骨肉瘤診療規(guī)范(征求意見稿).doc

骨肉瘤診療規(guī)范（征求意見稿）2010年8月前 言骨肉瘤是兒童和青少年最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，其治療是以新輔助化療和手術(shù)為主的綜合治療。我國不同醫(yī)療機構(gòu)間骨肉瘤治療水平差距較大，某些地區(qū)肢體骨肉瘤仍以截肢為主，總體治療水平和國際上尚有一定的差距。要提高骨肉瘤治療的整體水平，除早期診斷外，尚需進一步規(guī)范骨肉瘤的診斷和治療，積極開展相關(guān)臨床研究以期尋求更好的診斷和治療策略與手段。本診斷治療規(guī)范的目的：一是提高早期診斷水平、減少漏診和誤診；二是規(guī)范診療，提高骨肉瘤診療質(zhì)量，降低非規(guī)范治療帶來的生存率損耗和醫(yī)療資源浪費；三是規(guī)范骨肉瘤的診療行為，保障醫(yī)療安全。本規(guī)范起草單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院本規(guī)范主要起草人：郭衛(wèi)目 錄前 言II一、范圍1二、術(shù)語和定義1三、骨肉瘤診療流程1四、骨肉瘤診斷規(guī)范說明3（一）診斷依據(jù)3（二）診斷6（三）骨肉瘤的分類和分期6（四）鑒別診斷6五、骨肉瘤的治療規(guī)范說明7（一）治療原則7（二）術(shù)前化療8（三）手術(shù)治療8（四）術(shù)后化療9（五）骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的治療9（六）放射治療10六、隨訪10附錄A 骨肉瘤分類12附錄B Enneking外科分期123附錄C Huvos化療壞死率評價14附錄D保肢術(shù)后肢體功能評價15III一、 范圍本規(guī)范制定了骨肉瘤的診斷依據(jù)、診斷、鑒別診斷、治療原則和治療方案。本規(guī)范適用于具備相應(yīng)資質(zhì)的衛(wèi)生機構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員對骨肉瘤的診斷和治療。二、 術(shù)語和定義骨肉瘤，又稱成骨肉瘤，是源于間葉組織的惡性腫瘤，以能產(chǎn)生骨樣組織的梭形基質(zhì)細(xì)胞為特征，雖然在腫瘤中也可以見到纖維或軟骨組織，或兩種都有，但只要見到肉瘤基質(zhì)細(xì)胞直接產(chǎn)生的骨樣組織，其腫瘤的性質(zhì)則為骨肉瘤。三、 骨肉瘤診療流程 骨肉瘤診斷與治療流程見下圖。影像學(xué)及骨掃描等檢查體檢、血生化檢查活檢病理學(xué)檢查擬診骨肉瘤病例骨腫瘤科門診繼續(xù)隨訪術(shù)前化療化療效果評估排除診斷確定診斷化療效果不好，腫瘤繼續(xù)生長截肢手術(shù)化療效果好，可切除術(shù)后化療，沿用術(shù)前化療方案隨訪術(shù)后化療，加用二線化療方案復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移手術(shù)局部切除或截肢改用二線化療方案或放療肺轉(zhuǎn)移手術(shù)切除或放療保肢手術(shù)圖1 骨肉瘤診斷與治療流程四、 骨肉瘤診斷規(guī)范說明（一）診斷依據(jù)1.危險因素（1）骨肉瘤發(fā)病高峰年齡為15-25歲，男女比例1.5:1。（2）環(huán)境污染、生活習(xí)慣和飲食等沒有明顯的相關(guān)性。（3）創(chuàng)傷不能引起骨肉瘤，但有的患者是因為創(chuàng)傷而發(fā)現(xiàn)了骨肉瘤。（4）身材高大的人群比身材矮小的人群骨肉瘤的發(fā)病率高，可能與青春期增長速度過快有關(guān)。（5）中年后發(fā)生骨肉瘤與畸形性骨炎（Paget?。┯嘘P(guān)，放射性損傷可能繼發(fā)骨肉瘤，纖維結(jié)構(gòu)不良可能惡變?yōu)楣侨饬觥＃?）Li-Fraumeni綜合征（遺傳性p53基因突變）和遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB基因突變）易繼發(fā)骨肉瘤2.癥狀癥狀基本上持續(xù)超過幾周或幾個月。骨肉瘤最常見的臨床表現(xiàn)是疼痛和腫塊。疼痛可放射至臨近關(guān)節(jié)，初期疼痛多為間斷性隱痛，隨病情發(fā)展疼痛逐漸加重，多發(fā)展為持續(xù)性疼痛，休息、制動或者一般止痛藥無法緩解。3.體征體格檢查可能發(fā)現(xiàn)局限腫塊，有壓痛。運動受限，局部發(fā)熱和毛細(xì)血管擴張及聽診上的血管雜音。在病情進展期，常見到局部炎癥表現(xiàn)和靜脈曲張。病理性骨折發(fā)生在5-10%的病人中，多見于以溶骨性病變?yōu)橹鞯墓侨饬?。腫瘤突然的增大要懷疑繼發(fā)的改變，如囊內(nèi)出血。骨骺雖是骨肉瘤進入骺端的屏障，但極少數(shù)病例中，腫瘤侵及或穿透骨骺，出現(xiàn)關(guān)節(jié)積液，有些病例可經(jīng)骨骺穿入關(guān)節(jié)。腫瘤晚期可有局部淋巴結(jié)腫大，一般為吸收所致的淋巴結(jié)炎，個別見于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或受侵。早期一般狀態(tài)較好，消瘦、精神萎靡及貧血常在出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移以后發(fā)生。4.輔助檢查（1）血液檢查血漿堿性磷酸酶（AKP）和乳酸脫氫酶（LDH）中度至大幅度的升高，大多數(shù)病例可以觀察到AKP的升高，且與腫瘤細(xì)胞的成骨活動有關(guān)，但是腫瘤組織中AKP水平和血漿中AKP水平?jīng)]有確切的數(shù)量關(guān)系。較AKP的診斷價值更為重要的是該指標(biāo)對于預(yù)后的意義，如果手術(shù)完整的切除了腫瘤，AKP可以下降至正常水平；如果術(shù)后該指標(biāo)沒有下降到正常水平，或仍處于較高水平則多提示存在腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤有殘留。（2）影像學(xué)檢查X線檢查：大多數(shù)病例X線表現(xiàn)為成骨及溶骨的混合性骨破壞。當(dāng)腫瘤穿破皮質(zhì)，侵入到軟組織內(nèi)形成最具特征的骨膜反應(yīng)，如垂直于骨膜呈放射樣平行排列的針狀骨膜反應(yīng)，即怒發(fā)沖冠征，或排列成由骨膜上一點向外放射，即日光放射征；或Codman三角，是骨膜被腫瘤反復(fù)頂起，骨膜反應(yīng)性成骨，骨膜中斷形成。計算機斷層掃描（CT）：CT（平掃加增強掃描）可以更清晰地顯示腫瘤骨的病變范圍，軟組織侵襲情況及腫瘤與主要血管的關(guān)系，是外科手術(shù)界限制定的重要依據(jù)之一。胸部CT檢查可早期發(fā)現(xiàn)是否存在肺轉(zhuǎn)移和其它明顯的肺部病變。 MRI：在觀察骨肉瘤軟組織侵襲范圍方面，起到積極的作用，還是顯示髓腔內(nèi)浸潤范圍的最好方法。在保肢手術(shù)中，對瘤骨擴大切除長度定位有關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。骨掃描：骨肉瘤在同位素骨掃描上表現(xiàn)為放射性濃聚，濃聚范圍往往大于實際病變。在骨肉瘤的定性或定位診斷方面，起到一定的參考作用。對腫瘤有無其它骨的轉(zhuǎn)移，是否存在多發(fā)病變以及有無跳躍灶的判斷很有幫助。血管造影：可以了解腫瘤的血管豐富程度，判斷腫瘤的血管來源，化療前后血管造影的對比可以作為評價化療效果的重要指標(biāo)。還可發(fā)現(xiàn)血管是否被腫瘤推壓移位或被腫瘤包繞，為判斷切除腫瘤時是否需要切除血管并做修復(fù)的準(zhǔn)備。（3）組織學(xué)診斷穿刺或切開活檢，組織病理學(xué)是骨肉瘤的確診依據(jù)。在治療開始前，應(yīng)獲得病理學(xué)診斷。應(yīng)加強病理科醫(yī)生相關(guān)培訓(xùn)，診斷有困難需要行臨床、影像和病理三結(jié)合聯(lián)合會診確認(rèn)。顯微鏡下，成骨肉瘤的組織學(xué)特征是由惡性梭形細(xì)胞產(chǎn)生的骨樣基質(zhì)，梭形細(xì)胞需緊鄰骨樣基質(zhì)，正常的成骨細(xì)胞排列在骨樣基質(zhì)周圍。腫瘤組織細(xì)胞多種多樣，腫瘤細(xì)胞呈梭形或不規(guī)則形，細(xì)胞體積較大，核深染，核漿比例增加，核分裂，特點是腫瘤細(xì)胞的異型性。病理學(xué)診斷的關(guān)鍵有賴于腫瘤基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的骨樣基質(zhì)（嗜酸性透明物質(zhì)）的存在。（二）診斷骨肉瘤的診斷依靠病史、癥狀、體征、實驗室和影像學(xué)等臨床資料基本可以得以確立。骨肉瘤的確診依據(jù)是組織病理學(xué)檢查結(jié)果，診斷有困難，應(yīng)行臨床、影響和病理三結(jié)合來確定。（三）骨肉瘤的分類和分期1.骨肉瘤的分類：參照WHO 2002年骨腫瘤分類（見附錄A）。2.骨肉瘤的分期：骨肉瘤的外科分期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照骨和軟組織惡性腫瘤的1980年Enneking分期（見附錄B），實際也是根據(jù)GTM進行分期。I期是低度惡性腫瘤，II期是高度惡性腫瘤，I、II期腫瘤在根據(jù)解剖間室分為間室內(nèi)（A）和間室外（B），發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例都屬于III期。（四）鑒別診斷1.慢性骨髓炎：慢性骨髓炎發(fā)病隱匿，病人主訴為輕至中度骨痛，無全身癥狀，很少有功能障礙。實驗室檢查很少有陽性發(fā)現(xiàn)，大部分病人血沉輕度增快，血培養(yǎng)很少陽性。X線表現(xiàn)為干骺端髓腔內(nèi)斑片狀、蟲蝕樣骨破壞和層狀蔥皮樣的骨膜反應(yīng)。骨髓炎的骨破壞同時有骨質(zhì)增生，骨破壞與修復(fù)性、反應(yīng)性增生同時存在。當(dāng)骨破壞廣泛后則多有死骨出現(xiàn)，死骨是診斷骨髓炎的特殊征象。骨髓炎的破壞有想骨骺蔓延的傾向。骨髓炎的病程進展后軟組織腫脹可逐漸消退，無軟組織包塊出現(xiàn)。活檢有助于診斷。2.尤文肉瘤：尤文肉瘤是兒童第二位常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，常發(fā)生于長骨和骨盆，經(jīng)常侵犯骨干。骨膜反應(yīng)可呈蔥皮樣改變，但增生的骨膜中多可見到不規(guī)則的骨破壞，臨近軟組織也往往有瘤組織侵入，CT和MRI可清楚顯示。臨床上多疼痛劇烈，伴有發(fā)熱、白細(xì)胞輕度升高。3.骨巨細(xì)胞瘤：骨巨細(xì)胞瘤好發(fā)年齡為20-40歲，常見于長骨骨端，偏心的圓形或橢圓形溶骨性破壞，逐漸向四周膨脹性發(fā)展，但以橫向發(fā)展更明顯。腫瘤膨脹改變明顯后受侵骨皮質(zhì)變薄，骨外膜在皮質(zhì)外有新生骨形成，形成薄的骨包殼。包殼可呈分頁狀、多房狀，則X線平片表現(xiàn)為多房樣，包繞溶骨性破壞密度減低區(qū)，其內(nèi)不見鈣化或骨化致密影。4.疲勞骨折：疲勞骨折多見于新兵和各種運動員，發(fā)病部位以跖趾骨多見，其次為脛骨。主要表現(xiàn)為局部隱痛或鈍痛，負(fù)重行走后加重，休息后好轉(zhuǎn)。查體見局部牙痛，有時有局部軟組織腫脹，少數(shù)病人可觸及硬塊。X線表現(xiàn)為局限性大量平行骨膜反應(yīng)、骨痂及大量骨髓內(nèi)生骨痂，MRI可發(fā)現(xiàn)骨折縫。 鑒別診斷主要通過病史、影像學(xué)和組織病理檢查。五、 骨肉瘤的治療規(guī)范說明（一）治療原則骨肉瘤的治療以大劑量個體化新輔助化療和手術(shù)為主。目前，在新輔助化療和正確的手術(shù)方案的基礎(chǔ)上，5年無瘤生存率為5070。手術(shù)的方案應(yīng)根據(jù)術(shù)前化療的效果及腫瘤的外科分期而定。此外，還要參考病人、家庭的意愿，病人的年齡、心理狀態(tài)，腫瘤的部位、大小，軟組織、神經(jīng)血管束的情況，可預(yù)見的術(shù)后功能等。有計劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期最大幅度地根治、控制腫瘤，提高治愈率，改善病人的生活質(zhì)量。（二）術(shù)前化療II、III期骨肉瘤的化療應(yīng)該在骨腫瘤?？七M行，并由具有足夠經(jīng)驗的骨腫瘤專家或在其指導(dǎo)下施行?；煹寞熜гu價參照臨床、影像和術(shù)后Huvos化療壞死率分級（見附錄C）。推薦藥物：阿霉素、順鉑、大劑量甲氨蝶呤和異環(huán)磷酰胺。給藥方式：序貫用藥和聯(lián)合用藥，靜脈或動靜脈聯(lián)合給藥（甲氨蝶呤和異環(huán)磷酰胺不適合動脈給藥）。 用藥時間：1-2周期，1-2個月。（三）手術(shù)治療1.手術(shù)治療原則 手術(shù)切除是骨肉瘤的主要治療手段，分為保肢手術(shù)和截肢手術(shù)，現(xiàn)在90%以上的肢體骨肉瘤患者可成功保肢。在保肢成為肢體腫瘤外科治療的主流的今天，患者的生存率并未下降，局部復(fù)發(fā)率為5-10，與截肢治療的生存率，局部復(fù)發(fā)率相同。骨肉瘤廣泛性切除術(shù)為在腫瘤周圍正常肌肉和軟組織內(nèi)切除，截骨在MRI確定的髓腔內(nèi)腫瘤侵犯范圍上3-5cm，腫瘤切除各外科邊界均為陰性。2.保肢手術(shù)的適應(yīng)癥（1）四肢和部分中軸骨的腫瘤，軟組織內(nèi)的侵犯中等程度。 （2）主要神經(jīng)血管束未被侵犯，腫瘤能獲得最佳邊界切除。 （3）無轉(zhuǎn)移病灶或轉(zhuǎn)移灶可以治愈。（4）病人一般情況良好，無感染征象，能積極配合治療。3.保肢手術(shù)的禁忌癥瘤體巨大、分化極差、軟組織條件不好的復(fù)發(fā)瘤，或者腫瘤周圍的主要神經(jīng)血管受到腫瘤的侵犯以截肢為宜。4.保肢手術(shù)的重建方法保肢手術(shù)的重建方法包括瘤骨骨殼滅活再植術(shù)、異體骨半關(guān)節(jié)移植術(shù)、人工假體置換術(shù)（最常用）和關(guān)節(jié)融合術(shù)等。5.保肢術(shù)后肢體功能評價參照1993年美國骨腫瘤學(xué)會評分系統(tǒng)（MSTS評分）（附錄D）。該功能評分系統(tǒng)是基于分析疼痛、功能活動及心理接受程度等全身因素及分析上肢（手的位置，手部活動及抬舉能力）或下肢（是否需要外部支持，行走能力和步態(tài)）的局部因素而建立的。這六種因素的每一種分為0,1,2,3,4,5六個級別。（四）術(shù)后化療1.藥物選擇術(shù)前化療敏感：維持術(shù)前化療藥物種類和劑量強度。術(shù)前化療不敏感：加大劑量強度或加用二線藥物，如紫杉醇、VP-16、VEGF拮抗劑等。2.給藥方式序貫用藥和聯(lián)合用藥3.用藥時間5-6個月（4-5周期），保證化療劑量強度（五）骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的治療肺轉(zhuǎn)移灶治療的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，應(yīng)行改變化療方案，增大藥物劑量或嘗試新的藥物，并積極手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移灶。（六）放射治療目前已不屬于原發(fā)骨肉瘤的常規(guī)治療之一。由于單純保肢手術(shù)的局部復(fù)發(fā)率較低，缺乏使用輔助放療的適應(yīng)癥。成骨肉瘤放療所需的有效劑量很高，約6000cGY，雖然70008000cGY的劑量效果更好，但對周圍正常組織的損傷也大。在聯(lián)用高劑量放療和化療，仍可以發(fā)現(xiàn)存活的腫瘤組織，因此，放療不能單獨作為大多數(shù)骨肉瘤的首要選擇。在某些特殊的病變區(qū)，如頭面部或脊柱，或保肢術(shù)后復(fù)發(fā)，患者拒絕截肢或無法再次手術(shù)的部位，僅作為局部姑息治療的一種方法。六、 隨訪 所有接受治療的患者都應(yīng)進行隨訪。目標(biāo)包括：監(jiān)測骨肉瘤復(fù)發(fā)、肺或其他部位轉(zhuǎn)移，指導(dǎo)保肢術(shù)后肢體功能鍛煉、評估全身狀態(tài)、為患者和家屬提供心理支持等。術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪一次，2-5年內(nèi)每6月監(jiān)測一次，5-10年內(nèi)每年監(jiān)測一次。監(jiān)測應(yīng)包括體檢，局部X線，胸部CT，全身骨掃描等。每次隨診時都應(yīng)進行病情評估和功能評分。復(fù)發(fā)患者應(yīng)該再次進行化療；廣泛切除或截肢；無法手術(shù)者可考慮局部姑息放療。 15附錄A骨肉瘤的分類骨肉瘤 普通型 軟骨母細(xì)胞型 纖維母細(xì)胞型 骨母細(xì)胞型 血管擴張 小圓細(xì)胞型低度惡性中央型 繼發(fā)性骨旁性骨膜性表面高度惡性附錄B骨肉瘤Enneking外科分期標(biāo)準(zhǔn)分期 分級 部位 轉(zhuǎn)移IA G1 T1 M0IB G1 T2 M0IIA G2 T1 M0IIB G2 T2 M0III G1-2 T1-2 M1附錄CHuvos化療壞死率分級標(biāo)本外科邊界：標(biāo)本各方向均達到廣泛以上的外科邊界腫瘤壞死率評估（Huvos方法）：I、II級為差，III、IV級為好 I級：幾乎未見化療所致的腫瘤壞死 II級：化療輕度有效，腫瘤組織壞死率50%，尚存有活的腫瘤組織 III級：化療部分有效，腫瘤組織壞死率90%，部分組織切片上可見殘留的存活的腫瘤組織IV級：所有組織切片未見活的腫瘤組織附錄D 骨與軟組織腫瘤術(shù)后功能重建評估系統(tǒng)姓名診斷手術(shù)類型性別出生日期部位重建方法住院號分期檢查日期手術(shù)日期評分疼痛功能