藥理學(xué)-動(dòng)脈粥樣硬化藥2004級(jí).ppt

第二十八章 調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,Lipidemic-modulating drugs and antiatherosclerotic drugs,AS形成過程：,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,血脂與AS的關(guān)系： 1血脂的組成與含量,脂蛋白 乳糜微粒(CM) 極低密度脂蛋白(VLDL) 中密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 脂蛋白(Lpa),2脂蛋白的組成及功能,國內(nèi)高脂血證診斷標(biāo)準(zhǔn)（1997年）,診斷,合適水平 高脂血癥,血漿總膽固醇,血漿三酰甘油,單位 mg/dl,200 150,220 150,臨床高脂血癥的分類,注：TG為甘油三酯，TC為總膽固醇,調(diào)脂治療的目標(biāo)水平,冠心病一級(jí)預(yù)防: 飲食調(diào)節(jié)及非藥物治療 效果不滿意的高血脂者, 應(yīng)進(jìn)行藥物治療。 無冠心病危險(xiǎn)因子者：TC6.24mmol/L(240mg/dl) LDL-C4.16mmol/L(160mg/dl). 有冠心病危險(xiǎn)因子者: TC5.72mmol/L(220mg/dl) LDL-C3.64mmol/L(140mg/dl).,冠心病二級(jí)預(yù)防： 尤其有急 性冠狀動(dòng)脈綜合征者，調(diào)脂藥越 早應(yīng)用越好。,非藥物治療,改變生活方式 1 減肥治療 2 健身運(yùn)動(dòng) 3 戒煙 4 行為矯正,飲食治療,1 限制膽固醇、甘油三酯的攝入 2 增加富含纖維素食物的攝入 3 減少酒類的攝取 4 增加茶類的飲用量 5 保健食品：蘋果、洋蔥、大蒜、大豆等,2004年銷售藥物前位藥物,2004年全球醫(yī)藥市場規(guī)模為5180億美元，增長率為7%，相比2002年和2003年的增長率為9%和10%有所緩解，但仍然是有較高增長率。 如：2004年銷售藥物前位藥物 Lipitor (阿托伐他汀) 108.6億美元（輝瑞） Zocor (辛伐他汀) 52.0億美元 （默克）,促進(jìn)動(dòng)脈硬化因素,TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB HDL、apoA 調(diào)血脂藥的作用： 1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoA,常用調(diào)血脂藥,一、主要降低TC和LDL的藥物 （一）HMG-CoA還原酶抑制劑 (他汀類）,1976 Endo 桔青霉菌 compactin 1979 Endo 紅曲霉菌 monacolin k 1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 他汀類 洛伐他汀(Lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin),發(fā)展史,藥理作用及機(jī)制,1調(diào)血脂作用： LDL-CTCTG, 略HDL-C。 特點(diǎn)：劑量依賴性，2周療效明顯，46周達(dá)高峰，長期應(yīng)用可維持療效。,作用機(jī)制,競爭性抑制HMG-CoA還原酶， Ch合成。 代償性增加LDL受體數(shù)量及活 性。 VLDL代謝， VLDL的合成及釋放。,他汀類藥物對血脂水平的影響,藥物 劑量 血脂及脂蛋白變化（%） (mg/d) TC LDL-C HDL-C TG 洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1 氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3 普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0 辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3 阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.2,2非調(diào)脂作用,改善血管內(nèi)皮功能 血漿C反應(yīng)蛋白， 炎性反應(yīng) VSMCs的增殖和遷移 血小板聚集，抗血栓形成 動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，穩(wěn)定斑塊 (6) 單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能,臨床應(yīng)用,1高脂蛋白血癥：a型、b和型； 型糖尿病和腎病綜合征致高Ch血癥。 2預(yù)防心腦血管急性事件：用于冠心病 一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，明顯發(fā)病率和死亡率。,WOSCOPS：普伐他汀40mg/d，TC 20%，LDL-C26%，TG12%，HDL-C5%，CHD事件的相對危險(xiǎn)性31%，心血管病總死亡率32%。 4S：辛伐他汀2040mg/d，TC、LDL-C、TG分別25%、35%和10%，HDL-C8%，冠心病的相對危險(xiǎn)30%，冠心病死亡的相對危險(xiǎn)性42%。,有關(guān)的臨床試驗(yàn),不良反應(yīng),發(fā)生率2%9%, 多見GI、皮膚潮紅、頭痛。 約1%致GPT, 與劑量有關(guān), 停藥 23個(gè)月可恢復(fù)。 1%發(fā)生肌病綜合征，肌痛、CPK,嚴(yán)重 者可因橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚至死亡。不宜與貝特類合用（10%30%）。,（二）膽汁酸結(jié)合樹脂,考來烯胺（消膽胺 cholestyramine） 考來替泊（降膽寧 colestipol),作用,在腸道中與膽汁酸結(jié)合： 食物中脂類吸收； 阻滯膽汁酸在腸道重吸收和利用； 促肝中Ch轉(zhuǎn)化為膽汁酸； 肝細(xì)胞表面LDL受體，活性。,臨床應(yīng)用 主要治療a型高脂蛋白血癥 TC20% LDL-C25% 長期用藥可使心肌梗死的死亡率降低,二、主要降低TG及VLDL的藥物,(一)貝特類（苯氧酸類） 吉非貝齊(gemfibrazil, 諾衡) 非諾貝特(fenofibrate, 力平脂) 苯扎貝特(benzafibrate, 必降脂),藥理作用,1.調(diào)血脂： TG 22%43% TC 6%15% 2. 抗炎、抗凝血、抗血栓,1. 激活過氧化體增殖物激活受體 PPAR (peroxisome proliferator activated receptor)， apoC、 LPL、 apoAI等基因的表達(dá)。 2.某些凝血因子活性，纖溶酶原 激活物抑制物(PAI-1)產(chǎn)生。,作用機(jī)制 最新研究認(rèn)為,臨床應(yīng)用,b、型和混合型高脂蛋白血癥。 苯扎貝特能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高TG者。,（二）煙酸類 煙酸(nicotinic acid),作用 大劑量 TG、VLDL達(dá)20%60%；LDL-C慢(57d)而弱（10%25%）；HDL 15%30%；Lp(a)。,作用機(jī)制 1抑制脂肪細(xì)胞的脂肪酸分解作用。煙酸通過降低脂肪組織內(nèi)的cAMP水平，增加磷酸二酯酶的活性，使脂肪酶的活性下降，抑制了脂肪酸細(xì)胞的脂解作用，引起血漿游離脂肪酸水平迅速下降。 2增加HDL的水平。 3抑制HMG-CoA還原酶的活性，阻斷體內(nèi)膽固醇的合成。,應(yīng)用 ： 廣譜，對、型高脂血癥均有效。適用于混合型、高TG、低HDL及高Lp（a）血癥。,第二節(jié) 抗氧化劑,ox-LDL促進(jìn)AS病變發(fā)生和發(fā)展。 LP(a)和VLDL被氧化可增強(qiáng)其致 AS作用。 HDL被氧化可轉(zhuǎn)化為致AS作用。,普羅布考(probucol, 丙丁酚),降低LDL, 明顯降低HDL 美國等國家已基本不用。,第五節(jié) 抗AS藥的新趨向,一、作用于RAS的抗AS藥 ACEI: 卡托普利、雷米普利等 AT1拮抗劑: 氯沙坦、纈沙坦等,二、血漿凈化療法 LDL去除,維持一周 三、基因治療 1 離體基因治療 體外培養(yǎng)細(xì)胞, 轉(zhuǎn)染LDL受體, 注射回體內(nèi). 2 體內(nèi)基因治療,Questions 1. 用于防治動(dòng)脈粥樣硬化的藥物有哪幾類? 2.他汀類藥物的作用點(diǎn)在那里?有哪些藥物?,治療高膽固醇血癥的首選藥是： A洛伐他汀 B煙酸 C普羅布考 D考來烯胺 E以上都不是,下列哪種藥物可阻斷腸道膽固醇的吸收： A煙酸 B考來烯胺 C洛伐他汀 D吉非貝齊 E-亞麻油酸,苯氧酸類藥物對下列哪型高血脂效果最好： AIIa型 BIII型