溶出度方法的選擇及驗(yàn)證.ppt

溶出度,概念與適用范圍 溶出度方法的建立 影響溶出度的因素 溶出度的比較 問(wèn)題,溶出度概念： 指制劑（片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑）中有效成分在規(guī)定介質(zhì)中溶出的速度與程度。 是反映制劑生物有效性的體外測(cè)定方法。,適用范圍 溶解度在微溶以下的藥物 溶解度雖在略溶以上，但處方與工藝造成阻溶的制劑 治療劑量與中毒劑量接近的制劑 緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑等 易溶于水或極易溶于水的藥物，也應(yīng)考察溶出度 標(biāo)準(zhǔn)中未列溶出度項(xiàng)：如果全部企業(yè)樣品均在15分鐘內(nèi)溶出85以上，則可以不將溶出度列入標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)中已列溶出度項(xiàng)：不要輕易刪除溶出度項(xiàng),體內(nèi)外相關(guān)性 溶出度體外藥物指標(biāo)成分的溶出方法 生物利用度體內(nèi)血藥濃度，尿藥濃度法,概念和適用范圍 溶出度方法的建立 影響溶出度的因素 溶出度的比較 問(wèn)題,中、美、英、日四國(guó)藥典收錄情況,凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。 第一法 轉(zhuǎn)籃法 第二法 攪拌槳法（漿法） 第三法 小杯攪拌槳法（小杯法）,第一法 轉(zhuǎn)籃法,除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml，注入每個(gè)操作容器內(nèi), 加溫使溶劑溫度保持在370.5，調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定。取供試品6片(個(gè)),分別投入6個(gè)轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開(kāi)始計(jì)時(shí)，除另有規(guī)定外，至45分鐘時(shí)，在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液適量，立即經(jīng)不大于0.8m微孔濾膜濾過(guò)，自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。 取濾液，照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定，算出每片(個(gè))的溶出量。,轉(zhuǎn)籃分籃體與籃軸兩部分， 均為不銹鋼金屬材料制成。 轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時(shí)， 擺動(dòng)幅度不得超過(guò)1.0mm。,適用范圍 膠囊、丸劑、片劑 漂浮的制劑 轉(zhuǎn)籃與轉(zhuǎn)軸：不銹鋼或其他隋性材料 溶出杯：硬質(zhì)玻璃或其他隋性材料 先降轉(zhuǎn)籃，再開(kāi)電機(jī),優(yōu)點(diǎn) 應(yīng)用廣泛 裝置簡(jiǎn)單、成熟 缺點(diǎn) 制劑在籃中的位置對(duì)測(cè)定有影響 籃下流體力學(xué)死區(qū) 逸出氣體對(duì)測(cè)定有影響 粘性物質(zhì)易堵塞網(wǎng)孔 自動(dòng)化比較困難,第二法 攪拌槳法,溶劑處理同第一法。取供試品6片(個(gè)),分別投入6個(gè)操作容器內(nèi)，立即啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)并開(kāi)始計(jì)時(shí)，其它同第一法測(cè)定。 用于膠囊劑測(cè)定時(shí)，如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼或裝入沉降籃(呈圓柱形，內(nèi)徑為12mm，長(zhǎng)25mm，由10根不銹鋼絲(絲徑為1mm0.1mm)焊接而成。周?chē)蚤g隔為3.5mm的不銹鋼絲螺旋纏繞，上下兩端以2根不銹鋼絲十字形固定，一端可開(kāi)關(guān) 。,首選方法 先降漿，再投藥，后開(kāi)電機(jī) 適用范圍 片劑、膠囊、丸劑,優(yōu)點(diǎn) 廣泛應(yīng)用，適用性強(qiáng) 易于自動(dòng)化 缺點(diǎn) 流體動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，制劑在 杯中的位置（下沉或漂?。?影響藥物溶出 槳底易形成“錐形堆積” 漂浮制劑不適用 對(duì)攪拌槳和溶出杯幾何尺寸的精度要求較高，攪拌軸方向的微小改變會(huì)引起溶出結(jié)果的明顯偏離,由不銹鋼金屬材料制成。 旋轉(zhuǎn)時(shí)擺動(dòng)幅度A、B不得超過(guò)0.5mm。,第三法 小杯攪拌槳法,除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑100250ml注入每個(gè)操作容器內(nèi)，以下操作同第二法。,適用范圍 小劑量的片劑、膠囊、丸劑 僅供UVVIS測(cè)定 HPLC測(cè)定應(yīng)采用籃法或槳法,流池法,槳碟法,方法建立過(guò)程,1、明確溶出度的目的 2、主藥和輔料性質(zhì) 3、溶出介質(zhì)的選擇 4、溶出儀器的選擇 5、轉(zhuǎn)速的選擇 6、方法學(xué)的驗(yàn)證 7、溶出曲線的繪制,1、確定測(cè)定溶出度的目的,仿制：與被仿藥物一致 創(chuàng)制：明確期望的溶出速率 急救藥：數(shù)分鐘內(nèi)迅速溶出，如：硝酸甘油片 抗生素：根據(jù)抗生素后效應(yīng)，采用脈沖給藥，快速溶出，使血藥濃度迅速達(dá)MIC或MBC，減少不良反應(yīng)，減少微生物變異； 如：-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi) 抗生素一般不推薦緩釋劑型 普通降血壓、降糖制劑：先快速，后中低速 治療慢性病的藥物：慢速、恒速 緩釋劑型：先快速，后恒速,1、確定測(cè)定溶出度的目的,確定溶出條件 仿制：與被仿藥物標(biāo)準(zhǔn)一致 創(chuàng)制：研究選擇方法 溶出條件、介質(zhì)、含量測(cè)定方法 結(jié)果分析 仿制：溶出曲線比較 創(chuàng)制：確定取樣點(diǎn)數(shù)、取樣時(shí)間與溶出限度，進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)研究,2、主藥和輔料性質(zhì),一是藥物在不同pH條件下的溶解度，或在不同介質(zhì)中的溶解度，二是藥物在溶液狀態(tài)下的藥物的穩(wěn)定性,2、主藥和輔料性質(zhì),漏槽條件 漏槽條件是指藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度，一般釋放介質(zhì)的體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的37倍。 漏槽條件即做溶出的最佳條件,3、溶出介質(zhì)的選擇,溶出介質(zhì)的選擇部分是根據(jù)藥物溶解度和制劑規(guī)格確定的，以保證符合漏槽條件 溶出介質(zhì)首選水 ，其次是0.1mol/L鹽酸、緩沖液（pH值38）、人工胃液或人工腸液；若介質(zhì)中加適量有機(jī)溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（0.5%以下）等，應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù)，并盡量選用低濃度。,3、溶出介質(zhì)的選擇,對(duì)于普通口服制劑的溶出行為考察需在pH1.26.8范圍內(nèi)進(jìn)行。在方法的建立階段，尚有必要對(duì)溶出前后的pH是否發(fā)生變化進(jìn)行檢查。,對(duì)于藥物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空時(shí)間可能是吸收的限速步驟，對(duì)于這類(lèi)藥物，溶出度檢查主要是證明藥物在胃液條件下可以快速溶出。 對(duì)于藥物主要在腸道溶出的，如難溶性藥物、弱酸，選擇較高的pH范圍（如pH6.8的人工腸液）可能是適宜的介質(zhì)。,水最常用，良好脫氣水的pH值為5.07.0 適用于溶解度對(duì)pH值不敏感的藥物,鹽酸溶液模擬酸性胃液的介質(zhì) 適用于酸中穩(wěn)定的藥物 濃度一般為0.10.01mol/L，pH值一般為1.02.2,醋酸鹽緩沖液模擬中等酸性胃液的介質(zhì) 濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為3.46.0 醋酸易揮發(fā)，導(dǎo)致pH值變化，溶出速率變化、測(cè)定時(shí)間長(zhǎng)的藥物不宜采用醋酸鹽緩沖液作介質(zhì),磷酸鹽緩沖液(PBS)模擬中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質(zhì) 濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為4.57.6,介質(zhì)的pH值 原則：根據(jù)體內(nèi)吸收部位的pH值環(huán)境 藥物溶解度對(duì)pH值的敏感性 藥物的穩(wěn)定性來(lái)選擇介質(zhì)的pH值 胃的pH值范圍：1.27.6 十二指腸為3.16.8 小腸為5.26.0 胃內(nèi)快速溶解并快速吸收的藥物，選擇低pH值，如鹽酸溶液 腸道溶出的藥物，一般選擇較高pH值，如pH值6.8的PBS,介質(zhì)的pH值 介質(zhì)的pH值一般不超過(guò)7.6 如需使用更高pH值的介質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，證明其體內(nèi)外溶出的相關(guān)性 腸溶制劑：建議先用酸性介質(zhì)，然后添加適宜溫度的緩沖溶液，再用酸或堿調(diào)節(jié)至所需的pH值 該法的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便、易于自動(dòng)化，但應(yīng)注意調(diào)節(jié)pH值時(shí)產(chǎn)生熱對(duì)介質(zhì)溫度的影響,表面活性劑 不建議添加表面活性劑 必須加時(shí)：一般應(yīng) 0.5 常用的表面活性劑：聚山梨酯2080、十二烷基硫酸鈉等 推薦：聚山梨酯2080，表面活性類(lèi)似胃液 日本：表面活性劑只允許使用吐溫，不得用有機(jī)溶劑,3、溶出介質(zhì)的選擇,大杯法（第一、二法）常用體積 為5001000ml 小杯法（第三法）常用體積 為100250ml,4、溶出儀器的選擇,轉(zhuǎn)籃法常用于膠囊，也可用于片劑； 槳法常用于片劑，也可用于膠囊； 對(duì)于小規(guī)格制劑的溶出度檢查，可考慮選用小杯法，介質(zhì)體積可選擇200ml； 對(duì)于片劑或膠囊溶出過(guò)程中轉(zhuǎn)籃篩網(wǎng)被堵塞的，溶出度檢查建議改為槳法 ； 漂浮的制劑選轉(zhuǎn)籃法。,5、轉(zhuǎn)速的選擇,各國(guó)藥典中收載的溶出度測(cè)定方法中的轉(zhuǎn)速，大部分在50100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主；槳法以50轉(zhuǎn)/分為主，小杯法以35轉(zhuǎn)/分為主。 轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分 槳法50轉(zhuǎn)/分 小杯法35轉(zhuǎn)/分,6、方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容,溶出度測(cè)定常同含量測(cè)定，采用HPLC、UV方法。 以下情況需重新方法學(xué)驗(yàn)證 測(cè)定所用的溶劑（溶出介質(zhì)）不一致 測(cè)定濃度與不一致 測(cè)定制劑為膠囊劑或需去除糖衣、薄膜衣后測(cè)定含量的片劑，則均需重新進(jìn)行溶出度測(cè)定方法驗(yàn)證。,6、方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容,回收率 精密度 專(zhuān)屬性（輔料、膠囊殼等的干擾試驗(yàn)） 線性 耐用性,6、方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容,回收率（范圍不同于含量測(cè)定法） 高、中、低常設(shè)為50、限度濃度、100,6、方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容,專(zhuān)屬性膠囊殼干擾 UV法，如空膠囊干擾大于標(biāo)示量的25%，實(shí)驗(yàn)無(wú)效，如干擾不大于標(biāo)示量的2% ,可忽略不計(jì)。 取6粒空白膠囊殼進(jìn)行試驗(yàn)，工作量大，且由于干擾不一，會(huì)給測(cè)定結(jié)果帶來(lái)誤差。 故空膠囊干擾較大時(shí)，采用HPLC法測(cè)定。,7、溶出曲線的繪制,均一性試驗(yàn)（ 考察同一批樣品的溶出曲線） 重現(xiàn)性試驗(yàn)（ 考察至少3批樣品的溶出曲線） 可間隔15分鐘取樣，或間隔5或10分鐘取樣，以產(chǎn)生足夠的樣本量，直至藥物溶出85%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)，得到完整的溶出曲線,7、溶出曲線的繪制,對(duì)于溶出度檢查10min或更靠前的時(shí)間點(diǎn)的各溶出數(shù)據(jù)的RSD大于20， 以及在其后的時(shí)間點(diǎn)的溶出數(shù)據(jù)RSD大于10，溶出結(jié)果就可以被認(rèn)為具有高度變異性。,溶出結(jié)果的高度變異性使得處方、工藝等變化對(duì)制劑質(zhì)量的影響無(wú)法進(jìn)行測(cè)定和評(píng)估。 產(chǎn)生這種變異的原因可能有兩種，一是制劑處方自身的原因，二是與溶出度檢查方法有關(guān)的原因，如直接崩解后形成堆積物或片劑黏附于容器壁上等。,釋放度,緩釋制劑、控釋制劑第一法 3個(gè)取樣點(diǎn) 取樣后補(bǔ)充相同體積液體,釋放度,因?yàn)槿梭w整個(gè)胃腸道系統(tǒng)pH值的復(fù)雜多變性，故對(duì)一種緩釋產(chǎn)品或兩種緩釋產(chǎn)品進(jìn)行體外釋放行為的評(píng)價(jià)時(shí),需采用三種以上不同pH值介質(zhì)，常選用的pH介質(zhì)為pH1.0、pH5.4、pH6.0和pH7.4。,硝酸異山梨酯緩釋膠囊的限度 本品每粒在0.5小時(shí)、2小時(shí)和8小時(shí)時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的30%以下、30%65%和70%以上。,釋放度,腸溶制劑第二法 酸中釋放量 緩沖液中釋放量 有些需測(cè)耐酸力,概念和適用范圍 溶出度方法的建立 影響溶出度的因素 溶出度的比較 問(wèn)題,影響溶出度測(cè)定的因素,1.儀器因素 1.1 儀器的工作環(huán)境 環(huán)境溫度、氣流、強(qiáng)光 處理方法：置無(wú)強(qiáng)光照射、氣流穩(wěn)定的位置 振動(dòng) 振動(dòng)的能量使樣品溶出速率增加 振動(dòng)頻率50100 Hz時(shí)，影響較大 當(dāng)儀器振動(dòng)位移為0.025毫米時(shí)，溶出增加510 處理方法：遠(yuǎn)離振動(dòng)源、底腳加減振海綿或橡膠隔墊,影響溶出度測(cè)定的因素,1.儀器因素 轉(zhuǎn)軸的晃動(dòng) 籃法：晃動(dòng)在2.05.0mm時(shí)，水楊酸和潑尼松校正片溶出比晃動(dòng)在2.0mm時(shí)增加5 槳法：晃動(dòng)在1.02.0mm時(shí)，水楊酸和潑尼松校正片溶出比晃動(dòng)在0.5mm時(shí)增加8和5 處理方法： 檢測(cè)轉(zhuǎn)軸桿的準(zhǔn)直度 轉(zhuǎn)軸桿實(shí)行雙點(diǎn)固定 轉(zhuǎn)軸桿應(yīng)垂直掛放，不得橫放，防止變形,影響溶出度測(cè)定的因素,1.儀器因素 儀器的水平度、轉(zhuǎn)桿的垂直度 杯邊高1mm，溶出量增加約3% 轉(zhuǎn)桿傾斜 25，溶出量增大225% 處理方法：用水平尺調(diào)正杯板水平；用直角尺驗(yàn)證轉(zhuǎn)桿與杯板垂直度 轉(zhuǎn)桿與溶出杯中心度 中心偏離1mm，溶出量約增加3% 偏離2mm，約增加8% 處理方法：用中心盤(pán)調(diào)正轉(zhuǎn)桿與溶出杯的中心,影響溶出度測(cè)定的因素,1.儀器因素 攪拌速度 速度快溶出快 允差4 轉(zhuǎn)桿、槳葉、網(wǎng)籃的溶出干擾 槳桿、葉、籃在介質(zhì)中溶出，帶來(lái)低波長(zhǎng)（200-230nm）處的吸收干擾 處理方法：鍍鈦，316L不銹鋼，涂膜,影響溶出度測(cè)定的因素,1.儀器因素 籃軸盤(pán)排氣孔無(wú)法排氣，使溶出量大幅下降 處理方法：確保籃軸盤(pán)小孔通暢；轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)著進(jìn)入溶出介質(zhì)；清洗籃軸盤(pán)：用 10% 稀硝酸煮沸或超聲10分鐘左右，再改用水或乙醇煮沸（應(yīng)在水浴中）1015分鐘左右 轉(zhuǎn)籃干濕的影響 濕的籃體會(huì)使供試品提前接觸到溶出介質(zhì)，可能使溶出增加 處理方法：2005年版藥典專(zhuān)門(mén)增加規(guī)定：用干燥的轉(zhuǎn)籃，這在連續(xù)測(cè)定多批樣品時(shí)應(yīng)引起注意,影響溶出度測(cè)定的因素,2.介質(zhì)的影響 介質(zhì)的pH值 影響藥物的溶出度 影響藥物的吸收系數(shù) 影響藥物的穩(wěn)定性 水的pH值不確定性 潑尼松校正片(FDA 10mg片)以pH為6.0、6.6和7.4的水作介質(zhì)，溶出結(jié)果有210%的變化 介質(zhì)的溫度 影響藥物的溶出度，溫度高溶出快 一般溫度變化1，溶出速率變化約5 規(guī)定0.5 ,影響溶出度測(cè)定的因素,2.介質(zhì)的影響 介質(zhì)的體積 規(guī)定介質(zhì)體積應(yīng)準(zhǔn)確至1% 量筒應(yīng)標(biāo)定，倒入杯時(shí)應(yīng)控15秒 多次取樣介質(zhì)體積變化的影響 多次取樣，累計(jì)取樣量超過(guò)介質(zhì)體積1%時(shí)，會(huì)引起結(jié)果的系統(tǒng)性偏差 處理方法 補(bǔ)液：取樣前介質(zhì)體積不變，修正取樣體積中的藥物量 不補(bǔ)液：取樣前介質(zhì)體積遞減，修正介質(zhì)體積+取樣體積中的藥物量 介質(zhì)蒸發(fā)的影響 緩釋、控釋制劑試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，介質(zhì)蒸發(fā)引起系統(tǒng)性偏差 3237的環(huán)境中，不加杯蓋3小時(shí)，900ml介質(zhì)蒸發(fā)達(dá)1025ml，造成溶出度13%的誤差 處理方法：溶出試驗(yàn)一定要加杯蓋,影響溶出度測(cè)定的因素,2.介質(zhì)的影響 脫氣程度 氣泡對(duì)藥物溶出的影響復(fù)雜，因藥物品種而異，使結(jié)果重現(xiàn)性不好 氣泡的影響 影響流體力學(xué)效應(yīng) 影響制劑與介質(zhì)的接觸面積 影響篩網(wǎng)的通透性 聚集崩解的顆粒 吸附在杯壁的氣泡提供了崩解顆粒的聚集場(chǎng)所 潑尼松校正片在脫氣的水中，溶出比未脫氣的高約30%,影響溶出度測(cè)定的因素,3.流體力學(xué)的影響 溶出杯一致性 不同溶出杯，因內(nèi)徑偏差、半球底深度不一、內(nèi)柱面不圓、內(nèi)壁不光滑等因素造成流體力學(xué)效應(yīng)不同，結(jié)果RSD偏大 處理方法：更換不良的溶出杯，使用成套溶出杯 取樣探頭、溫度探頭、光纖探頭 探頭直徑超過(guò)7mm，溶出速率顯著改變 探頭直徑小于1.5mm，溶出速率變化很小 不檢測(cè)、不取樣時(shí)探頭取出,影響溶出度測(cè)定的因素,4.取樣與過(guò)濾的影響 取樣點(diǎn)高度 不同高度取樣有明顯差異 處理方法：使用取樣針管定位裝置 濾膜吸附 濾膜選擇不當(dāng)，會(huì)引起高達(dá)50%的吸附偏差 處理方法：進(jìn)行驗(yàn)證，確定所用濾膜對(duì)樣品是否有吸附；更換過(guò)濾材料；將濾膜在水中煮沸1小時(shí)以上，加大取樣量，取續(xù)濾液 過(guò)濾效果 超細(xì)顆粒，用0.8m濾膜過(guò)濾，可能過(guò)濾不凈 處理方法：選用0.45m、0.2m的濾膜或其他濾材,影響溶出度測(cè)定的因素,5.樣品的影響 膠囊殼 膠囊殼質(zhì)量差，會(huì)引起530% 的結(jié)果偏差 處理方法：進(jìn)行干擾試驗(yàn)，確定空膠囊引起的吸光值作為校正值。如該值不大于標(biāo)示量的25%，試驗(yàn)有效。如該值不大于標(biāo)示量的2%，可忽略不計(jì) 用膠囊殼作空白校正 囊殼交聯(lián) 處理方法：囊殼交聯(lián)加1%胃蛋白酶,影響溶出度測(cè)定的因素,6.其他因素 自身對(duì)照法 取樣量少，代表性差，溶解不完全 建議取樣量：至少1個(gè)制劑重量 未排除膠囊殼與輔料的干擾 空膠囊校正 用專(zhuān)屬更好的測(cè)定方法 取樣至過(guò)濾時(shí)間超過(guò)30秒鐘 使溶出結(jié)果偏高，顆粒中藥物取樣后繼續(xù)溶出 含量測(cè)定方法 含量測(cè)定方法的準(zhǔn)確性、重復(fù)性等,定義 溶出度方法的建立 影響溶出度的因素 溶出度的比較 問(wèn)題,溶出度的比較,選擇一定的溶出介質(zhì)，進(jìn)行溶出曲線的比較，審評(píng)的重點(diǎn)。,f2因子比較,樣品量 每批樣品至少采用12個(gè)劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12粒）進(jìn)行測(cè)定,f2因子比較,取樣點(diǎn) 除0時(shí)外，一般至少選擇3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)藥物溶出百分比，繪制每批樣品藥物溶出曲線。,f2因子比較,數(shù)據(jù)要求 除0時(shí)外，第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得過(guò)20%，從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%,f2因子比較,當(dāng) f2數(shù)值在 50100 范圍認(rèn)為兩條溶出曲線是相似的。,f2因子比較,取樣時(shí)間點(diǎn)除 0 時(shí)外，至少有 3 個(gè) 每個(gè)處方樣品至少采用 12 個(gè)劑量單位 計(jì)算時(shí)藥物溶出達(dá)到 85%以上的時(shí)間點(diǎn)只能選取一個(gè) 從第 2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后 1 個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10% 保證藥物溶出 90%（80%）以上或達(dá)到溶出平臺(tái),概念和適用范圍 溶出度方法的建立 溶出度的比較 問(wèn)題,阿德福韋酯軟膠囊,本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm，選擇含0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳法，50rpm，0.01N鹽酸溶液為介質(zhì)，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無(wú)法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無(wú)法對(duì)本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較。,法莫替丁口腔崩解片,本品是采用凍干技術(shù)制備的口腔崩解片，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無(wú)顯著差異，溶出行為較普通片并未改善，現(xiàn)研究結(jié)果與本品的特性不符。 建議不予批準(zhǔn)。,注意問(wèn)題,濾膜吸附 取樣過(guò)濾時(shí)，應(yīng)注意可能存在的損失。因?yàn)V膜與藥物間有一個(gè)吸附飽和過(guò)程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能達(dá)到飽和、不再吸附。,注意問(wèn)題,濾膜吸附如何驗(yàn)證 (1)取溶出液過(guò)濾，舍去不同體積的初濾液后測(cè)定，觀察響應(yīng)值的變化，了解被測(cè)藥物與濾膜的吸附情況。,注意問(wèn)題,濾膜吸附如何驗(yàn)證 (2)取樣后，一部分不過(guò)濾，直接采用高速離心，取上清液測(cè)定。另一部分采用過(guò)濾法，取所得的續(xù)濾液測(cè)定，考察兩者間測(cè)定數(shù)據(jù)的差異。,注意問(wèn)題,濾膜吸附如何驗(yàn)證 (3)取對(duì)照品溶液，經(jīng)濾膜過(guò)濾后，與原溶液進(jìn)行比較，觀察測(cè)定前后數(shù)據(jù)的變化。,注意問(wèn)題,濾膜吸附解決方案 如濾膜對(duì)藥物有吸附，可將濾膜在沸水中煮沸1h，或加大初濾液體積等。 建議采用樣品直接高速離心的方法,他克莫司,難溶于水，制成制劑時(shí)一般需進(jìn)行微粉化等處理，使原料藥粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強(qiáng)，故與濾膜的吸附作用明顯。,一些小規(guī)格制劑（如非那雄胺片）溶出液中主藥濃度低，達(dá)到飽和所需的初濾液體積大大增加，干擾也較大 。 對(duì)濾膜進(jìn)行預(yù)處理。,注意問(wèn)題,設(shè)備清潔 應(yīng)用轉(zhuǎn)籃法試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)注意轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，一般在陽(yáng)光下觀察轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞。 如有，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進(jìn)行清理，否則將影響溶出度數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。 低轉(zhuǎn)速時(shí)，影響更為明顯。,注意問(wèn)題,介質(zhì)脫氣 溶出度試驗(yàn)規(guī)定溶出介質(zhì)試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行脫氣處理，因?yàn)榻橘|(zhì)中的氣泡會(huì)影響樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出。 脫氣與否對(duì)轉(zhuǎn)籃法的影響較明顯，因?yàn)槿芤褐械臍馀輹?huì)堵塞轉(zhuǎn)籃空隙，影響樣品溶出。 對(duì)槳板法影響不大。,脫氣方法 煮沸法：脫氣效果好，但費(fèi)時(shí)耗能 減壓脫氣：先加熱至約41，再減壓抽濾，脫氣效果中，速度快 超聲脫氣：脫氣效果差 氦氣脫氣：脫氣效果好，速度最快，但成本高,生物等效性的豁免,生物等效性BE（Bioequivalence）定義 生物等效性是指兩種制劑在相同試驗(yàn)條件 下，服用相同劑量，其活性成分在吸收程度和速度 上無(wú)顯著性差異。 豁免意味著用體外的試驗(yàn)結(jié)果證明體內(nèi)是否生物等效,對(duì)象：固體制劑 FDA對(duì)于等效性豁免的基本要求： 藥物溶解度好；膜通透性高；治 療劑量范圍寬；藥物可從固體中迅速溶出；藥物在胃腸道中穩(wěn)定；制劑使用的賦形劑種類(lèi)和用量應(yīng)符合FDA規(guī)定。,生物學(xué)分類(lèi)系統(tǒng),Biopharmaceuticals classification system（BCS） Class I 高溶解性 高滲透性 Class II 低溶解性 高滲透性 Class III 高溶解性 低滲透性 Class IV 低溶解性 第滲透性 ,高溶解性的定義,在pH