治療藥物監(jiān)測和給藥個體化課件.ppt

臨床藥理學(xué),臨床藥理學(xué)第5版,主編李俊,第三章治療藥物監(jiān)測和給藥個體化,3,治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是在藥動學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏快速的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計或調(diào)整給藥方案臨床上同樣的給藥方案在不同患者可能獲得不同的療效，而達(dá)到同樣療效所需要的藥物劑量在患者個體間也存在明顯的差異血藥濃度與療效的相關(guān)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物劑量與療效的相關(guān)性,第1節(jié)治療藥物監(jiān)測,4,血藥濃度與藥效的關(guān)系,5,在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測。一個良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。,TDM的臨床指征,6,注意:并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測TDM有其臨床指征，具體的指征因藥因人而異,決定是否進(jìn)行TDM的原則,7,病人使用了適合其病癥的最佳藥物但療效不佳或出現(xiàn)毒副反應(yīng)藥效不易于判斷血藥濃度-藥效間的關(guān)系與病情相吻合,以下情況需作TDM,8,藥動學(xué)參數(shù)因病人內(nèi)在的變異或其他干擾因素而不可預(yù)測療程較長，病人在治療期間可受益于TDM血藥濃度測定的結(jié)果可顯著改變臨床決策,以下情況需作TDM,9,血藥濃度與藥效學(xué)關(guān)系密切者治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強(qiáng)者地高辛、茶堿、抗心律失常藥、氨基苷類、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、鋰鹽等,需進(jìn)行TDM的藥物,10,有效治療濃度明確者具非線性動力學(xué)特性者苯妥英、普萘洛爾、阿司匹林等毒性反應(yīng)與疾病癥狀難區(qū)分者（如地高辛）,需進(jìn)行TDM的藥物,11,防治慢性疾病難以判斷療效者茶堿、抗癲癇藥、抗心律失常藥等治療失敗會帶來嚴(yán)重后果者患有心、肝、腎和胃腸道疾患，明顯影響藥物體內(nèi)過程者必須確定用藥依從性者,需進(jìn)行TDM的藥物,12,強(qiáng)心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥三環(huán)類抗抑郁藥抗燥狂藥抗哮喘藥氨基苷類抗生素等抗腫瘤藥免疫抑制劑抗風(fēng)濕藥,需進(jìn)行TDM的藥物,13,提出申請取樣測定數(shù)據(jù)處理結(jié)果的解釋,DMT流程,14,MEC,MTC,Cmax,15,Css-min,Css-max,Css,16,調(diào)整前后均應(yīng)在Css采血一般在穩(wěn)態(tài)后給藥前（偏谷濃度）懷疑劑量偏低：Css-min采血懷疑出現(xiàn)毒性反應(yīng)：Css-max采血t1/2長、緩釋制劑兩次給藥間隔任何時候均可采血,取樣時間,17,光譜法費用低廉、易于推廣，但靈敏度低、專一性較差色譜法分離度好、靈敏度高、專屬性強(qiáng)，但樣品處理較為復(fù)雜，耗時較長；氣質(zhì)聯(lián)用（GC/MS）和液質(zhì)聯(lián)用(LC/MS)則兼有色譜的分離能力強(qiáng)和質(zhì)譜靈敏度高的優(yōu)勢,常用血藥濃度檢測方法,18,免疫法靈敏度高，所需樣品量少、操作方便，但僅限于檢測具有完全抗原或半抗原性質(zhì)的藥物其中放免法具有放射性污染等毛細(xì)管電泳法操作簡單、精確度高、分析速度快，可同時檢測生物樣品中多種藥物、代謝物和手性藥物的濃度,19,原型藥物游離藥物活性或毒性代謝產(chǎn)物對映體,檢測內(nèi)容,20,血藥濃度是否在安全窗范圍內(nèi)與給藥方案和給藥量的關(guān)系患者生理病理狀況和疾病及用藥情況的影響,結(jié)果分析,21,一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍,22,借助TDM手段,通過測定體液中的藥物濃度，計算出藥動學(xué)參數(shù)，然后設(shè)計出針對患者個人的給藥方案，包括：給藥劑量和劑型給藥間隔預(yù)期達(dá)到的血藥濃度藥物過量中毒的救治方法等,個體化給藥方案設(shè)計,第2節(jié)給藥個體化,23,2019/12/14,24,可編輯,以治療窗作為個體化給藥的目標(biāo)值和調(diào)整血藥濃度、設(shè)計給藥方案的基本依據(jù)。影響因素：患者的年齡、體重與身高合并用藥劑量、服藥時間和采血時間病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病人的依從性,影響血藥濃度的因素,25,給藥個體化的步驟,治療決策處方初劑量設(shè)計調(diào)劑投藥觀察血藥濃度監(jiān)測藥動學(xué)處理調(diào)整給藥方案,醫(yī)師/臨床藥師醫(yī)師/臨床藥師醫(yī)師/臨床藥師藥師護(hù)師/藥師醫(yī)師/臨床藥師/護(hù)師臨床藥師/檢驗師臨床藥師/醫(yī)師醫(yī)師/臨床藥師,26,給藥方案應(yīng)設(shè)計成維持血藥濃度在治療窗范圍內(nèi)維持劑量（DM)：反復(fù)用藥體內(nèi)藥物蓄積達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后，攝入量等于消除量，此時攝入量即為DM負(fù)荷劑量(DL)：要迅速達(dá)到治療有效濃度，必須增加初始用藥劑量，為維持劑量與給藥間隔末體內(nèi)殘留量之和,根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整給藥方案,27,的確定-根據(jù)半衰期一般按t1/2半衰期特短：t1/2峰谷差異較大，需注意毒性反應(yīng)后效應(yīng)（如普萘洛爾、麥角胺）與抗菌后效應(yīng)半衰期特長:將總劑量分次服用，qd為宜,給藥方案設(shè)計-確定給藥間隔,28,的確定-根據(jù)治療窗例如：血藥濃度范圍為1020g/ml，應(yīng)半衰期血藥濃度范圍為220g/ml，應(yīng)3個半衰期,給藥方案設(shè)計-確定給藥間隔,29,首劑加倍：大多數(shù)抗菌藥物或t1/2的藥物靜滴前靜推第一個t1/2給藥量的1.44倍其他方法：Dl=Vd預(yù)期血藥濃度（初次用藥）Dl=Vd預(yù)期血藥濃度原有血藥濃度（正在用藥）Vd為群體表觀分布容積,給藥方案設(shè)計-設(shè)計負(fù)荷劑量,30,峰-谷濃度法穩(wěn)態(tài)一點法重復(fù)一點法Bayesian反饋法,利用血藥濃度調(diào)整給藥方案,31,給藥方案調(diào)整：峰-谷濃度法,32,以群體藥動學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)，取群體中個體病人14(2)點血藥濃度進(jìn)行參數(shù)估計，以此設(shè)計給藥方案每個體均取較早和較晚各一個點省時、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確在樣本數(shù)足夠大時，個體參數(shù)可反饋和修改群體參數(shù),給藥方案調(diào)整:NONMEN-Bayes法,33,給藥方案設(shè)計:NONMEN-Bayes法,零散數(shù)據(jù),群體數(shù)據(jù)庫,NONMEN程序,群體藥動學(xué)參數(shù),Bayes參數(shù)估計,個體藥動學(xué)參數(shù),個體給藥方案設(shè)計,34,條件：血藥濃度與劑量成線性關(guān)系采血時間：達(dá)Css后，給藥前（偏谷濃度）方法：根據(jù)目標(biāo)濃度與實測濃度之比，調(diào)整給藥方案D=D茶堿治療哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h),兩天后測偏谷濃度為4.2g/ml,應(yīng)調(diào)整為190（200）mg,q8h,給藥方案調(diào)整-穩(wěn)態(tài)一點法,CC,D校正劑量C目標(biāo)濃度,35,兩次給藥，每次給藥后在消除相同一時間采血一次，準(zhǔn)確測血藥濃度，求算Ke和Vd,給藥方案調(diào)整-重復(fù)一點法,Ke=,ln,C1,C2-C1,Vd=,De-k,C1,C：血藥濃度值D：實驗劑量：給藥間隔時間,如：D為100mg,為6h,C1和C2分別為1.65和2.5g/ml,求得Ke為0.111/h,Vd為31.14L,36,腎衰者藥物的Ke和t1/2增大，易蓄積中毒Ke的修正KK(Clcr腎衰/Clcr正常-1)藥尿排泄分?jǐn)?shù)Clcr(肌酐清除率）的測定收集患者24h尿測定Cockroft-Gault公式Clcr,m=(140-年齡)體重(kg)/72血清肌酐(mg/dl)Clcr,fClcr,m0.9或Clcr,mClcr,m15%,給藥方案調(diào)整-腎衰時的調(diào)整,37,血藥濃度游離型結(jié)合型弱酸性藥物與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物與1-酸性糖蛋白（AGP）結(jié)合與AGP結(jié)合的常用藥物利多卡因、奎尼丁、阻滯劑、丙吡胺、丙米嗪、紅霉素、美散痛等,給藥方案調(diào)整-考慮血漿蛋白結(jié)合,38,應(yīng)測定游離藥物濃度疾病狀態(tài)影響AGP數(shù)量，影響游離藥物濃度合用藥物競爭蛋白結(jié)合，升高游離藥物濃度用平衡透析法或超濾法分離結(jié)合型與游離型藥物,給藥方案調(diào)整-考慮血漿蛋白結(jié)合,39,群體藥動學(xué)分析的依據(jù)群體典型值，其中群體值指藥動學(xué)參數(shù)的平均值，典型值為有代表性的、能表征群體特征（或某一亞群特征）的參數(shù)固定效應(yīng)(確定性變異)，指個體的生理和病理因素)對藥物體內(nèi)過程的影響隨機(jī)效應(yīng)，包括個體間變異和個體自身變異,群體藥動學(xué)的方法學(xué),第3節(jié)群體藥動學(xué),40,數(shù)據(jù)的收集與整理動力學(xué)數(shù)據(jù)由給藥方案數(shù)據(jù)和濃度-時間數(shù)據(jù)構(gòu)成人口學(xué)數(shù)據(jù)即影響因素數(shù)據(jù)，如年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒、生化及血液學(xué)指標(biāo)等,群體藥動學(xué)的方法學(xué),41,模型建立基礎(chǔ)藥動學(xué)模型：即傳統(tǒng)的藥動學(xué)模型，如房室模型、非線性模型和生理模型等。固定效應(yīng)模型：用于估算固定效應(yīng)，在群體標(biāo)準(zhǔn)值的基礎(chǔ)上，將各種固定效應(yīng)和固定效應(yīng)參數(shù)考慮進(jìn)去，對群體典型值進(jìn)行擬合與量化。隨機(jī)效應(yīng)模型：又稱統(tǒng)計學(xué)模型，用于估算隨機(jī)效應(yīng)。,群體藥動學(xué)的方法學(xué),42,數(shù)據(jù)分析方法單純聚集法：將所有個體同一時間點的濃度數(shù)據(jù)先計算其平均值，然后將平均血藥濃度-時間數(shù)據(jù)擬合到適當(dāng)?shù)膭恿W(xué)模型，從而求得參數(shù)二階段法（兩步法）：首先根據(jù)不同個體的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)擬合適當(dāng)?shù)膭恿W(xué)模型，求出相應(yīng)個體的藥動學(xué)參數(shù)；再根據(jù)上述個體藥動學(xué)參數(shù)的平均值、方差和協(xié)方差，估算受試者的群體參數(shù),群體藥動學(xué)的方法學(xué),43,數(shù)據(jù)分析方法非