中藥對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、凋亡及分化的影響研究進(jìn)展[權(quán)威資料]

中藥對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、凋亡及分化的影響研究進(jìn)展 本文檔格式為 WORD,感謝你的閱讀。 摘要 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ bone marrow mesenchymal stem cells， BMSCs）是一類來(lái)源于骨髓的多能干細(xì)胞，不僅能夠提供造血支持，且具有自我更新、高度增殖以及多向分化的潛能，是目前干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，科研人員就中藥對(duì) BMSCs 的影響開展了一系列的研究，發(fā)現(xiàn)有的中藥能夠促進(jìn) BMSCs 的增殖，有的則能夠抑制其凋亡，還有的能夠 誘導(dǎo)其向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等多個(gè)方向分化。其中，部分研究還就作用機(jī)制進(jìn)行了探討，作者對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行了概述。 關(guān)鍵詞 中藥；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；增殖；凋亡；分化；研究進(jìn)展 收稿日期 2013-12-22 基金項(xiàng)目 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（ 30860357） 通信作者 李瑪琳，教授， E-mail： 作者簡(jiǎn)介 方健康，碩士研究生， E-mail： 骨髓間充質(zhì) 干細(xì)胞（ bone marrow mesenchymal stem cells， BMCSs）已有半個(gè)世紀(jì)的研究歷史 1，并日益受到研究人員的廣泛關(guān)注。 BMSCs 在一定條件下可向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、心肌樣細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元樣細(xì)胞、肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多個(gè)方向分化。 BMSCs 所具備的這種多向分化潛能和自我更新能力，以及較容易獲取、體外擴(kuò)增快、低免疫排斥等優(yōu)點(diǎn)，使其成為干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，研究人員利用中藥對(duì)體外培養(yǎng)的 BMSCs 進(jìn)行干預(yù)，以探索這些中藥對(duì) BMSCs 增殖、凋亡及分化等生命活動(dòng)的影響。這些探 索將有助于闡明中醫(yī)藥的作用機(jī)制，將對(duì)我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)、重大疾病研究、細(xì)胞工程、組織工程等生命科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展產(chǎn)生積極的影響。 1 中藥促進(jìn) BMSCs 的增殖 細(xì)胞增殖是生物體最重要的生命活動(dòng)之一，是生物生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖、遺傳的基礎(chǔ)。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥對(duì) BMSCs 的增殖具有一定的促進(jìn)作用。曾意榮等 2用由熟地黃、杜仲、補(bǔ)骨脂等組成的補(bǔ)腎活血復(fù)方顆粒對(duì) 4 周齡 SD 大鼠連續(xù)灌胃給藥 7 d（高劑量組 4.4 g kg10、黃芪多糖11、羌活魚 4等。 機(jī)制：黃進(jìn)等 6認(rèn)為 ，菟絲子之所以能促進(jìn) BMSCs 的增殖，可能與其促進(jìn)了骨形態(tài)發(fā)生蛋白 -2（ BMP-2） mRNA 的表達(dá)有關(guān)。另有研究 12發(fā)現(xiàn)，龜板通過(guò)調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子 E2F實(shí)現(xiàn)對(duì) BMSCs 的促增殖作用。而何首烏 13含藥血清之所以具有促進(jìn)大鼠 BMSCs 的增殖的作用，可能與其促進(jìn)干細(xì)胞因子（ SCF） mRNA 的表達(dá)有關(guān)。 2 中藥抑制 BMSCs 的凋亡 細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞程序性的死亡。研究表明，多種中藥能夠抑制 BMSCs 的凋亡。伏學(xué)坤等 14將 BMSCs 在 1%O 代大鼠 BMSCs 的 凋亡減少，表明其同樣具有抗 BMSCs 凋亡的作用。其他如黃芪16、黃連素 17等也能抑制 BMSCs 的凋亡。 機(jī)制：溫腎補(bǔ)陽(yáng)藥含藥血清 18抑制 BMSCs 凋亡的作用機(jī)制主要是通過(guò)上調(diào)抑制凋亡基因 Bcl-2 的表達(dá)，下調(diào)促進(jìn)凋亡基因 Bax 的表達(dá)，從而降低 BMSCs 的凋亡率。黃連素17則是通過(guò)抑制正活性氧（ ROS）的釋放和 c-Jun 氨基末端激酶（ JNK）的激活，從而減少凋亡相關(guān)蛋白 CytC 的釋放以及 Caspase-3 的激活，最終發(fā)揮抗 BMSCs 凋亡的作用。 3 中藥誘導(dǎo) BMSCs 的分化 3.1 中藥誘導(dǎo) BMSCs 分化為成骨細(xì)胞 曾建春等 19用含 10%肉蓯蓉含藥血清的 L-DMEM 培養(yǎng)基分別培養(yǎng) P 機(jī)制：張賢等 25在研究杜仲醇提取物誘導(dǎo) BMSCs 成骨分化過(guò)程中，發(fā)現(xiàn) SD 大鼠 BMSCs 經(jīng)誘導(dǎo) 3 d 后， Wnt 信號(hào)通路相關(guān)基因 Fzd2， Fzd3， -catenin， WIF1 的表達(dá)量均有顯著變化，提示 Wnt 信號(hào)途徑可能參與了杜仲醇誘導(dǎo) BMSCs 成骨分化的過(guò)程。川續(xù)斷皂苷 26誘導(dǎo) BMSCs 成骨分化的機(jī)制可能與升高核心結(jié)合因子 -1（ Cbf1 ）的表達(dá)量有關(guān)，而中藥骨康方 27通過(guò)激活 P38-MAPK 信號(hào)通路以及促進(jìn) Cbfal 的表達(dá)誘導(dǎo)去勢(shì)大鼠 BMSCs 的成骨分化。云南白藥含藥血清 28-29促進(jìn) BMSCs 成骨分化的機(jī)制可能與影響 BMP-Smad 信號(hào)通路、 P38-Mark 信號(hào)通路等相關(guān)因子的表達(dá)有關(guān)。 3.2 中藥誘導(dǎo) BMSCs 分化為軟骨細(xì)胞 研究者將 0.5%的復(fù)方丹參注射液加到 P 代兔 BMSCs，探討鹿茸多肽對(duì) BMSCs 軟骨分化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì) BMSCs 向軟骨細(xì)胞分化具有明顯的促進(jìn)作用。文獻(xiàn)報(bào)道強(qiáng)肌健力飲 12、復(fù)方透骨消痛顆粒 32等也有誘導(dǎo) BMSCs 軟骨 分化的作用。 機(jī)制：透骨消痛顆粒 32能增加 BMSCs 中 型膠原的表達(dá)，提示其促進(jìn) BMSCs 軟骨分化的機(jī)制可能與促進(jìn) 型膠原表達(dá)量的升高有關(guān)。另有研究 12發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)肌健力飲中的一種化合物 K9 可能啟動(dòng)了 BMSCs 的軟骨分化過(guò)程，且其機(jī)制可能與 SHH 信號(hào)通路有關(guān)。 3.3 中藥誘導(dǎo) BMSCs 分化為心肌樣細(xì)胞 李志泉等 33設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)觀察三七總皂苷（ PNS）能否誘導(dǎo) BMSCs 分化為心肌樣細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) 150 g L 代大鼠 BMSCs 分化為心肌樣細(xì)胞。其他如復(fù)方丹參滴丸 35、人參總皂苷 36等也可誘導(dǎo) BMSCs分化為心肌樣細(xì)胞。 機(jī)制：誘導(dǎo) BMSCs 向心肌樣細(xì)胞分化的作用多與抗氧化或促進(jìn)某些誘導(dǎo)因子的產(chǎn)生有關(guān)，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究 37。也有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸 35誘導(dǎo) BMSCs 向心肌樣細(xì)胞分化的同時(shí)，間隙連接蛋白 CX-43 表達(dá)上調(diào)，提示其作用機(jī)制可能與這一變化有關(guān)。 3.4 中藥誘導(dǎo) BMSCs 分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞 Lu 等 38以丹參注射液作誘導(dǎo)劑干預(yù) P 代的大鼠 BMSCs，探討丹參能否誘導(dǎo) BMSCs 向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化，研究者將 125 L 丹參注射液與 L-DMEM 培 養(yǎng)基混合，誘導(dǎo) BMSCs 90 min 后，免疫組化檢測(cè)到神經(jīng)烯醇化酶（ NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（ GFAP）的表達(dá)均呈陽(yáng)性，提示丹參有誘導(dǎo)大鼠 BMSCs 向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化的作用。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪 39、黃芪 40、人參總皂苷 41等也能誘導(dǎo)大鼠 BMSCs 向神經(jīng)元樣細(xì)胞方向分化。 機(jī)制：陳亞男等 42發(fā)現(xiàn)紅景天苷能夠激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1/2（ ERK1/2）以及另外 3 個(gè)信號(hào)通路，即PI3K/AKT/mTOR，進(jìn)而誘導(dǎo) BMSCs 向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化，提示其機(jī)制可能與這些通路有關(guān)。而裴晶晶等 43認(rèn)為紅景天苷誘導(dǎo) BMSCs 分化為神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)程與 Ca 有關(guān)。 4 小結(jié) 綜上所述，多種中藥或中藥提取物能夠影響 BMSCs 的增殖、凋亡或分化，且有的不止有一種作用。如黃芪不僅能夠促進(jìn) BMSCs 的增殖，還能抑制其凋亡 11， 16；人參皂苷不僅能夠促進(jìn) BMSCs 的增殖，還能誘導(dǎo)其向神經(jīng)元樣細(xì)胞以及心肌樣細(xì)胞分化 10， 36， 41；鹿茸多肽不僅能夠抑制BMSCs 的凋亡，還能誘導(dǎo)其成軟骨分化 14， 31。 從已有的報(bào)道來(lái)看，在中醫(yī)上具有 “ 補(bǔ)腎 ” 、 “ 壯陽(yáng) ” 、 “ 補(bǔ)氣 ” 、 “ 補(bǔ)血 ” 等補(bǔ)益作 用的中藥多能促進(jìn) BMSCs的增殖、抑制其凋亡或誘導(dǎo)其分化。其中，具有 “ 補(bǔ)腎 ” 、“ 壯陽(yáng) ” 作用的中藥或其提取物多能夠誘導(dǎo) BMSCs 成骨分化，如肉蓯蓉 19、淫羊藿苷 23、淫羊藿次苷 24 、杜仲 22等，這與中醫(yī)上強(qiáng)調(diào)的 “ 腎主骨 ” 的理論十分契合；具有 “ 補(bǔ)氣 ” 、 “ 補(bǔ)血 ” 作用的中藥或其提取物多能誘導(dǎo)BMSCs 向心肌樣細(xì)胞分化，如三七總皂苷 33、黃芪甲苷34、復(fù)方丹參滴丸 35、人參總皂苷 36等，這與中醫(yī)上強(qiáng)調(diào)的 “ 心主血脈 ” 、 “ 氣為血之帥 ” 等理論也極為相符。揭示中醫(yī)中藥在 BMSCs 的研究中大有 潛力可挖掘。 5 問題與展望 盡管本領(lǐng)域的研究取得了上述令人鼓舞的進(jìn)展，但也存在諸多問題。一是中藥有效成分的問題。中藥成分復(fù)雜，而產(chǎn)生相關(guān)藥理作用的活性成分可能只有一種或幾種，當(dāng)前本領(lǐng)域的大部分研究缺乏對(duì)有效成分的深入探討。二是機(jī)制研究的問題。多數(shù)研究只對(duì)作用進(jìn)行了研究而未對(duì)相應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行探討，或僅開展了初淺的機(jī)制研究。三是 BMSCs 的體外培養(yǎng)、鑒定的問題。 BMSCs 的體外培養(yǎng)、鑒定等存在諸多問題，尤其是目前沒有找到其特有的表面標(biāo)記物 44，使其鑒定還不能形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。四是中藥含藥血 清制備的問題。1988 年日本學(xué)者田代真一首次提出 “ 血清藥理學(xué) ” 的概念45， 6 年后國(guó)內(nèi)首次報(bào)道關(guān)于中藥含藥血清的研究 46，含藥血清的應(yīng)用得到國(guó)內(nèi)中藥研究領(lǐng)域的廣泛認(rèn)可。本領(lǐng)域的研究也多采用了血清藥理學(xué)的方法，但尚存在諸多問題。如： “ 等濃 ” 的問題。培養(yǎng)基稀釋了含藥血清的濃度，以至于細(xì)胞的體外培養(yǎng)無(wú)法有效模擬體內(nèi)的反應(yīng)。為了解決這個(gè)問題，研究者多會(huì)采用加大給藥劑量的方法來(lái)實(shí)現(xiàn) “ 等濃 ” 的效果。但此方法都有其自身的局限性，如血藥濃度并不是隨著給藥劑量的提高而呈現(xiàn)線性變化 47。 采血的問題。藥物、采血方法 、采血時(shí)間等多種變量可能導(dǎo)致血清有效活性物質(zhì)的含量不盡相同。 滅活的問題。對(duì)于含藥血清是否需要滅活存在諸多問題。如滅活可能會(huì)導(dǎo)致血清中一些穩(wěn)定性差的活性成分失活，進(jìn)而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果 48。 眾所周知， BMSCs 是組織工程中比較理想的種子細(xì)胞，研究中藥對(duì) BMSCs 生命活動(dòng)的影響，對(duì)我國(guó)的中醫(yī)藥事業(yè)將產(chǎn)生良好的推動(dòng)作用，在細(xì)胞工程、組織工程、重大疾病研究等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。比如，利用某些中藥具有促進(jìn) BMSCs增殖的作用特點(diǎn)，可以將其應(yīng)用到組織工程中對(duì)之進(jìn)行安全有效的體外擴(kuò)增，從而為科研、臨床提供大量的 種子細(xì)胞；利用某些中藥可以誘導(dǎo) BMSCs 成骨、成軟骨分化的特點(diǎn)，可以為快速治療骨折、骨缺損、骨質(zhì)疏松等骨科疾病提供新的思路；利用中藥誘導(dǎo) BMSCs 分化為心肌樣細(xì)胞的特點(diǎn)，可用干細(xì)胞移植的方法重建心肌細(xì)胞，這種方法安全、有效，可能是解決心肌梗死這一難題的有效途徑 49；利用中藥誘導(dǎo)BMSCs 成神經(jīng)樣細(xì)胞分化的功能特點(diǎn)，可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療產(chǎn)生積極的意義。 參考文獻(xiàn) 1 Friedenstein A J， Petrakova K V， Kurolesova A I， et al. 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School of Pharmaceutical Science Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products， Kunming Medical University， Kunming 650500， China） Abstract Bone marrow mesenchymal stem cells （ BMSCs） are a kind of pluripotent stem cells derived from bone marrows， which can not only support hematopoiesis， but also have capabilities of multidifferentiation， high-proliferation and self-renewing. They have become one of hotspots in stem cell studies. Studies on in vitro intervention with BMSCs with TCMs have made remarkable progress in recent years. According to the findings， some traditional Chi