腸道菌群糖尿病及肥胖防治新靶點(diǎn).ppt

腸道菌群 糖尿病及肥胖防治新靶點(diǎn) 目錄 腸道菌群 知之甚少的 新器官 人類腸道中寄居著約1014左右微生物 種類 1000種 人體中微生物總重量達(dá)2Kg人體中微生物有1 3具有普遍性 而2 3具有特異性 基因數(shù)量為人類自身100 150倍 是控糖人體健康的第二基因組 LeyREetal Cell 2006 124 837 848 技術(shù)讓我們更全面準(zhǔn)確的了解腸道菌群 KarlssonF etal Diabetes 2013Oct 62 10 3341 9 傳統(tǒng)方法采用特定的培養(yǎng)皿來培養(yǎng)微生物群落 但只限于少部分可培養(yǎng)的菌種 20 50 且分辨率較差基于16SrRNA表征的非培養(yǎng)技術(shù) 可幫助我們獲得微生物的信息 包括不可培養(yǎng)的菌種全基因組鳥槍法測序技術(shù) 可為我們提供微生物群落功能及代謝的信息 腸道菌群的組成 EckburgPB etal Science 2005Jun10 308 5728 1635 8 腸道菌群的組成 厚壁菌門 Firmicutes 低G C含量的革蘭氏陽性厭氧菌腸道菌群中占比最高 超過60 多數(shù)產(chǎn)丁酸鹽 多糖代謝終產(chǎn)物 其中乳桿菌屬可維持腸道酸性內(nèi)環(huán)境 為典型益生菌 擬桿菌門 Bacteroidetes 革蘭氏陰性嚴(yán)格厭氧菌腸道菌群中占比約10 48 參與多糖代謝 膽汁酸和類固醇代謝其中多形擬桿菌 卵形擬桿菌可降解人體不能降解的多糖 向宿主提供其中10 15 的能量 放線菌門 Actinobacteria 高G C含量的革蘭氏陽性嚴(yán)格厭氧菌腸道菌群中占比約10 其中雙歧桿菌屬能夠酸化腸道內(nèi)環(huán)境 保護(hù)腸屏障 為典型益生菌 變形菌門 Proteobacteria 兼性厭氧菌生理情況下腸道菌群中占比 1 多數(shù)變形菌均屬于致病菌 如常見的大腸桿菌 沙門氏菌 霍亂弧菌 幽門螺桿菌等 腸道菌群對(duì)人體的作用 BurcelinR etal ActaDiabetol Dec2011 48 4 257 273 消化 代謝 提取營養(yǎng)預(yù)防病原體定植免疫調(diào)節(jié)合成有益物質(zhì) 維生素調(diào)節(jié)生物活性脂肪酸組織合成 調(diào)節(jié)腸源性肽分泌 腸道菌群組成的地理差異 上海 SuzukiTA etal BiolLett 2014Feb12 10 2 20131037 研究者分析了世界范圍內(nèi)1000余位受試者的腸道菌群 結(jié)果顯示 北部高緯度地區(qū)居民腸道中與肥胖相關(guān)的菌群比例更高厚壁菌門比例與緯度正相關(guān)擬桿菌門比例與緯度負(fù)相關(guān) 腸道菌群的影響因素 LeyRE etal ProcNatlAcadSciUSA 2005Aug2 102 31 11070 5 小鼠和人類腸道菌群差異很大 但最主要的兩種菌群是 硬壁菌門Firmicutes 胖菌擬桿菌門Bacteroidetes 瘦菌 影響腸道菌群數(shù)量與種類的因素 腸道菌群主要被飲食結(jié)構(gòu)所改變 ZhangC etal ISMEJ 2010Feb 4 2 232 41 研究為探討宿主基因和飲食對(duì)腸道菌群的影響 對(duì)野生型和Apoa I敲除小鼠均分別進(jìn)行高脂飲食飼養(yǎng)或正常飲食飼養(yǎng)25周主成分分析結(jié)果表明 飲食結(jié)構(gòu)的改變可以解釋腸道菌群的結(jié)構(gòu)總變異的57 而遺傳學(xué)變異占不超過12 西方飲食致小鼠腸道厚壁菌增加擬桿菌減少 TurnbaughPJ etal SciTranslMed 2009Nov11 1 6 6ra14 本研究中 為無菌C57BL 6J小鼠進(jìn)行新鮮或冷凍成人糞便微生物群落移植 并分別給予低脂高植物多糖飲食或高脂高糖的西方飲食 人化小鼠的體重增加且腸道菌群發(fā)生改變 基因突變肥胖小鼠的腸道菌群與野生型不同 此研究中 給予瘦素基因突變肥胖ob ob小鼠及瘦的ob 小鼠和 小鼠相同的正常飲食該研究首次發(fā)現(xiàn) 瘦素基因突變的肥胖ob ob小鼠腸道菌群中厚壁菌門比例上升而擬桿菌門比例下降 LeyRE etal ProcNatlAcadSciUSA 2005Aug2 102 31 11070 5 P 0 05 基因突變可使小鼠腸道菌群發(fā)生改變 L Geurts etal FrontiersinMicrobiology 2011Jul13 2 149 此研究中 給予瘦素受體基因突變肥胖db db小鼠及瘦鼠相同的正常飲食該研究結(jié)果示 與瘦鼠相比 db db小鼠腸道菌群中擬桿菌門比例下降 而厚壁菌門 變形菌門及纖維桿菌門比例上升 目錄 腸道菌群與糖尿病 前瞻性病例對(duì)照研究3280名正常體重及糖耐量受試者 平均隨訪9年評(píng)估16SrDNA 特異性細(xì)菌標(biāo)志物 濃度作為肥胖及糖尿病發(fā)病的預(yù)測因子 AmarJ etal Diabetologia 2011Dec 54 12 3055 61 糖尿病患者表現(xiàn)出更高菌群濃度 罹患T2DM患者在基線時(shí)16S rDNA水平顯著高于正常組腹型肥胖患者16SrDNA更高16SrDNA水平升高者發(fā)生T2DM及腹型肥胖的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為正常人群的1 35倍及1 18倍 隨訪結(jié)束后發(fā)現(xiàn) AmarJ etal Diabetologia 2011Dec 54 12 3055 61 糖尿病患者腸道菌群與健康人不同 X Wu etal CurrentMicrobiology 2010Jul 61 1 69 78 該研究對(duì)16位2型糖尿病患者及12位健康受試者的糞便樣本進(jìn)行檢測研究結(jié)果示 DM患者腸道中普通擬桿菌和雙歧桿菌含量下降 糖尿病患者腸道菌群與健康人不同 普拉梭菌 Faecalibacteriumprausnitzii 在肥胖和DM患者中含量下降 在RYGB手術(shù)后數(shù)月上升 OB nD 肥胖的非糖尿病OB D 肥胖的糖尿病 FuretJP etal Diabetes2010 59 3049 57 T2DM患者腸道G 菌比例更高 糖尿病患者腸道微生物組成 該研究發(fā)現(xiàn) 2型糖尿病患者特征為 中度腸道微生物菌群失調(diào) 產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌豐度下降 而各種條件致病菌增加 并且細(xì)菌還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強(qiáng) QinJ etal Nature 2012Oct4 490 7418 55 60 圓形面積大小表示宏基因組連鎖群中基因數(shù)量 圓形顏色表示其所屬分類 腸道菌群與肥胖 糖尿病 腸道菌群 肥胖 糖尿病 WhoComesfirst 科赫法則 Whocomesfirst 科赫法則 科赫法則是證明一種病菌與一種疾病之間因果關(guān)系最強(qiáng)的 邏輯法則 科赫法則 在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)某種細(xì)菌與疾病相關(guān) 把這種細(xì)菌分離出來在動(dòng)物模型里把疾病復(fù)制出來從而證明這種細(xì)菌是該病人發(fā)病的原因而不是結(jié)果 Koch 1876 無菌小鼠接受腸菌移植 成功復(fù)制肥胖 法國 美國 羅馬尼亞科學(xué)家將肥胖大鼠腸道的高比值硬壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠 成功地復(fù)制出肥胖表型 且鑒定出3種肥菌 顫桿菌和梭菌屬14a簇及4簇 Duca etal Diabetes 2014May 63 5 1624 36 OP易肥胖小鼠F B高比值OR不易肥胖小鼠F B低比值 CVOPOP腸菌移植小CVOROR腸菌移植小 無菌小鼠接受腸菌移植 成功復(fù)制肥胖 正常小鼠和無菌小鼠同時(shí)給予高脂飲食 1 正常小鼠體重變化明顯 且出現(xiàn)高脂飲食相關(guān)代謝改變無菌小鼠體重?zé)o明顯變化 且無代謝改變將肥胖小鼠的糞菌移植給無菌小鼠 可導(dǎo)致移植后無菌小鼠體重增加 代謝改變 2 糞菌移植后對(duì)代謝的影響與飲食相關(guān) Aron WisnewskyJ etal NatRevNephrol 2015Nov 30 腸道菌群對(duì)肥胖的影響機(jī)制 HarrisK etal JObes 2012 879151 菌群失調(diào)增強(qiáng)宿主從食物中獲能的能力 a 胖鼠短鏈脂肪酸增加b 胖鼠糞便中的卡路里的含量較低c 將胖鼠的腸道菌群移植給無菌小鼠后 小鼠體脂明顯增加 PeterJ etal Nature 2006Dec21 444 7122 1027 31 腸道菌群對(duì)糖尿病的影響機(jī)制 HarrisK etal JObes 2012 879151 腸道菌群影響代謝疾病主要通過兩種路徑 細(xì)菌的代謝產(chǎn)物 SCFAs等 具有生物活性 可影響宿主生理功能人體對(duì)細(xì)菌結(jié)構(gòu)組分 LPS等 產(chǎn)生先天性免疫應(yīng)答 導(dǎo)致慢性炎癥 SCFAs對(duì)糖尿病的影響機(jī)制 短鏈脂肪酸 乙酸鹽 丙酸鹽 丁酸鹽 SCFA激活 Gpr41 導(dǎo)致腸道PYY增加 抑制腸蠕動(dòng)激活Gpr43 GLP 1分泌增加激活Gpr43 抑制脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào) 減少脂肪積聚促進(jìn)小腸糖異生 IGN 抑制禁食誘導(dǎo)的脂肪因子 Fiaf 增加LPL活性 HerbertTilg etal Gut 2014Sep 63 9 1513 21 腸道菌群失調(diào)引起胰島素敏感性改變 VriezeA etal Diabetologia 2010Apr 53 4 606 13 腸道菌群通過其結(jié)構(gòu)組分或代謝產(chǎn)物 引發(fā)慢性炎癥 影響脂肪代謝和激素分泌等 引起胰島素敏感性改變 目錄 腸道菌群 從發(fā)病機(jī)制到治療前景 BurcelinR etal ActaDiabetol Dec2011 48 4 257 273 飲食與腸道菌群 飲食 Diet 影響腸道菌群結(jié)構(gòu)以及相關(guān)代謝綜合征表型的主要因素回復(fù)力 Resilience 高脂飲食造成的小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)改變可以通過改為普通膳食得到恢復(fù) 改變飲食對(duì)高脂飲食大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)以及代謝表型具有改善作用 ZhangC etal ISMEJ 2010Feb 4 2 232 41 苦瓜和山藥促進(jìn)腸道有益菌生長 黃連有助于減少有害菌有研究顯示 葛根芩連湯作用于腸道菌群治療糖尿病 XuJ etal ISMEJ 2015Mar 9 3 552 62 Letfoodsbethemedicineandmedicinebethefoods 益生元 prebiotics 改善腸菌群 控制機(jī)體能量平衡 益生元 Prebiotics 一種膳食補(bǔ)充劑 通過選擇性的刺激一種或少數(shù)種菌落中的細(xì)菌的生長與活性而對(duì)寄主產(chǎn)生有益的影響從而改善寄主健康最重要的是它只刺激有益菌群的生長 EverardAetal Diabetes 2011Nov 60 11 2775 86 Ob CT 對(duì)照組Ob Pre 益生元喂食組 P 0 05 P 0 1 益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝 Ob CT 對(duì)照組Ob Pre 益生元喂食組 P 0 05 EverardAetal Diabetes 2011Nov 60 11 2775 86 該研究中 遺傳 ob ob 或飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠長期喂食益生元或?qū)φ帐澄镅芯拷Y(jié)果示 益生元喂食組小鼠糖脂代謝顯著改善 益生元可改善小鼠腸道內(nèi)分泌激素分泌 EverardAetal Diabetes 2011Nov 60 11 2775 86 Ob CT 對(duì)照組Ob Pre 益生元喂食組 P 0 05 與對(duì)照組相比 長期喂食益生元后 小鼠分泌GLP 1增加 腸道胰高血糖素mRNA表達(dá)增加 益生元組患者能量攝入下降 ParnellJA etal AmJClinNutr2009 89 1751 9 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲 安慰劑對(duì)照研究 48名BMI 25kg m2的健康成年人隨機(jī)分配至益生元組 低聚果糖 21g d 或?qū)φ战M 麥芽糊精 研究時(shí)間12周研究結(jié)果示 益生元組受試者能量攝入顯著下降 益生元治療前后差異顯著 P 0 05 益生元組與對(duì)照組差異顯著 P 0 05 益生元治療組患者糖代謝改善 ParnellJA etal AmJClinNutr2009 89 1751 9 研究結(jié)果示 益生元組受試者胰島素水平及血糖水平均低于對(duì)照組 運(yùn)動(dòng)與腸道菌群 運(yùn)動(dòng)員腸道菌群多樣性更明顯運(yùn)動(dòng)員 22門Low BMI對(duì)照 11門High BMI對(duì)照 9門 NatureReviewsGastroenterology Hepatologyadvanceonlinepublication24June2014 胃旁路手術(shù)對(duì)腸道菌群的改變 厚壁菌門擬桿菌門變形菌門放線菌門 Graessler etal ThePharmacogenomicsJournal 2013 13 514 522 胃旁路術(shù)后3月 厚壁菌減少擬桿 厚壁菌比例增加 肥胖及糖尿病患者RYGB治療后腸道菌群的變化 術(shù)前 術(shù)后3月 6月 KongLC etal AmJClinNutr 2013Jul 98 1 16 24 RYGB術(shù)后 腸道菌群的豐度有所上升有益菌的數(shù)量顯著增加 小檗堿 Berberine 與腸道菌群 小檗堿是中藥黃連的主要藥理成分研究發(fā)現(xiàn)其能顯著改善腸道菌群結(jié)構(gòu) 使有害菌數(shù)量下降 ZhangX etal PLoSOne 2012 7 8 e42529 小檗堿可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)防治糖尿病 ZhangX etal PLoSOne 2012 7 8 e42529 本研究以大鼠作模型 在飼喂高脂飼料的同時(shí) 灌服一定劑量的小檗堿結(jié)果表明 小檗堿治療后有268種細(xì)菌發(fā)生改變 其中174種的數(shù)量下降或消失 93種的數(shù)量上升小檗堿可有效防止高脂飼料引起的肥胖和胰島素抵抗 分析結(jié)果示 小檗堿治療可以解釋腸道菌群變異的20 1 小檗堿治療組大鼠的HOMA IR指數(shù)及肥胖指數(shù)均顯著下降 P 0 05 P 0 01NS無顯著差異 小檗堿與糖尿病 一項(xiàng)meta分析 納入27項(xiàng)RCT研究 納入2569例患者旨在評(píng)價(jià)黃連素治療T2DM患者的有效性研究結(jié)果示 黃連素可改善T2DM患者的血糖 LanJ etal JEthnopharmacol 2015Feb23 161 69 81 小檗堿顯著改善T2DM患者的血糖控制 LanJ etal JEthnopharmacol 2015Feb23 161 69 81 新型治療 腸道菌群移植 Letfecesbethemedicineandmedicinebethefeces 腸道菌群移植 高效治療