治療藥物濃度監(jiān)測與給藥方案

治療藥物濃度監(jiān)測與給藥方案,臨床藥理學(xué),第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測,一、概述治療藥物監(jiān)測（TDM）綜合藥代動力學(xué)原理、新的分析技術(shù)及微機(jī)的特點(diǎn)進(jìn)行血藥濃度和其他體液藥物濃度的測定。又稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（CPM）目的：設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，為臨床合理用藥服務(wù)，實(shí)現(xiàn)藥物的最佳治療效果，盡可能減少藥物毒性。,傳統(tǒng)的治療方法用相同劑量對不同病人造成藥效差異原因：(1) 個(gè)體差異（年齡、性別、體重、對藥物代謝的類型、遺傳）(2) 藥物劑型、給藥途徑、生物利用度(3) 疾病情況(肝、腎功能狀況)(4) 合并用藥（藥物相互作用）上述情況未能很好理解和掌握，則導(dǎo)致臨床用藥療效不理想。,TDM工作內(nèi)容：測定血液中或其他體液中藥物濃度，觀察療效；必要時(shí)根據(jù)藥代動力學(xué)原理調(diào)整給藥方案。,1 進(jìn)行TDM的條件：藥物濃度變化可反映藥物作用部位的濃度變化；藥效與藥物濃度相關(guān)性超過與劑量的相關(guān)性；效應(yīng)不能用直接指標(biāo)評價(jià)；已知有效濃度范圍；測定方法特異性、精確度、敏感性均較高，并且快速簡便。,2 需進(jìn)行TDM的指針：治療指數(shù)窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物；同一劑量情況下個(gè)體差異較大；藥物具有非線性，尤其是發(fā)生在有效血濃范圍內(nèi)或小于最低有效血藥濃度時(shí)；病人肝、腎功能損害，而使用的藥物主要經(jīng)肝、腎消除，或胃腸道吸收功能不好而又需使用該給藥途徑時(shí)；長期使用某藥使病人順應(yīng)性不好，或產(chǎn)生耐藥、肝藥酶影響時(shí)；懷疑病人藥物中毒；合并用藥有藥物相互作用而影響療效時(shí)。,3.進(jìn)行TDM的原則 是否使用了適合其病癥的的最佳藥物？藥效是否不易判斷？血藥濃度與藥效之間是否適用于病情？藥物對于某病癥的的有效范圍是否很窄？藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其他干擾因素而不可預(yù)測？療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？,二、TDM工作的開展：1.TDM實(shí)驗(yàn)室建立2.工作關(guān)系,病人,醫(yī)生,實(shí)驗(yàn)室（測定、數(shù)據(jù)處理）,結(jié)果解釋,了 解 情 況,提出請求,實(shí)驗(yàn)室工作關(guān)系圖,3 實(shí)驗(yàn)室工作內(nèi)容血藥濃度測定;數(shù)據(jù)處理;對結(jié)果的解釋;臨床藥代動力學(xué)研究。4 TDM的咨詢服務(wù)向臨床提供合適的抽血時(shí)間、病人可接受的的治療濃度范圍、影響所報(bào)告濃度的病理因素、藥代動力學(xué)參數(shù)和和測定結(jié)果的精確度。,其次還推薦有效治療方案。如劑量大小、劑型、給藥間隔、下一步合適的抽血時(shí)間、預(yù)期的血藥濃度范圍和治療中有可能影響血清濃度的的病理變化因素等一般將其分為二類：一類：只進(jìn)行簡單測定和報(bào)告測定值；二類：除上面工作外，還幫助醫(yī)生解釋結(jié)果和進(jìn)行個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)。,三、血藥濃度與藥理效應(yīng)的關(guān)系一般而言，血藥濃度直接關(guān)系藥理效應(yīng)強(qiáng)弱，并與之成正比。,致死作用 中毒作用 有效作用 無作用,作用強(qiáng)度,最小有效濃度,最小中毒量,最小致死量,致死量,耐量,有效量,無效量,中毒量,四、有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍（therapeutic range）:指最低有效濃度（MEC）與最低毒副反應(yīng)濃度（MTC）之間的血藥濃度范圍。,目前臨床常進(jìn)行TDM及給藥方案調(diào)整的藥物,五、常用的TDM方法1.采血時(shí)間單劑量給藥，選擇血藥濃度平穩(wěn)時(shí)取血反復(fù)給藥情況下應(yīng)待血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后采血，多在下一次給藥前進(jìn)行；用于設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)當(dāng)懷疑病人出現(xiàn)中毒反應(yīng)或急救時(shí)，可隨時(shí)采血；2.需測定的物質(zhì),原形藥物濃度游離藥物的監(jiān)測活性代謝產(chǎn)物對映體的監(jiān)測3.血藥濃度測定方法高效液相色譜法，氣相色譜法，熒光偏振免疫法，放射免疫法,六、關(guān)于血藥濃度的解釋(一)重視病人資料的收集：1 年齡2 體重、身高；3 合并用藥；4 劑量；5 病史、用藥史、診斷、肝腎功、血漿蛋白含量；（二）應(yīng)注意的問題：血藥濃度范圍，病人依從性，其他疾病影響，合并用藥的影響，特殊病人群體。,第二節(jié) 給藥方案,一、給藥方案：指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔時(shí)間、療程等?？紤]要素：目標(biāo)血藥濃度范圍；藥代動力學(xué)參數(shù)的確定；二、簡單方法介紹：（一）穩(wěn)態(tài)血藥濃度給藥方案,1. 多次給藥與穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)等量多次給藥，在4-5個(gè)半衰期接近Css。此時(shí)給藥速度與消除速度相等,且每日或單位時(shí)間內(nèi)藥物消除量與給藥量相等。立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的負(fù)荷劑量給藥方案如果要使血漿藥物濃度迅速達(dá)到坪值，以充 分發(fā)揮療效，可在首次給藥時(shí)劑量加倍，此 時(shí)的劑量為負(fù)荷劑量（DL）。iv給藥時(shí)，負(fù)荷劑量(DL)給予法：,Ass=Cssvd =RA/ke =RA/(0.693/t1/2) =1.44t1/2RA式中ASS為當(dāng)時(shí)的血藥濃度； RA為給藥速度； Css為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。上述結(jié)果表示，應(yīng)在第一個(gè)半衰期內(nèi)將1.44倍的藥物量首先推注給予病人。體內(nèi)Ass是Dm與殘留量的和： DL= Dm/(1-e-ket) Css= Dm+Asse-ket,例：某藥t=1h，Vd=0.2L/kg，給一50kg病人靜脈滴注，欲立即到達(dá)并維持有效血藥濃度120mg/L，求負(fù)荷量與維持量?！窘狻控?fù)荷量的計(jì)算：按公式：Ass=CssVd， ASS（即負(fù)荷量） =CVd =120mg/L0.2L/kg50kg =1.2g,維持量的計(jì)算: 按公式： ASS=1.44t RA,RA（給藥速度即維持量） =ASS/1.44t =1.2g/1.441h =0.83g/h =830mg/60min =13.8mg/min,或按公式：RA（給藥速度）=AK（消除速度） =1.2g0.693/1h =0.83g/h =830mg/60min =13.8mg/min即首劑靜脈注射1.2g，然后按13.8mg/min靜脈滴注維持。,每次給藥按相等間隔時(shí)間（t1/2）、相等劑量給予時(shí),負(fù)荷劑量(DL)給予法：DLDm/(1-e-0.693)=D/0.5=2D表示第一次給藥時(shí)應(yīng)給予常用劑量的2倍。,（二）達(dá)穩(wěn)態(tài)后的調(diào)整目標(biāo)濃度方法1 穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法血藥濃度達(dá)Css后，采一次血樣而調(diào)整劑量。此時(shí)可分別在峰時(shí)取或谷時(shí)取?；蛳胫繡ss濃度情況，可在給藥后1.44t1/2時(shí)取。如給藥間隔時(shí)間=8，t1/2=6, 則為1.08h。如此時(shí)血藥濃度與目標(biāo)濃度相差較大，則應(yīng)作給藥劑量調(diào)整：D = DCCD：原劑量；C：目標(biāo)濃度；D：效正劑量；C：測得濃度。,例：給某病人口服茶堿，每8小時(shí)一次，每次100mg，3天后達(dá)到Css，服藥前采血，其濃度為4g/ml,求該病人的合適劑量？解：茶堿的有效濃度范圍低值應(yīng)在7g/ml，因此，設(shè)C8g/ml，原劑量 D=1003,則：D=10038/4=600mg 600mg3=200mg所以：該病人應(yīng)改為200mg/次，每8h一次。該方法目前認(rèn)為較粗糙。因未考慮清除率因劑量變化而變等因素。,（二）重復(fù)一點(diǎn)法個(gè)體參數(shù)偏離時(shí)，給予病人2次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血1次，用下公式計(jì)算兩個(gè)重要參數(shù)：消除速率常數(shù)（K）； 表觀分布容積（Vd）；K ,Vd=,C1,ln,C2-C1,D e-k,C1,C1、C2分別為第一次和 第二所測血藥濃度值，D 為試驗(yàn)劑量，為給藥間隔時(shí)間。,例：一病人靜脈注射某藥劑量為100mg，6h后采血，然后立即給予第二次劑量100mg，同樣在第二次給藥后6h采血，測得C1 和 C2 分別為1.65g/ml和2.5 g/ml，求：K 和 Vd。解：C11.65 g/ml，C22.5 g/ml = 6h K= =0.111/h Vd= =31.14L,1.65ln 2.5-1.65 6,100e-0.1116 1.65,多點(diǎn)法：在病人身上取得5點(diǎn)以上的血樣，測得血藥濃度，用傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)參數(shù)求算方法，用計(jì)算機(jī)求得個(gè)體參數(shù)，然后用求得的藥動學(xué)參數(shù)調(diào)整給藥方案。該方法精確可靠。但采集血樣太多，同時(shí)費(fèi)時(shí)、費(fèi)錢。,（三）腎衰時(shí)的參數(shù)修正KK( -1)FuK和 K：腎衰和正常時(shí)的消除速率常數(shù)CLcr和CLcr：腎衰和正常時(shí)的肌酐清除率Fu：藥物經(jīng)尿排泄分?jǐn)?shù),ClCr,ClCr,肌酐清除率(CLcr)：單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除肌酐的能力，以血漿容積表示。血清肌酐濃度決定于內(nèi)生肌酐Vd/F，及其生成速率(Kf)與消除速率(Ke)。Vd/F值小，則濃度高，Kf值大或和Ke值小則濃度也高。但該數(shù)據(jù)在一定時(shí)期較為恒定，因而，肌酐清除率可反映腎小球的濾過率。肌酐清除率可用下式計(jì)算：,Clcr(ml/min/1.73) = Crs、Cru分別為血清及尿肌酐濃度；Vu：尿液容積；BSA：體表面積許多藥物對Crs有影響：皮質(zhì)類固醇、多巴胺、異丙腎上腺素、地高辛、阻斷劑等可增加其清除率；噻嗪類利尿劑降低其清除率；胍乙啶先使其降低，后又使之恢復(fù)正常。,Cru(mg/ml)Vu(ml/24h),Crs(mg/dl),100ml,dl,24h,1440min,1.73m2,BSA,給藥方案設(shè)計(jì)實(shí)例：3位慢性心力衰竭患者，根據(jù)性別、年齡、體重身高及血清肌酐清除率計(jì)算CLcr, 進(jìn)而計(jì)算地高辛的全身清除率(CLdig)以及每日維持量。最后與以醫(yī)師實(shí)際處方劑量及TDM報(bào)告討論比較。,3位患者基本情況,(1) 女性病人LBW(kg)計(jì)算：LBW=45.4kg + (身高cm-152.4cm) =47.2kgLBW為校正的瘦體重，男性一般采用50kg計(jì)，女性則采用45.4kg計(jì)。CLcr(ml/min)= =44.58ml/min =2.68L/h =64.19L/24h實(shí)測值為29L/24h，說明腎功能明顯下降。,2.3kg2.54cm,(140-年齡(歲) LBW(kg)0.85 72 (Crs (mg/dl),因?yàn)椋篊Ldig全身清除率為地高辛腎清除率(CLR，Dig )及腎外清除率(CLNR,Dig)之和。則：CLR，Dig 按下式計(jì)算：CLR，Dig =1.303CLcr =1.303 44.58 =58.08ml/min CLNR,Dig主要指肝清除率，正常值定為40ml/min，因而：Cldig=58.08+40 =98.08ml/min所以，對該例的CLDig估算結(jié)果為78.08ml/min，即5.88Lh。而該病人的實(shí)測值為2.8L/h，說明該病人肝腎功能明顯下降，清除地高辛能力降低。,每日