毒理學(xué)完整版

毒理學(xué)概論Introduction to Toxicology,羅玲玲Tel:mail: ,2,南京湯山中毒事件(9.14事件)：2002年9月13日晚11時(shí)許，南京市江寧 區(qū)湯山鎮(zhèn)經(jīng)營“菊紅”面食店的陳正平潛 入“正武”面食店，將所攜帶的劇毒鼠藥 “毒鼠強(qiáng)”投放到該店食品原料內(nèi) 2002年9月14日造成395人因食用有毒食 品而中毒，經(jīng)醫(yī)院搶救無效死亡42人,3,參考書：1. 毒理學(xué)基礎(chǔ) /金泰廙主編 -復(fù)旦大學(xué)出版社，2003年02月第1版2. 環(huán)境毒理學(xué) /孟紫強(qiáng) -中國環(huán)境科學(xué)出版社 20033. 王心如主編. 毒理學(xué)基礎(chǔ). 第四版 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2003.8 4. 衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ) /張橋著.-人民衛(wèi)生出版社，2000年4月,4,第一講 緒論(Introduction),5,第一節(jié) 毒理學(xué)概述,6,毒理學(xué)(toxicology),研究外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用 及其機(jī)制的科學(xué)。,不是有益作用(如營養(yǎng)作用、治療作用等)。,7,外源化學(xué)物 是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。,內(nèi)源化學(xué)物 是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。,8,現(xiàn)代毒理學(xué)(modern toxicology),是以毒物為工具，在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和治 療學(xué)的基礎(chǔ)上，發(fā)展為研究化學(xué)、 物理和生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用、 生物學(xué)機(jī)制、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度 管理的科學(xué)。,9,毒理學(xué)的兩個(gè)基本功能,檢測理化因素產(chǎn)生有 害作用的性質(zhì)(危害性鑒定功能),評(píng)價(jià)在特殊暴露條件 下出現(xiàn)毒性的可能性(危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能),10,描述毒理學(xué)(descriptive toxicology)機(jī)制毒理學(xué)(mechanistic toxiicology)管理毒理學(xué)(regulatory toxiicology),毒理學(xué)研究的三個(gè)主要研究領(lǐng)域：,11,直接研究的是毒性鑒定，以期為安 全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理提供信息；還 可為化學(xué)物的毒作用機(jī)制研究提供重 要線索,一、描述毒理學(xué),12,13,闡明化學(xué)物是如何產(chǎn)生毒作用的，為建 立敏感的預(yù)測試驗(yàn)，安全性評(píng)價(jià)，設(shè)計(jì) 和生產(chǎn)安全性的化學(xué)物及化學(xué)性疾病的 診斷和治療提供依據(jù),二、機(jī)制毒理學(xué),14,證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀 察到的損害(如癌癥、出生缺陷等) 有機(jī)磷 驗(yàn)證與人類可能無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 中的有害效應(yīng) 糖精 設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理 治療化學(xué)中毒和臨床疾病 反應(yīng)停進(jìn)一步加深對(duì)相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的了解 河豚毒素,機(jī)制毒理學(xué)研究資料主要有以下四方面用途,15,根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn) 行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法 規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確保 化學(xué)物、藥品和食品等進(jìn)入市場足夠安 全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的,三、管理毒理學(xué),16,17,(一)、重大公共衛(wèi)生事件,1 國上海甲肝暴發(fā)2 國山西朔州毒酒事件 3 國南京湯山中毒事件 4 中國河北自溝苯中毒事件5 日本O-157 事件 6 印度博帕爾災(zāi)難 7 德法荷比二惡英事件 8 英國瘋牛病,18,上海甲肝暴發(fā),自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、反食、乏力和黃疸等癥狀的病例 , 數(shù)日內(nèi)成倍增長 , 截止到當(dāng)年的 3 月 18 日 ,共發(fā)生 29230 例。,19,山西朔州毒酒事件,1998 年春節(jié)前 , 山西文水縣一不法分子用甲醇勾兌散裝白酒 , 批發(fā)給外地個(gè)體戶。 從 1 月 26 日開始 , 先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。,20,南京湯山中毒事件,2002 年 9 月 14 日 , 南京湯山發(fā)生一起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇毒鼠藥 “ 毒鼠強(qiáng) ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原料內(nèi) , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死亡 42 人。,21,河北白溝苯中毒事件,2002 年初 , 在河北省高碑店市白溝鎮(zhèn)箱包生產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外地務(wù)工者, 陸續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀 , 并有 6 人相繼死亡, 后經(jīng)衛(wèi)生部門調(diào)查確定為苯中毒事件 。,22,日本 O-157 事件,日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月從日本多所小學(xué)發(fā)生集體食物中毒事件而發(fā)現(xiàn)元兇為 “O-157” 大腸桿菌以來 , 日本全國至當(dāng)年 8 月患者 已達(dá) 9000 多人。其中 7 人死亡 , 數(shù)百人住院治療 。,23,印度博帕爾災(zāi)難,1984 年 12 月 3 日 , 美國的跨國公司聯(lián)合碳化物公司在印度中央聯(lián)邦首府博帕爾開辦的一家農(nóng)藥廠 , 發(fā)生了一起嚴(yán)重的毒氣泄漏事故,給當(dāng)?shù)鼐用駧砭薮?的災(zāi)難。據(jù)報(bào)道 , 共有3600多人死于 這次事故。,24,德法荷比二惡英事件,1999年，比利時(shí)、荷蘭、法國、德國相繼發(fā)生因二惡英污染導(dǎo)致畜禽類產(chǎn)品及乳制品含高濃度二惡英的事件。二惡英事件使當(dāng)年比利時(shí)損失超過 10 億歐元。,25,英國瘋牛病,瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新型克雅氏癥，患者腦部會(huì)出現(xiàn)海綿狀空洞，導(dǎo)致記憶喪失，身體功能失調(diào)，最終神經(jīng)錯(cuò)亂甚至死亡。 1997年，英國科學(xué)家曾經(jīng)預(yù)計(jì)，在最糟糕的情況下，可能會(huì)有1000萬人最終死于新型克雅氏癥。2002年這一預(yù)計(jì)數(shù)字降為5萬人。 2000年7月，在英國有超過34 000個(gè)牧場的 17 萬多頭牛感染了瘋牛病。,26,嚴(yán)重的環(huán)境污染導(dǎo)致眾多中毒事件發(fā)生,27,西安降生的這只小豬有兩張嘴和3只眼,這條雙頭蛇已經(jīng)7歲半。它與其他雙頭動(dòng)物不同，它的兩張嘴連接的是同一個(gè)胃。通常，雙頭蛇的存活期不會(huì)超過幾個(gè)月。而動(dòng)物學(xué)專家估計(jì)，這條蛇還能再活10年至15年。,28,法醫(yī)毒理學(xué)(forensic toxicology) 藥物毒理學(xué)(drug toxicology)環(huán)境毒理學(xué)(environmental toxicology) 職業(yè)毒理學(xué)(occupational toxicology),毒理學(xué)研究的其他領(lǐng)域,29,環(huán)境毒理學(xué),定義：是研究環(huán)境污染物，特別是化學(xué)污染物對(duì)生物有機(jī)體，尤其是對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。環(huán)境毒理學(xué)屬于環(huán)境科學(xué)的范疇，也是生命科學(xué)和毒理學(xué)的分支學(xué)科。,30,環(huán)境毒理學(xué)的研究對(duì)象,各種生物特別是對(duì)人體產(chǎn)生危害的各種環(huán)境污染物，包括物理性、化學(xué)性及生物性污染物，其中以環(huán)境化學(xué)物為主要研究對(duì)象。,31,環(huán)境毒理學(xué)的研究任務(wù),機(jī)理研究，探索早期檢測指標(biāo)與生物標(biāo)志物，為制定環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和有效防治環(huán)境污染對(duì)人體健康的危害提供理論依據(jù)；研究損害作用及其機(jī)理、早期損害指標(biāo)及防治理論和措施；保護(hù)包括人類在內(nèi)的各種生物的生存和持續(xù)健康的發(fā)展。,32,環(huán)境毒理學(xué)研究方法,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法(in vivo test):多用于檢測外源化學(xué)物的一般毒性。急性毒性試驗(yàn)亞急性毒性試驗(yàn) 亞慢性毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn),33,環(huán)境毒理學(xué)研究方法,體外實(shí)驗(yàn)法(in vitro test)：利用游離器官、培養(yǎng)細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行 毒理學(xué)研究，多用于對(duì)機(jī)體急性毒作 用的初步篩選，作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化 過程的深入研究。,34,動(dòng)物試驗(yàn),體內(nèi)試驗(yàn),體外試驗(yàn),一般毒性試驗(yàn),特殊毒性試驗(yàn),微生物試驗(yàn),哺乳動(dòng)物試驗(yàn),急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性,致突變致癌致畸,致突變,器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平,35,環(huán)境毒理學(xué)研究方法,人體觀察(Human Toxicology)臨床毒理學(xué) 通過中毒事故的處理和治療人體志愿者試驗(yàn)：低濃度、短時(shí)間、輕度、可逆,36,環(huán)境毒理學(xué)研究方法,流行病學(xué)研究(Epidemiological Study)描述性流行病學(xué)調(diào)查：提出病因假 設(shè)、已知病因了解嚴(yán)重程度 分析性流行病學(xué)調(diào)查：驗(yàn)證假設(shè)， 確定因果關(guān)系,37,萌芽 5000前(3000-2000 B.C) 有文字記載約3500年歷史1500 B.C古埃及醫(yī)書中已記載Pb(鉛)、Cu(銅)、 As(砷)等有毒物質(zhì) 我國明朝初的本草綱目等也記載了 有關(guān)毒物。如砒石、鉤吻、烏頭、番木鱉等,毒理學(xué)簡史,一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué),38,主要反映在兩個(gè)方面1.在實(shí)踐中逐漸積累了用天然毒物治 療疾病和解救中毒的經(jīng)驗(yàn)2.被識(shí)別和發(fā)現(xiàn)的各種自然毒物也被 用于狩獵、戰(zhàn)爭沖突和謀殺,毒理學(xué)簡史,一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué),毒芹,木著,39,產(chǎn)業(yè)革命前由于社會(huì)上中毒、誤服法醫(yī)毒理學(xué)化學(xué)藥物的合成藥物毒理學(xué)毒理學(xué)試驗(yàn)研究始于16世紀(jì)，由Paracelsus 奠定基礎(chǔ) 產(chǎn)業(yè)革命后(19世紀(jì)) 職業(yè)中毒工業(yè)毒理學(xué),毒理學(xué)簡史,二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué),40,瑞典科學(xué)家Paracelsus對(duì)毒理學(xué)理論的主要貢獻(xiàn) 提出了毒物是化學(xué)物的概念檢測生物體對(duì)化學(xué)物的反應(yīng)需進(jìn)行實(shí) 驗(yàn)觀察和研究應(yīng)注意區(qū)別治療作用和毒性作用 治療作用和毒性作用同是化學(xué)物的特 性，兩者有時(shí)難以區(qū)分,毒理學(xué)簡史,二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué),41,All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison.Paracelsus(1493-1548) 所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的 物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物 物質(zhì)本身不是毒物，主要是劑量才使一 個(gè)物質(zhì)變成毒物。,毒理學(xué)簡史,二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué),42,毒物分析方法的早期發(fā)展Marsh,1836,提出了測砷方法Reinsh,1841,提出分離和測定汞和砷的方法Mi Scherlich,1855,檢出和鑒定磷毒作用機(jī)理的早期研究F.Magendie,1809,研究箭毒、吐根堿、番木堿的作用機(jī)理C.Bernard,1850,發(fā)現(xiàn)一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了箭毒的作用部位解毒劑的發(fā)明及新毒劑的應(yīng)用R.A.Petera,1945,發(fā)現(xiàn)BAL是砷的特效解毒劑陳克恢,1934,提出亞硝酸鹽及硫代硫酸鈉聯(lián)用作為氰化物的解毒劑C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金屬對(duì)SH基作用的機(jī)理P.Miiler,1944,發(fā)明DDT等有機(jī)氯殺蟲劑G.Schader,1952,合成有機(jī)磷化合物,毒理學(xué)簡史,近代毒理學(xué)簡介,43,發(fā)展至今約100年，其具有以下特點(diǎn)研究范圍不斷擴(kuò)大，合同研究機(jī)構(gòu)應(yīng) 運(yùn)而生研究內(nèi)容不斷深入，并取得了一些突 破性進(jìn)展在宏觀管理和立法方面的作用日益重 要，危險(xiǎn)度評(píng)定開始成為現(xiàn)代毒理學(xué) 研究的主要目的和產(chǎn)物趨于早期參與新產(chǎn)品開發(fā)，與經(jīng)濟(jì)發(fā) 展的關(guān)系更加密切學(xué)術(shù)隊(duì)伍不斷壯大，國際間學(xué)術(shù)交流 不斷發(fā)展,毒理學(xué)簡史,三、現(xiàn)代毒理學(xué),44,按研究對(duì)象分 昆蟲毒理學(xué)獸醫(yī)毒理學(xué) 人體毒理學(xué) 植物毒理學(xué),毒理學(xué)展望,1. 從高度綜合到高度分化,按研究領(lǐng)域分藥物毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)食品毒理學(xué)工業(yè)毒理學(xué) 臨床毒理學(xué) 法醫(yī)毒理學(xué) 分析毒理學(xué) 軍事毒理學(xué) 管理毒理學(xué),45,藥物毒理學(xué)之藥害事件,1、沙立度胺與海豹畸形藥物：沙立度胺，反應(yīng)停； 治療妊娠嘔吐；時(shí)間: 1957年上市；國家: 德國及其他國家；危害：海豹畸形；意義：加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)。,46,47,48,藥物毒理學(xué)之藥害事件,、乙烯雌酚與少女陰道癌 藥物：乙烯雌酚； 治療：患者母親，保胎； 美國，1966-69年； 危害：少女陰道癌（8-25歲）； 遲發(fā)性毒性作用。,49,藥物毒理學(xué)之藥害事件,3、磺胺酏劑與腎臟損害 藥物：二甘醇的磺胺酏劑； 治療：感染性疾病； 美國，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精； 危害；腎功能衰竭；,50,藥物毒理學(xué)之藥害事件,4、拜斯停與橫紋肌溶解癥 藥品名：西立伐他汀鈉片 治療：高脂/膽固醇血癥； 德國拜爾公司，1997年上市；我國2000年4月進(jìn)口； 危害：橫紋肌溶解癥，腎損害； FDA于2001年8月8日，我國于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,51,藥物毒理學(xué)之藥害事件,5、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA; 鼻塞； 含于多種感冒藥中（當(dāng)時(shí)的 康泰克、康得、感冒靈膠囊）； 危害：出血性腦卒中； FDA于2000年11月6日，我國于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑。,52,藥物毒理學(xué)之藥害事件,6、氨基糖苷類抗生素與耳聾 藥物：慶大霉素，卡那霉素； 治療：感染性疾??； 危害：我國聾啞兒童180萬，藥物致聾啞占60%，約100萬。,53,按靶器官分肝臟毒理學(xué)腎臟毒理學(xué)神經(jīng)毒理學(xué)生殖毒理學(xué)免疫毒理學(xué)血液毒理學(xué)皮膚毒理學(xué),毒理學(xué)展望,1. 從高度綜合到高度分化,按機(jī)制研究分細(xì)胞毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)膜毒理學(xué)生化毒理學(xué)分子毒理學(xué),54,第一個(gè)“R”是替代試驗(yàn)(Replacement)， 即利用簡單的生物系統(tǒng)如培養(yǎng)的細(xì)菌，哺乳 動(dòng)物和人的組織、細(xì)胞以及特殊的動(dòng)物器官 或非生物構(gòu)建體系等方法取代動(dòng)物試驗(yàn) 第二個(gè) “ R” 是減少動(dòng)物的使用數(shù)量 (Reduction)，在保證實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選 擇合適動(dòng)物和方法，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少動(dòng) 物用量第三個(gè)“R”是精化和改良技術(shù)(Refinement)， 盡量減輕實(shí)驗(yàn)過程對(duì)動(dòng)物造成不必要的痛苦和傷害第四個(gè)“R”責(zé)任(Responsibility)，主要是增 強(qiáng)人們的倫理觀念，不僅對(duì)動(dòng)物負(fù)責(zé)，更 要對(duì)人類負(fù)責(zé)，保證各類產(chǎn)品進(jìn)入市場后， 在正常和可預(yù)見的使用條件下對(duì)消費(fèi)者無傷害,毒理學(xué)展望,2.毒理學(xué)方法的替代與更新(3R原則 ),55,應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的原理和技術(shù) 為建立高通量毒性檢測，有害因素鑒定方 法提供了技術(shù)支特 毒理基因組學(xué)生物標(biāo)志物：發(fā)展個(gè)體的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) 轉(zhuǎn)基因生物的應(yīng)用,毒理學(xué)展望,3. 新技術(shù)新方法的應(yīng)用,56,危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)程序的四個(gè)步驟 危害性認(rèn)識(shí) 劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià) 接觸評(píng)定即明確人群接觸特定化學(xué)物總量，并闡明接觸特征危險(xiǎn)度特征分析,毒理學(xué)展望,4. 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理,57,人類基因組計(jì)劃(HGP,1990) 環(huán)境基因組計(jì)劃(EGP,1998)毒理基因組學(xué)(Toxicogenomics,2000)系統(tǒng)毒理學(xué)(Systems toxicology,2002)表基因組學(xué)( Epigenomcs,2003),毒理學(xué)展望,5. 系統(tǒng)毒理學(xué),通俗而言，系統(tǒng)毒理學(xué)是將毒理基因組學(xué)，傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合在一起而形成的一個(gè)體系，系統(tǒng)毒理學(xué)不僅要收集細(xì)胞成分信息，而且要了解這些成分對(duì)毒物 應(yīng)答的對(duì)應(yīng)信息，因此，必需進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)“應(yīng)激測試”以獲取生物體對(duì)該應(yīng)激的適應(yīng)、生存或死亡等方面的資料。,58,化學(xué)品安全管理的基本模式,59,化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu),國際：IPCS(International Program on Chemical Safety), OECD(The Organization for Economic Co-operation and Development), IFCS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety), IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals)美國：FDA食品，藥品和化妝品 EPA農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)物 OSHA工業(yè)化學(xué)物中國：衛(wèi)生部食品、化妝品、涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品和消毒藥劑 藥品監(jiān)督管理局藥品 農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥、獸藥 國家環(huán)保總局環(huán)境化學(xué)品 公安部爆炸品,60,某些日?；顒?dòng)和自然事件的估計(jì)危險(xiǎn)度 ,活動(dòng)內(nèi)容 危險(xiǎn)度*吸煙(每天10支) 1/400全部事故 1/2000開車(16000公里/年) 1/5000全部交通事故 1/8000工業(yè)生產(chǎn)勞動(dòng) 1/30000自然災(zāi)害 1/50000雷擊 1/1000000*危險(xiǎn)度以一年內(nèi)個(gè)體發(fā)生死亡的概率表示,61,危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) -基本概念,危險(xiǎn)度安全性；安全性與危險(xiǎn)度的區(qū)別可接受危險(xiǎn)度實(shí)際安全劑量危險(xiǎn)度評(píng)價(jià),62,危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) -基本程序,危害認(rèn)定劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)接觸評(píng)定危險(xiǎn)度特征分析,63,安全性評(píng)價(jià),現(xiàn)有的較具代表性的安全性評(píng)價(jià)程序食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序農(nóng)藥毒性試驗(yàn)方法暫行規(guī)定化妝品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法中華人民共和國藥品管理法化學(xué)危險(xiǎn)品安全管理?xiàng)l例,64,毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序,毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目 第一階段-急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn) 第二階段-蓄積試驗(yàn)和致突變試驗(yàn) 第三階段-亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn) 第四階段-慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)人群接觸資料,65,第二章 環(huán)境化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)動(dòng)與生物轉(zhuǎn)化第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)運(yùn),一 生物膜的結(jié)構(gòu)與功能質(zhì)膜：包圍在細(xì)胞外的膜稱為細(xì)胞膜。細(xì)胞核和各種細(xì)胞器外面也包圍有膜。質(zhì)膜和各種細(xì)胞器的膜結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱為生物膜。,66,、生物膜系統(tǒng)的概念,67,、各種生物膜在結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系,細(xì)胞內(nèi)的各種膜在結(jié)構(gòu)上存在著直接或間接的聯(lián)系。,68,高爾基體膜的厚度和化學(xué)成分介于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與細(xì)胞膜之間。在活細(xì)胞中，這三種膜可以互相轉(zhuǎn)變。,69,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以類似于“出芽”的形式形成具有膜的小泡，小泡離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，移動(dòng)到高爾基體與高爾基體融合，成為高爾基體的一部分。高爾基體又以“出芽”方式形成小泡，移動(dòng)到細(xì)胞膜與細(xì)胞膜融合，成為細(xì)胞膜的一部分。,細(xì)胞內(nèi)的生物膜在結(jié)構(gòu)上具有一定的連續(xù)性。,70,、各種生物膜在功能上的聯(lián)系,3分鐘后標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在附有核糖體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。,科學(xué)家用標(biāo)記亮氨酸供給豚鼠的胰腺細(xì)胞以合成蛋白質(zhì)。,17分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在高爾基體中。,117分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在細(xì)胞膜內(nèi)運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)的小泡及細(xì)胞外的分泌物中。,71,科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)表明，腺體細(xì)胞在核糖體上合成的分泌蛋白，首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，加工形成比較成熟的蛋白質(zhì)。然后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以出芽方式形成具膜的小泡將它運(yùn)輸?shù)礁郀柣w進(jìn)行進(jìn)一步的加工。經(jīng)高爾基體加工成熟的蛋白質(zhì)再形成分泌小泡，通過細(xì)胞膜排出細(xì)胞外面。在這個(gè)過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜可通過小泡轉(zhuǎn)化成高爾基體膜，高爾基體膜又可通過分泌小泡形成細(xì)胞膜。,72,在蛋白質(zhì)的合成、運(yùn)輸與分泌過程中還需要能量，這些能量主要是由線粒體通過有氧呼吸合成的ATP提供的。線粒體的內(nèi)膜上有進(jìn)行有氧呼吸所需的各種酶。 由此可見，細(xì)胞內(nèi)的各種生物膜不但在結(jié)構(gòu)上互相連系，在功能上也是既有分工又相互聯(lián)系的。各種生物膜的分工合作、相互配合是細(xì)胞生命活動(dòng)協(xié)調(diào)進(jìn)行的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)。,73,、生物膜的功能,細(xì)胞的生物膜系統(tǒng)最少有以下三方面的功能：1：使細(xì)胞具有一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境。在物質(zhì)的運(yùn)輸與交換及信息傳遞中起決定性作用。2：增大膜的面積，供酶、核糖體等附著在上面。使各種化學(xué)反應(yīng)有序進(jìn)行。3：將細(xì)胞分隔成許多小區(qū)室，使各種化學(xué)反應(yīng)能同時(shí)進(jìn)行而不互相干擾。,74,1972年在新的實(shí)驗(yàn)證據(jù)的基礎(chǔ)上提出細(xì)胞膜的流動(dòng)鑲嵌模型,75,流動(dòng)鑲嵌模型,76,流動(dòng)鑲嵌模型的基本內(nèi)容,磷脂雙分子層構(gòu)成了膜的基本支架，這個(gè)支架不是靜止的。磷脂上分子層是輕油般的流體，具有流動(dòng)性。脂質(zhì)分子親水的頭部向著膜的表面，疏水的尾部向著膜的中央。蛋白質(zhì)分子有的鑲嵌在磷脂雙分子層表面，有的部分或全部嵌入磷脂雙分子層中，有的橫跨整個(gè)磷脂雙分子層。大多數(shù)蛋白質(zhì)是可以運(yùn)動(dòng)的。,77,二環(huán)境化學(xué)物通過生物膜的方式,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：生物膜對(duì)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)不起主動(dòng)作用如簡單擴(kuò)散、濾過作用等。特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：生物膜對(duì)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)起主動(dòng)作用，如易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、吞噬作用和胞飲作用等。,78,79,簡單擴(kuò)散,生物膜兩側(cè)的化學(xué)物分子從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散(順濃度梯度)。 大多數(shù)影響因素： 生物膜兩側(cè)化學(xué)物的濃度梯度：正相關(guān) 脂/水分配系數(shù)： 化學(xué)物質(zhì)的解離度和體液的PH值：,80,濾 過,環(huán)境化學(xué)物透過生物膜上的親水性孔道的過程,81,特殊轉(zhuǎn)運(yùn),主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：化學(xué)物伴隨能量的消耗由低濃度處透過生物膜向高濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。 特點(diǎn)：需要載體參加；逆濃度梯度進(jìn)行，需要消耗能量；載體具選擇性并有一定容量；可出現(xiàn)競爭性抑制。易化擴(kuò)散：不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用載體由高濃度處向低濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。 特點(diǎn)：順濃度梯度進(jìn)行；需要載體；不需能量。 吞噬和胞飲：,82,三、吸收,環(huán)境化學(xué)物經(jīng)各種途徑通過機(jī)體的生物膜而進(jìn)入血液的過程。經(jīng)消化道吸收經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)皮膚吸收注射（經(jīng)血液吸收）,83,四、分布與貯存,分布：環(huán)境化學(xué)物被吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血液和淋巴液的流動(dòng)分散到全身各組織器官的過程。血腦屏障胎盤屏障血眼屏障血睪屏障,84,（二）化學(xué)的貯存,血漿蛋白肝、腎脂肪組織骨骼組織,85,五、排泄,環(huán)境化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由體內(nèi)向體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。經(jīng)腎隨尿液排出經(jīng)膽汁通過腸道隨糞排出隨各種分泌液排出其它排泄途徑,86,第三節(jié) 生物轉(zhuǎn)化,環(huán)境化學(xué)物在生物體內(nèi)經(jīng)過一系列生物化學(xué)變化并形成其衍生物的過程。生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型：氧化、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)、結(jié)合反應(yīng)、影響生物轉(zhuǎn)化的因素： 物種差異和個(gè)體差異 飲食營養(yǎng)狀況 年齡、性別等生理因素 代謝飽和狀態(tài) 代謝酶的抑制和誘導(dǎo),87,第三章 環(huán)境化學(xué)物的毒性作用及其影響因素第一節(jié) 毒性作用,一 基本概念（一）毒物：指在一定條件下，較小劑量就能引起機(jī)體功能性或品質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)。（二）毒性：指一種物質(zhì)能引起機(jī)體損害的性質(zhì)和能力。在同等的劑量，對(duì)生物體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，其毒性就越？；相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性就越？。,88,第一節(jié) 毒性作用,（三）中毒：指機(jī)體受到某種化學(xué)物質(zhì)的作用而產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性的病變。急性、亞慢性、慢性（四）危險(xiǎn)度：也稱危險(xiǎn)性或風(fēng)險(xiǎn)度，指在一定暴露條件下化學(xué)物導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生某種不良疚的概率，即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下對(duì)機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。危害性：意義與危險(xiǎn)度相似，但缺乏定量概念，未考慮機(jī)體可能接觸的劑量和損害程度，一般指化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害的可能性。,89,第一節(jié) 毒性作用,（五） 劑量：表示毒物的量。有多種表示方式。外劑量：指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在實(shí)驗(yàn)中給機(jī)體受試物的量。（mg/kg,mg/cm2)內(nèi)劑量：被吸收入血的量。,90,第一節(jié) 毒性作用,1 致死劑量或濃度(LD or LC)：一次染毒后引起受試動(dòng)物死亡的劑量或濃度。絕對(duì)致死劑量或濃度(LD100 or LC 100）：指化學(xué)物質(zhì)引起受試動(dòng)物全部死亡所需要的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量或濃度(LD50 or LC 50 )：指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試動(dòng)物出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。,91,第一節(jié) 毒性作用,最小致死劑量或濃度(MLD，MLC)：能使一群動(dòng)物中僅有個(gè)別死亡的最高劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，MTC，LD0，LC0)：能使一群動(dòng)物雖然發(fā)生嚴(yán)重中毒，但全部存活無一死亡的最高劑量或濃度。,92,第一節(jié) 毒性作用,2最小有作用劑量(MEL)：又稱閾劑量，能使機(jī)體發(fā)生某種異常變化所需的最小劑量，即能使機(jī)體開始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量。3最大無作用劑量(ED0)： 指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。,93,第一節(jié) 毒性作用,（六）效應(yīng)和反應(yīng)1 效應(yīng)：指一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的機(jī)體的生物學(xué)變化。（個(gè)體）2 反應(yīng)：是接觸一定劑量化學(xué)物質(zhì)后，表現(xiàn)一定程度某種效應(yīng)的個(gè)體在一個(gè)群體中所占的比例。(群體),94,第一節(jié) 毒性作用,3 劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系 分別表示不同劑量在個(gè)體或群體中表現(xiàn)出來的關(guān)系(量效應(yīng)大小之間的關(guān)系 ，以及不同劑量與質(zhì)效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系),95,第一節(jié) 毒性作用,劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,96,第一節(jié) 毒性作用,二 毒性作用的類型（一）局部毒性作用和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）變態(tài)反應(yīng)：指機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱過敏性瓜。（五）特異體質(zhì)反應(yīng)：指遺傳所決定的特異體質(zhì)對(duì)某種化學(xué)物的異常反應(yīng)，又稱特發(fā)性反應(yīng)。,97,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型協(xié)同作用：指兩種或兩種以上化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機(jī)體接觸，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它們分別單獨(dú)與機(jī)體接觸時(shí)所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總和。相加作用：指多種化學(xué)污染物混合所產(chǎn)生的生物學(xué)作用強(qiáng)度等于化學(xué)污染分別產(chǎn)生的作用強(qiáng)度的總和。,98,第一節(jié) 毒性作用,獨(dú)立作用：指多種化學(xué)污染物各自對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的機(jī)理不同，互不影響。拮抗作用：是兩種或兩種以上的化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后輸入機(jī)體，其中一種化學(xué)污染物可干擾另一化學(xué)污染物原有的生物學(xué)作用，使其減弱，或兩種化學(xué)污染物相互干擾，使混合物的生物作用或毒性作用的強(qiáng)度低于兩種化學(xué)污染物任何一種單獨(dú)輸入機(jī)體的強(qiáng)度。,99,第一節(jié) 毒性作用,增強(qiáng)作用：一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強(qiáng)，這種作稱為增強(qiáng)作用或增效作用。（二）聯(lián)合作用類型的評(píng)定1 聯(lián)合作用系數(shù)法2 等效應(yīng)線圖法,100,第一節(jié) 毒性作用,四 毒性作用的機(jī)理一、直接損傷作用 二、受體配體的相互作用與立體選擇性作用三、干擾易興奮細(xì)胞膜的功能四、干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生五、與生物大分子結(jié)合：蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)六、膜自由基損傷七、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)八、選擇性細(xì)胞死亡九、體細(xì)胞非致死性遺傳改變十、誘發(fā)凋亡(程序性死亡),101,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,一 環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)與毒性1 同系物的碳原子數(shù)2 烴基3 分子飽和度4 鹵素取代5 羥基6 酸基和酯基7胺基8構(gòu)型9 有機(jī)磷化合物的結(jié)構(gòu),102,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,（二） 物理性質(zhì)與毒性1 脂/水分配系數(shù)2 電離度3 撥發(fā)度和蒸氣壓4 分散度5 純度,103,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,二 機(jī)體（宿主）狀況（一）種屬和個(gè)體差異（二）性別與激素（三）年齡（四）營養(yǎng)與健康（五）生物節(jié)律,104,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,三 接觸條件（一）接觸途徑（二）溶劑（三）毒物濃度與容積（四）交叉接觸1,105,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,四 環(huán)境因素1 氣溫2 氣濕3 氣壓,106,第四章 環(huán)境化學(xué)物的一般毒性及其評(píng)價(jià)第一節(jié) 化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),一 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：指經(jīng)人工培育，對(duì)其攜帶微生物實(shí)行控制，遺傳背景明確，來源清楚，可用于科學(xué)研究的動(dòng)物。（一）物種選擇基本原則：對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)及代謝特點(diǎn)與人類接近的物種；自然壽命不太長的物種；易于飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)操作的物種；經(jīng)濟(jì)并易于獲得的物種。,107,第一節(jié) 化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),108,109,110,111,112,113,114,豚鼠：特點(diǎn)是毛短而光滑，生長快，抗病力強(qiáng)，繁殖性能好。廣泛用于藥物學(xué)、傳染病學(xué)、免疫學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、耳科學(xué)等各項(xiàng)醫(yī)學(xué)及生物學(xué)的研究中。,115,C57BL/6J小鼠：黑色，對(duì)放射物質(zhì)耐受性強(qiáng)，但照射后肝癌發(fā)生率高。眼畸形，對(duì)結(jié)核桿菌有耐受性嗜酒精性高，是腫瘤學(xué)、生理學(xué)、遺傳學(xué)研究常用品系。,116,SD大鼠：白色，產(chǎn)仔多，生長發(fā)育較Wistar大鼠為快，對(duì)疾病的抵抗力尤以呼吸道疾病的抵抗力強(qiáng)。自發(fā)腫瘤發(fā)生率較低，對(duì)性激素感受性高。,117,Lewise大鼠：近交系大鼠，白化，對(duì)誘發(fā)自身免疫心肌炎高度敏感，可誘發(fā)過敏性腦脊髓炎、過敏性關(guān)節(jié)炎和自身免疫復(fù)合物血管球性腎炎等立刻移植多種腫瘤，高脂肪食物容易引起肥胖癥。,118,BALB/c小鼠：對(duì)致癌因子敏感，對(duì)放射性照射極為敏感。生產(chǎn)性能良好，繁殖期長，廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)、生理學(xué)、免疫學(xué)、核醫(yī)學(xué)和單克隆抗體等研究。,119,BN大鼠：近交系大鼠，棕色，對(duì)實(shí)驗(yàn)過敏性腦脊髓炎有抗力。對(duì)自家免疫性復(fù)合性腎小球腎炎也具抗力。平均31月齡大鼠心內(nèi)膜疾病的發(fā)生率為7%，先天性高血壓為30%。,120,長爪沙鼠：被毛棕灰色，對(duì)許多需氧及厭氧菌敏感，對(duì)多種病毒、寄生蟲等敏感，也常用于腦神經(jīng)病、內(nèi)分泌學(xué)、代謝病、腫瘤學(xué)等方面的研究。,121,第一節(jié) 化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),（二）品系選擇品系：指用計(jì)劃交配的方法獲得的起源于共同祖先的一群動(dòng)物。同一品系的動(dòng)物具有共同的遺傳來源、相似的外貌特征、獨(dú)特的生物學(xué)特性、穩(wěn)定的遺傳性能,122,第一節(jié) 化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),品系的選擇品系:指用計(jì)劃交配的方法獲得的起源于共同祖先的一群動(dòng)物。近交系動(dòng)物：指采用連續(xù)20代以上兄妹交配或親子交配而培育的純品系動(dòng)物?；蚣兒隙?8.6%99.8%適用于涉及組織或腫瘤移植的實(shí)驗(yàn).津白、津白、615、BALB/c、C3H小鼠,123,第一節(jié) 化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),突變系動(dòng)物：動(dòng)物在生長繁殖過程中，通過自然突變或人工定向突變的方法，使其某基因發(fā)生突變并喪失原有的正常功能，該突變基因可以世代相傳并保持遺傳基因特性的品系動(dòng)物。無胸腺裸鼠：免疫系統(tǒng)缺陷可接受人類多種癌細(xì)胞移植。免疫毒理學(xué)、化學(xué)致癌作用等研究領(lǐng)域,124,第一節(jié) 化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),雜交群動(dòng)物：指兩個(gè)不同近交系之間有目的地進(jìn)行交配所產(chǎn)生的第一代動(dòng)物，即雜交第一代動(dòng)物。具兩系雙親所有的遺傳特性，雜合程度一致，個(gè)體差異?。痪邆潆s交優(yōu)勢，生命力強(qiáng)，無近親衰退現(xiàn)象。不能繼續(xù)繁殖育種，因在子二代會(huì)發(fā)生遺傳性狀分離。,125,第一節(jié) 化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),封閉群動(dòng)物：指在5年以上不從外部引進(jìn)新血緣，僅由同一品系的動(dòng)物在固定場所保存繁殖的動(dòng)物群。具有一定程度的遺傳學(xué)差異昆明種小鼠、NIH小鼠、LACA小鼠、SD大鼠、青紫藍(lán)兔、新西蘭兔等均屬封閉群動(dòng)物。,126,第一節(jié) 化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),微生物控制的選擇無菌動(dòng)物GF：指體內(nèi)外均無任何微生物和寄生蟲的動(dòng)物。是經(jīng)人工剖腹產(chǎn)凈化培育。悉生動(dòng)物GN：已知菌動(dòng)物，指體內(nèi)帶有已知微生物的動(dòng)物。經(jīng)人工有計(jì)劃地將已知菌投入動(dòng)物體內(nèi)。,127,第一節(jié) 化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),無特定病原體動(dòng)物SPF：指體內(nèi)無特定的微生物和寄生蟲存在的動(dòng)物。來源于GF和GN，飼養(yǎng)于封閉的系統(tǒng)中。SPF已成為國際上進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。清潔動(dòng)物CL：即最低限度疾病動(dòng)物，動(dòng)物體內(nèi)外不攜帶人畜共患疾病的病原體或動(dòng)物傳染病病原體。飼養(yǎng)于半屏蔽系統(tǒng)。,128,第五章 環(huán)境化學(xué)物的特殊毒性及其評(píng)價(jià),環(huán)境污染物毒性的評(píng)價(jià)方法 1、一般毒性評(píng)價(jià)（1）急性毒性評(píng)價(jià)（2）亞慢性毒性和慢性毒性評(píng)價(jià)（3）蓄積性評(píng)價(jià)2、特殊毒性評(píng)價(jià)（1）致突變試驗(yàn)（2）致畸試驗(yàn)（3）致癌試驗(yàn),129,第一節(jié) 環(huán)境化學(xué)物的致突變性及其評(píng)價(jià),遺傳：生物物種可以通過各種繁殖方式來保證世代間生命的延續(xù)，這個(gè)過程稱遺傳。是保持生物種族特性的根本。變異：生物個(gè)體間的差異生物進(jìn)化的保證突變：遺傳物質(zhì)發(fā)生的可改變生殖細(xì)胞或體細(xì)胞中的遺傳信息并產(chǎn)生新的表型效應(yīng)的變化。可遺傳的變異。,130,1、遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ),131,細(xì)胞染色體DNA,132,DNA的復(fù)制傳代的基礎(chǔ),133,從DNA到 蛋白質(zhì),DNA,前體RNA,mRNA,多肽鏈,表現(xiàn)性狀的基礎(chǔ),轉(zhuǎn)錄翻譯,134,三聯(lián)密碼,135,基因的概念,基因是一段有功能的DNA（RNA）片段 基因位于染色體上 基因決定生物 性狀、發(fā)育、 代謝和免疫 狀態(tài)等,136,等位基因,等位基因 位于同源染色體同一位置的基因 等位基因決定生物體的某一性狀 在一般情況下，一個(gè)基因只有兩種等位形式。其中一個(gè)起決定作用， 為顯性；另一個(gè)為隱性。 復(fù)等位基因：有3種或更多種等位形式。但是在每個(gè)個(gè)體最多只能有兩種形式。例如：A, B, O血型的多等位基因.,137,遺傳的染色體基礎(chǔ),（1）在體細(xì)胞中，染色體成對(duì)出現(xiàn)，遺傳基因也成對(duì)出現(xiàn)（等位基因）；（2）在配子中，每對(duì)同源染色體只剩一條，等位基因只有一個(gè)；（3）成對(duì)同源染色體中一條來自于父本，一條來自于母本，同一對(duì)等位基因中亦有一個(gè)來自于父本，一個(gè)來自于母本；,138,（4）染色體能夠復(fù)制，代代相傳；（5）同源染色體在減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生分離，等位基因在形成配子時(shí)亦發(fā)生分離；（6）非同源染色體在減數(shù)分裂時(shí)自由進(jìn)入子細(xì)胞，非等位基因在形成配子時(shí)則獨(dú)立進(jìn)行分配；（7）單倍染色體的配子通過受精恢復(fù)為二倍體合子。,139,性別決定,性染色體決定性別,型： 雌：XX; 雄:XY雄性有兩個(gè)異型性染色體。 人類，哺乳動(dòng)物，果蠅等；型：雌：ZW; 雄: ZZ雌性有兩個(gè)異型性染色體 鳥類，蝴蝶等；型: 雄性只有染色體， 蝗蟲：雄性是， 雌性是 1。,140,單倍體決定性別,蜜蜂: 雄性為單倍體(n),由未受精卵發(fā)育而來, 無父親; 雌性為二倍體(2n),由受精卵發(fā)育而來,141,環(huán)境決定:,珊瑚島魚: 在30-40條左右的群體中,只有一條為雄性,當(dāng)雄性死后,由一條強(qiáng)壯的雌性轉(zhuǎn)變?yōu)樾坌?,142,基因決定性別:,玉米雌雄同株 雌花序由Ba基因控制; 雄花序由Ts基因控制;,143,變異與突變,致突變作用：某些物質(zhì)引起生物體的遺傳物質(zhì)發(fā)生基因結(jié)構(gòu)改變的作用，稱致突變作用，即突變的發(fā)生及其過程。致突變物：具有引起生物體的遺傳物質(zhì)發(fā)生基因結(jié)構(gòu)變化的物質(zhì)，即能夠引起突變的物質(zhì)。,144,突變,突變分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變自發(fā)突變：在自然條件下發(fā)生的突變叫自發(fā)突變，發(fā)生率極低，與物種進(jìn)化有關(guān)。誘發(fā)突變：由人工利用物理因素或化學(xué)藥劑誘發(fā)的突變叫誘發(fā)突變。,145,二 遺傳損傷的類型,突變的基礎(chǔ)是遺傳物質(zhì)DNA的改變，根據(jù)DNA改變牽涉范圍的大小，可將遺傳損傷分為三類：（一）基因突變（二）染色體突變（三）基因組突變,146,二 遺傳損傷的類型,（一）基因突變指在基因中DNA序列的改變。由于這種改變一般局限于某一特定的位點(diǎn)，又稱為點(diǎn)突變。特點(diǎn)：屬分子水平的變化，在光學(xué)顯微鏡下無法觀察到，一般以表型（如生長、系列化指標(biāo)、形態(tài)等）的改變?yōu)榛A(chǔ)進(jìn)行檢測，也可通過核酸雜交技術(shù)、DNA單鏈構(gòu)象多態(tài)分析及DNA測序等方法確定。,147,二 遺傳損傷的類型,（一）基因突變的類型1 堿基置換：DNA序列上的某個(gè)堿基被其他堿基所取代。包括轉(zhuǎn)換和顛換，其結(jié)果是產(chǎn)生錯(cuò)義突變、同義突變或無義突變。2 移碼突變：指改變從mRNA到蛋白質(zhì)翻譯過程中遺傳密碼子讀碼順序的突變。3 整碼突變：即密碼子的插入或缺失，指在DNA鏈中增加或養(yǎng)活的堿基對(duì)為一個(gè)或幾個(gè)密碼子。4 片斷突變：指基因中某些小片段核甘酸序列發(fā)生改變。,148,基因突變與性狀改變,149,基因突變血紅蛋白鏈基因突變,150,基因突變血紅蛋白鏈基因突變,151,二 遺傳損傷的類型,誘發(fā)基因突變的因素 常見的誘變劑有： 1） 物理誘變X-射線 -射線 紫外線 2） 化學(xué)誘變苯、亞硝酸鹽、 3） 生物誘變病毒,152,二 遺傳損傷的類型,（二）染色體突變即染色體畸變，指染色體結(jié)構(gòu)的改變。包括裂隙、斷裂、斷片、微小體、無著絲點(diǎn)環(huán)、環(huán)狀染色體、雙著絲點(diǎn)染色體、倒位、易位、插入、輻射體等特點(diǎn)：一般采用不分帶的常規(guī)染色體技術(shù)來檢測中期相染色體大的結(jié)構(gòu)改變,153,染色體的結(jié)構(gòu)變異,貓叫綜合癥： 第5號(hào)染色體短臂缺失一部分，患兒哭聲類似貓叫，耳位低下，面部表情似很機(jī)靈，但實(shí)則智力低下非常嚴(yán)重（IQ常低于20）。發(fā)病率：1:50,000,154,貓叫綜合癥：,155,貓叫綜合癥,貓叫綜合癥是人的第五號(hào)染色體短臂部分缺失引起的遺傳病。由于喉肌發(fā)育不良，故患兒哭聲輕、音調(diào)高很像貓叫而得名?；颊咭话惚憩F(xiàn)為兩眼距離較遠(yuǎn)、外眼角向下斜、鼻梁低平、耳位低、下頜小、 生長發(fā)育遲緩、哭聲奇特等特點(diǎn)，并存在嚴(yán)重的智力障礙。這種病的患兒50%伴有先天性心臟病，通常在嬰、幼兒期就夭折，少數(shù)活至成年，大部分病例源自基因突變，少數(shù)來自父母，家族遺傳的發(fā)病率為15。,156,二 遺傳損傷的類型,（三）基因組突變指基因組中染色體數(shù)目的改變，也稱染色體數(shù)目畸變。每一種屬的機(jī)體中各種體細(xì)胞所具有的染色體數(shù)目是一致的，而且成雙成對(duì)，即具有兩套完整的染色體組，稱為二倍體。生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂后，染色體數(shù)目減半，僅具有一套完整的染色體組，稱為單倍體。（表5-1）,157,二 遺傳損傷的類型,染色體數(shù)目異常包括非整倍體和整倍體1 非整倍體：指細(xì)胞丟失或增加一條或幾條染色體。2 整倍體：指染色體數(shù)目的異常是以染色體組為單位的增減，如形成三倍體、四倍體等。,158,染色體的數(shù)量變異,Down氏綜合癥（21號(hào)染色體三體）又叫先天愚型,159,160,Down氏綜合癥群體發(fā)病率1/800。癥狀:多器官組織異常。頭顱小而圓，枕部扁平，臉圓而平，鼻梁扁平，眼距過寬，眼裂小，舌常外伸并有舌裂，掌紋異常，通常有通貫掌 “蒙古樣癡呆”；生長遲緩，智力低下，多數(shù)有心臟病，無生育能力或生育能力低下。病因：47,XX/XY;+21；第21號(hào)染色體多一條,161,47，XY；+21,162,性染色體數(shù)目異常,Klinefetter綜合癥(克氏綜合癥，先天性睪丸發(fā)育不全)發(fā)病率：1/850臨床癥狀：外貌男性,睪丸萎縮,男性第二性征發(fā)育差，有女性化表現(xiàn)，如無胡須、體毛少、皮膚細(xì)嫩、乳房發(fā)育，不育，部分智商低，有些有精神異常。 身高180cm 占1/260; 染色體組成: 47, XXY 在男性不育中占1/100,163,164,Turner綜合癥（特納綜合癥，性腺發(fā)育不全，先天性卵巢發(fā)育不全綜合癥）發(fā)病率：1/25005000臨床癥狀：外貌女性，個(gè)矮（1.3米左右）第二性征發(fā)育不良，原發(fā)性閉經(jīng)，面呈三角形，口角下旋呈“鯊魚樣嘴”肘外翻，頸部發(fā)際很低，多數(shù)有頸蹼，胸寬平如盾，35%有心血管病，智力低下或正常。,性染色體數(shù)目異常,165,染色體組成：45, X0,166,Turner綜合癥患者,167,超雄：XYY或多個(gè)Y個(gè)體，發(fā)病率1/900臨床癥狀：身材高大，生育力下降，易于興奮，易感到欲望不滿足，自我克制力較差。,性染色體數(shù)目異常,168,多X女性:表現(xiàn)為女性, 眼距寬,外生殖器及第二性征多正常,有的月經(jīng)失調(diào),類似21三體,智力發(fā)育遲緩.,性染色體數(shù)目異常,169,三 致突變作用機(jī)理,（一）DNA損傷與突變1 堿基類似物的取代2 與DNA分子共價(jià)結(jié)合形成加合物3 改變堿基的結(jié)構(gòu)4 大分子嵌入DNA鏈（二） 非整倍體及整倍體的誘發(fā)（三）DNA損傷的修復(fù)與突變,170,四 突變的不良后果,體細(xì)胞突變的后果：致癌；胚胎體細(xì)胞突變可能導(dǎo)致畸胎；動(dòng)脈粥樣硬化癥；衰老(早衰老綜合征)特點(diǎn)：體細(xì)胞受損但不會(huì)遺傳給下一代。,171,四 突變的不良后果,生殖細(xì)胞突變的后果：致死性突變和非致死性突變致死性突變：顯性致死和隱性致死。顯性致死即突變的生殖細(xì)胞不能與異性細(xì)胞結(jié)合，胚胎不產(chǎn)生或不發(fā)育或死亡，直接發(fā)生于子代；突變配子與正常配子結(jié)合后，在著床前或著床后的早期胚胎死亡，屬顯性表現(xiàn)，為顯性致死突變。隱性致死要純合子或半合子才能出現(xiàn)死亡效應(yīng)。,172,五 致突變作用的評(píng)價(jià),目的：檢測外源化學(xué)物的致突變性，預(yù)測其對(duì)哺乳動(dòng)物和人的致癌性；檢測外源化學(xué)物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞的遺傳毒性，預(yù)測其對(duì)人體的遺傳危害性。 實(shí)驗(yàn)配套：包括體細(xì)胞和生殖細(xì)胞；體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)；包括原核生物和真核生物。 Ames試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、枯草桿菌DNA修復(fù)試驗(yàn)和SCE試驗(yàn),173,五 致突變作用的評(píng)價(jià),重要的致突變試驗(yàn)1 體外基因突變試驗(yàn)鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動(dòng)物微粒酶試驗(yàn)法(Ames試驗(yàn))哺乳動(dòng)物體細(xì)胞株突變試驗(yàn)2 細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)染色體畸變試驗(yàn) 微核試驗(yàn) 體內(nèi)基因突變試驗(yàn) DNA損傷試驗(yàn),174,第二節(jié) 環(huán)境化學(xué)物的致癌作用及其評(píng)價(jià),一 環(huán)境致癌與化學(xué)致癌致癌作用(carcinogenesis)：是指環(huán)境有害因素引起或增進(jìn)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌(chemical carcinogenesis)：是指化學(xué)物質(zhì)(包括有機(jī)、無機(jī)、天然和合成的化學(xué)物質(zhì))引起腫瘤的過程。化學(xué)致癌物(chemical carci-nogen)：即能誘發(fā)腫瘤的化學(xué)物質(zhì)。,175,第二節(jié) 環(huán)境化學(xué)物的致癌作用及其評(píng)價(jià),二 化學(xué)致癌的機(jī)制（一）化學(xué)致癌的遺傳機(jī)制學(xué)說1 化學(xué)致癌的多階段學(xué)說引發(fā)階段-促長階段-進(jìn)展階段2 化學(xué)致癌的癌基因癌基因（oncogene)攜帶致癌遺傳信息的基因 。原癌基因(proto-oncogene，c-onc) ：正常細(xì)胞中也存在著在核