HAART藥物毒副作用、相互作用處理

AIDS/HIV抗病毒治療不良反應(yīng)及其處理,藥物副作用,藥物的副作用是指藥物按常用劑量應(yīng)用時(shí)所出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的其它作用一種藥物往往具有幾方面的作用，當(dāng)我們利用其一方面的作用時(shí)，其它方面的作用就成了副作用，所以副作用亦是藥物本身固有的藥理作用治療作用和副作用，在不同的場(chǎng)合可以互相轉(zhuǎn)化,個(gè)體差異,每一種藥物都有副作用，不同病人對(duì)同一種藥物的反應(yīng)存在著量或質(zhì)的差別，即使病人的年齡、性別和生活條件完全相同，對(duì)于同一劑量的同一種藥物也可有不同反應(yīng)，這種個(gè)體與人體間的差異，即稱為個(gè)體差異。,NRTIs治療通過抑制線粒體DNA多聚酶，影響線粒體功能而發(fā)生相應(yīng)的副作用包括核苷類相關(guān)的乳酸酸中毒、肝脂肪變性,脂肪代謝異常,血脂異常/心血管疾病,肝損害,胃腸道副作用,腎毒性,骨密度改變,過敏/皮疹,WC,NNRTIs, PIs,NRITs,NNRTIs, NRTIs,TDF, PIs,PI/r, NNRTIs,NRTIs,所有ARVs,ART 相關(guān)的不良反應(yīng),抗病毒治療（ART）的不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率,Olivia Keiser, et al. Adverse events to antiretrovirals in the Swiss HIV Cohort Study: effect on mortality and treatment Modification. Antiviral Therapy 12:11571164,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、血小板、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素、淀粉酶等臨床癥狀包括：發(fā)熱、乏力、頭痛、腎結(jié)石、過敏反應(yīng)、肌炎、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡等,中國(guó)的ART不良反應(yīng)情況如何？,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院,上海市傳染病醫(yī)院,福州市傳染病醫(yī)院,湖南湘雅大學(xué)醫(yī)學(xué)院附院,鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附院,第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院,深 圳 市 疾 控 中 心,云南省艾滋病關(guān)愛中心,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附院,廣州市第八人民醫(yī)院,北京協(xié)和醫(yī)院北京市佑安醫(yī)院北京市地壇醫(yī)院北大一院,“十五”攻關(guān)課題：中國(guó)艾滋病病人的抗病毒治療研究在全國(guó)從事艾滋病治療研究的13個(gè)中心，從362例HIV感染者和艾滋病患者中篩選出198個(gè)病例，隨訪1年,常見藥物不良反應(yīng)發(fā)生譜,除血脂、血糖異常增高外，藥物不良反應(yīng)主要發(fā)生在開始抗病毒治療的12周內(nèi),容易出現(xiàn)ART不良反應(yīng)的高危因素,女性HIV/AIDS患者：容易出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征、皮疹，NVP肝毒性、乳酸酸中毒同時(shí)使用其他藥物：導(dǎo)致不良反應(yīng)增多或加重其他疾病：酒精中毒、病毒性肝炎等藥物間相互作用：如病毒唑與ddI同時(shí)使用遺傳因素,Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. January 10, 2011; 1166.,藥物副作用帶來的問題,不良反應(yīng)與病死率顯著相關(guān),病死率,實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)數(shù)量,0,1,2-3,4,不良反應(yīng)與病死率的關(guān)系,Olivia Keiser, et al. Adverse events to antiretrovirals in the Swiss HIV Cohort Study: effect on mortality and treatment Modification. Antiviral Therapy 12:11571164,導(dǎo)致ART停藥的主要原因,各種原因?qū)е碌耐Ｋ幝?345例患者，采用各種ART方案治療，平均隨訪8.1個(gè)月,OBrien ME, Clark RA, Besch CL, et al. Patterns and correlates of discontinuation of the initial HAART regimen in an urban outpatient cohort. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34(4):407-414.,印度因副反應(yīng)更改治療的比率,數(shù)據(jù)庫資料，1996-2004年開始ART的 1443名患者一線治療方案：d4T/3TC/NVP (63%); AZT/3TC/NVP (19%)d4T/3TC/EFV (9%); AZT/3TC/EFV (4%)20更改一線治療方案。最常見原因及更換時(shí)間的中位值副反應(yīng)（64）；40天費(fèi)用（19）；151天治療失敗（14）；406天最常見的副反應(yīng)：搔癢和/或皮疹（66）肝毒性（27）貧血（23）,13,Kumarasamy et al. JAIDS 2006; 41(1):53-8,抗病毒治療相關(guān)的藥物毒性導(dǎo)致?lián)Q藥：烏干達(dá)，肯尼亞和贊比亞的經(jīng)驗(yàn),14,Amoroso et al. CROI 2007,我國(guó)病人造成停藥的副反應(yīng)發(fā)生頻率,來自國(guó)家免費(fèi)治療數(shù)據(jù)庫2007年,導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng),肝毒性是導(dǎo)致停藥的主要不良反應(yīng),ART獲益和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡,毒副反應(yīng)的應(yīng)對(duì),哪些患者容易因不良反應(yīng)而停藥？,OBrien ME, Clark RA, Besch CL, et al. Patterns and correlates of discontinuation of the initial HAART regimen in an urban outpatient cohort. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34(4):407-414.,ART不良反應(yīng)的管理策略,輕微的不良反應(yīng)要做好教育和監(jiān)測(cè)工作嚴(yán)重的不良反應(yīng)要及時(shí)轉(zhuǎn)診和評(píng)估治療,國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè) 2008版,肝毒性,肝毒性,NNRTIs經(jīng)常在治療的前12周內(nèi)導(dǎo)致超敏反應(yīng) NRTIs導(dǎo)致肝脂肪變性 ，通常出現(xiàn)在治療6個(gè)月以上 PIs在治療過程的任何階段都可發(fā)生肝毒性注意合并HBV和HCV感染的活動(dòng),抗病毒治療過程中肝功能異常原因,在治療過程中HBV復(fù)制活躍，出現(xiàn)耐藥，肝臟疾病進(jìn)展HCV活動(dòng)藥物的肝臟毒性，可以加速肝臟的疾病進(jìn)展合并其它肝炎病毒感染、代謝失調(diào)、乳酸酸中毒等,抗病毒藥物的肝毒性,Soriano AIDS 2008,NVP相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),*治療期間有癥狀的肝損事件發(fā)生率,Viramune package insert. January 2005.,不同階段NVP導(dǎo)致肝損和皮疹的風(fēng)險(xiǎn),若成年女性患者CD4 250 cells/mm3 ，男性患者CD4 400 cells/mm3, 則不適合使用NVP，除非NVP治療對(duì)患者的利大于弊,治療開始時(shí)的CD4值,NVP肝毒性與 CD4水平 和性別的關(guān)系,400,300,200,100,500,肝病癥狀,1.2%,6.3%,男性,0,250,肝病癥狀,0.9%,11.0%,女性,400,300,200,100,500,Viramune package insert. January 2005,0,26,使用NVP的患者因?yàn)槎靖弊饔枚兄乖撝委煼桨傅谋壤?EuroSIDA研究中入選的使用NVP治療的1571例受試者患者分層:按CD4計(jì)數(shù)分層:“高” (男性 400 cells/mm3; 女性 250 cells/mm3 ) “低”按照初始治療或者接受過ART治療分層：初治（未接受過ART)經(jīng)治（曾接受過ART),Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB0104,27,抗病毒治療后出現(xiàn)肝功能異常,抗病毒治療后出現(xiàn)肝毒性的處理原則,肝功能異常應(yīng)如何處理,普通轉(zhuǎn)氨酶升高無須過多注意，定時(shí)監(jiān)測(cè)即可可服用保肝類藥物，如護(hù)肝片、維生素C、肝泰樂等臨床肝炎，則必須在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服藥，中藥一樣可導(dǎo)致肝毒性，所以不能自行服藥,肝功能異常應(yīng)如何處理,合并有乙肝或丙肝時(shí)，臨床肝炎出現(xiàn)可能性極大必須嚴(yán)格遵循醫(yī)生指導(dǎo)，定時(shí)復(fù)查肝功能，同時(shí)須定期檢查腹部B超。,肝功能異常應(yīng)如何處理,嚴(yán)重的致命的肝毒性，包括爆發(fā)性的肝壞死，脂肪變性性肝炎（脂肪肝），肝衰竭等，可在短時(shí)間內(nèi)因肝功能衰竭而致命在疾病早期出現(xiàn)高度無力、高度消化道癥狀、重度黃疸患者出現(xiàn)此類肝炎癥狀時(shí)，需立即到指定醫(yī)院住院治療,胃腸道反應(yīng),胃腸道反應(yīng),幾乎所有抗病毒藥物核苷類藥物、非核苷類藥物物、特別是蛋白酶抑制劑，最為普遍，尤其在治療早期 腹部不適、厭食、腹瀉、惡心嘔吐。還可發(fā)生燒心、腹痛、腹脹、便秘 影響日常的生活外，還造成脫水、營(yíng)養(yǎng)不良、隨后體重下降，以及血藥濃度降低，出現(xiàn)耐藥毒株的危險(xiǎn) 通常在治療4到6周后緩解,胃腸道反應(yīng)的應(yīng)對(duì),與餐同服 、對(duì)癥藥物應(yīng)用、惡心持續(xù)兩個(gè)月以上，應(yīng)該考慮更換治療方案 燕麥麩片治療蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉有效而廉價(jià) 鈣可緩解蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉惡心、嘔吐給予抗嘔吐劑和充足的水分胃炎或返酸給予抑酸藥或H2-受體拮抗劑少量多餐攝入食物液體避免高脂肪、辣或很甜的食物，以及奶制品清湯、淡茶、未經(jīng)深加工的米可能有益處,過敏反應(yīng),過敏反應(yīng),所有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，及核苷類似物，阿巴卡韋都可發(fā)生。以非核苷類藥物最明顯，尤其是NVP。蛋白酶抑制劑相對(duì)少見。不推薦同時(shí)使用阿巴卡韋和NNRTIs,皮疹分級(jí),患者用NVP治療一個(gè)月,皮疹的處理,EFV導(dǎo)致的輕度皮疹，通常在3-5天之后自動(dòng)消失。NVP皮疹1.在NVP導(dǎo)入期出現(xiàn)輕、中度（1或2級(jí)）皮疹，應(yīng)延長(zhǎng)導(dǎo)入期（每日200mg）直到皮疹改善，然后增加到全劑NVP2.在NVP導(dǎo)入期后出現(xiàn)輕中度（1或2級(jí)）皮疹，繼續(xù)抗病毒治療并同時(shí)用抗組胺藥3.如果出現(xiàn)中度皮疹，但不進(jìn)展也不累及粘膜，不伴有系統(tǒng)癥狀，可考慮單獨(dú)換用一個(gè)NNRTI的藥物（如使用EFV替換NVP）,皮疹的處理,治療中如果出現(xiàn)中度皮疹伴有發(fā)熱或黏膜受累或使用NNRTI的任何階段出現(xiàn)3或4級(jí)皮疹，均應(yīng)停止所有抗病毒治療藥物抗過敏治療待皮疹問題解決后開始將NNRTI替換為含有PI的新的抗病毒治療方案。,血液系統(tǒng)改變,血液系統(tǒng)改變,HIV感染本身可導(dǎo)致血細(xì)胞減少 抗病毒藥物（特別是齊多夫定）引起骨髓抑制，出現(xiàn)在治療的前三個(gè)月 白細(xì)胞減少也可發(fā)生于應(yīng)用茚地那韋、阿巴卡韋或替諾福韋患者,齊多夫定（AZT）使用注意事項(xiàng),AZT僅用于血紅蛋白（Hb）高于90g/L的患者對(duì)貧血患者（Hb90g/L），或者基線時(shí)中性粒細(xì)胞低于0.75109/L時(shí)，可以選擇TDF或d4T代替。,骨髓抑制的處理,在前3個(gè)月要密切監(jiān)測(cè)病人血象的變化血紅蛋白75g/L，或比基礎(chǔ)值減少25%以上；粒細(xì)胞細(xì)胞計(jì)數(shù)0.75109/L，或比基礎(chǔ)值減少50%以上，要考慮停藥。待血象恢復(fù)可考慮重復(fù)使用，如若再出現(xiàn)血象變化則需永久停藥情況嚴(yán)重的病例，要給病人輸血、注射促紅素、補(bǔ)充葉酸鐵劑、注射集落細(xì)胞刺激因子。,神 經(jīng) 系 統(tǒng),外周神經(jīng)炎,去羥肌苷（ddI）和司他夫定（d4T)去羥肌苷（ddI）：發(fā)生率5-12%，與劑量和療程相關(guān)，主要表現(xiàn)為肢體的疼痛和麻木，通常出現(xiàn)在用藥后2-6個(gè)月司他夫定（d4T）：發(fā)生率1521%，與劑量和療程相關(guān)，與去羥肌苷合用時(shí)更應(yīng)警惕這一副反應(yīng),誘發(fā)因素,維生素B12缺乏、酗酒、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良合用其他神經(jīng)毒性藥物,外周神經(jīng)炎的處理,停用引起神經(jīng)炎的藥物安乃近、對(duì)乙酰氨基酚、阿米替林針灸給予大量的維生素B避免較緊的鞋、長(zhǎng)時(shí)間站立、行走、冷水浴,中樞神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂 患者出現(xiàn)頭痛、失眠、噩夢(mèng)或抑郁等藥物：施多寧建議在睡前服用，由于該藥的半衰期較長(zhǎng)，所以即使在第二天早晨醒來有些患者仍有一些癥狀要避免高空作業(yè)、駕車時(shí)要小心,脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征,脂肪代謝異常,蛋白酶抑制劑和核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 蛋白酶抑制劑和核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的用藥的時(shí)間和種類也很重要 主要為那些年齡大于40歲和艾滋病晚期的病人,脂肪代謝異常主要表現(xiàn)為向心性肥胖，脂肪消耗，包括面部的、四肢的、臀部的脂肪萎縮，靜脈顯露，呈假性惡液質(zhì)，乳房增大高脂血癥 胰島素抵抗/ 型糖尿病,甘油三脂升高，脂肪分布異常，水牛背， 腹部脂肪堆積， 四肢及面部脂肪減少,高脂血癥,高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥血漿總膽固醇5.2mmol/L為理想水平；5.26.2mmol/L為臨界；6.2mmol/L為過高血漿甘油三酯1.7mmol/L為理想水平；1.72.3mmol/L為臨界；2.3mmol/L為過高,預(yù)計(jì)體脂分布異常的HIV患者其冠狀動(dòng)脈型心臟病的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)升高,7.4%,3.3%,P = 0.002,P = 0.27,10年CHD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì) (%),0,6,7,8,9,10,4.1%,5.3%,1,2,3,4,5,患者人數(shù),(n=91),(n=90),(n=30),(n=273),Adapted from Hadigan C et al. Clin Infect Dis 2003;36:909-916.,體脂分布異常的患者和相應(yīng)的對(duì)照組相比，10年CHD 風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。無體脂分布異常的患者和相應(yīng)的對(duì)照組相比，10年CHD 風(fēng)險(xiǎn)沒有升高。,如何處理脂肪代謝異常,改變生活方式（減少膽固醇攝入、鍛煉、戒煙）更換藥物他汀、貝特類藥物；二甲雙胍手術(shù),乳酸酸中毒,乳酸酸中毒,一種嚴(yán)重的毒副作用 無癥狀的、低水平高乳酸血癥可以出現(xiàn)在21%的接受核苷類藥物治療的病人中，但它并不是乳酸酸中毒的前兆癥狀性高乳酸血癥少見,嚴(yán)重的乳酸酸中毒、肝脂肪病變僅發(fā)生于少數(shù)病人。不常見，但乳酸酸中毒有很高的致死率（33-57%）。危險(xiǎn)因素包括女性、長(zhǎng)期服用核苷類藥物及懷孕、獲得性核黃素和維生素B1缺乏和d4T的使用,臨床表現(xiàn),乏力和虛弱胃腸道癥狀（惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，厭食，突然的無法解釋的體重下降，肝腫大）呼吸道癥狀（呼吸急促和呼吸困難）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)衰弱）,實(shí)驗(yàn)室異常,陰離子間隙升高、高乳酸血癥及轉(zhuǎn)氨酶、肌苷磷酸激酶、乳酸脫氫酶、脂肪酶、淀粉酶增高。肝臟組織學(xué)檢查見微泡脂肪變。這些情況出現(xiàn)在治療后一個(gè)月至二十個(gè)月。,治 療,出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，應(yīng)該停止HAART，因?yàn)檫@些癥狀有可能加重并惡化，造成乳酸酸中毒和呼吸衰竭終止HAART治療，乳酸酸中毒的癥狀可能繼續(xù)或加重,治 療,服用核黃素及維生素B1是有益的左旋乙酰肉毒堿 透析？不推薦常規(guī)的血乳酸監(jiān)測(cè),腎 臟 損 害,早期表現(xiàn),血肌酐升高 占2.2%近端腎小管損害、Fanconi綜合征急性腎衰竭腎結(jié)石,危險(xiǎn)藥物,Tenofovir（替諾福韋，TDF）Indinavir（茚地那韋，IDV）Atazanavir（阿扎那韋，ATV）,處 理,有腎損害、低體重患者慎用避免合用腎損害藥物監(jiān)測(cè)腎功能、尿常規(guī)換藥,骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松,骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松常見于HIV感染人群,對(duì)11項(xiàng)研究的薈萃分析中 (n=844 HIV感染患者), 67% 骨密度 (BMD) 降低，15% 骨質(zhì)疏松1,Brown et al. AIDS 2006; 20; 2165-2174.,HIV感染人群骨質(zhì)疏松的患病率比無HIV人群高3倍1,HIV 感染患者與未感染HIV的對(duì)照組的骨質(zhì)疏松患病率的對(duì)比，以及接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的與未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者的骨質(zhì)疏松患病率的對(duì)比(T-得分 2.5),骨折發(fā)病率增加與HIV感染相關(guān),骨質(zhì)疏松的HIV感染受試者骨折的發(fā)生率高3倍2,骨折在HIV感染的男性患者和女性患者中同樣常見1,Triant et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3499-3504.Arnsten et al. AIDS 2007; 21: 617-623.,女性 男性,（整體比較）,（整體比較）,年齡（歲） 年齡（歲）,骨折發(fā)生率/100人,一項(xiàng)來自伴侶醫(yī)療保健系統(tǒng)的臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)記錄主要源于布里格姆(Brigham)和女子醫(yī)院以及曼徹斯特綜合醫(yī)院。包括1996-2008年間的8525名HIV陽性和2，208，792HIV陰性患者。,HAART 時(shí)期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒暴露及骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn),Bedimo R, et al. 6th IAS 2011;Oral MOAB0101.,VA臨床病例登記,多變量模式 1：控制 CKD、年齡、種族、抽煙、糖尿病及體重指數(shù)；多變量模式 2：控制模式1變量 + 對(duì)其他ARV的伴隨暴露,研究A5224S中證實(shí)了ABC/3TC較 TDF/FTC對(duì)骨健康的影響較小,McComsey G et al. 17th CROI 2010, LB 106.,No. of subjectsTDF/FTC 128 111 106 97 87 53ABC/3TC 130 122 106 101 80 53,腰椎和髖骨BMD (ITT)的平均百分比改變 (95% CI),No. of subjectsTDF/FTC 126 109 105 96 85 53ABC/3TC 128 119 104 99 79 54,*linear regression,隨機(jī)訪視周數(shù),隨機(jī)訪視周數(shù),在STEAL研究中TDF/FTC造成的骨質(zhì)流失比ABC/3TC 多,右髖骨t-評(píng)分,脊柱t-評(píng)分,P=0.002,P0.0001,周,周,P=0.023,P0.0001,受試者數(shù)量ABC-3TC 176 165 168TDF-FTC 176 167 172,受試者數(shù)量ABC-3TC 175 164 167TDF-FTC 176 167 172,Composite Secondary Bone Endpoint,Martin A., et al., Clin Infect Disease, 2009: 49 (10) 1591-1601,第二骨終點(diǎn)組成,世界衛(wèi)生組織對(duì)骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松的定義,對(duì)骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松，WHO的原來定義為：與正常人群相比，骨密度（BMD）的降低程度1,1World Health Organization. Tech Rep Ser. 2003;921:1192.2National Institute of Health. JAMA. 2001;285:785795.,WHO對(duì)骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松的定義基于T得分，并在白人婦女中將BMD值進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化：,正常骨質(zhì)減少骨質(zhì)疏松,紊亂 T得分,紊亂 T得分,T得分等于BMD測(cè)定值與白人婦女骨密度峰值（30歲）平均BMD的標(biāo)準(zhǔn)差Z得分等于BMD測(cè)定值與同年齡性別個(gè)體的平均BMD的標(biāo)準(zhǔn)差,低于預(yù)期BMD,一線藥物的毒性和WHO推薦的替換用藥,WHO，Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents Recommendations for a public health approach 2010,結(jié) 論,測(cè)定和管理血脂，監(jiān)測(cè)脂肪萎縮/脂肪肥厚不能依賴肌酐值，計(jì)算CrCl 并進(jìn)行尿液分析觀察骨密度和治療評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,藥物相互作用,89,90,定義：drug interaction, 某種藥物的作用由于其他藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生不良反應(yīng)。,91,藥物-藥物藥物-食物（葡萄柚汁、奶酪、酒、檳榔）藥物-其它物質(zhì)（毒品）,92,93,太好了!,94,頭孢哌酮/舒巴坦鈉（舒普深）亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽┊悷熾?VitB6枸櫞酸鉍鉀+克拉霉素+替硝唑（麗珠胃三聯(lián)）,95,糟糕！,96,AZT+d4Td4T+異煙肼思密達(dá)+雷尼替?。ㄎ阶饔茫╇p歧桿菌活菌制劑+抗生素,97,藥物相互作用發(fā)生率,因試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和定義的不同，可從2.2%到70.3%，而患者有臨床癥狀的藥物相互作用發(fā)生率為11.1%。,98,研究發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)（ADR ） 是藥物相互作用的臨床最終表現(xiàn)形式之一，住院患者發(fā)生的ADR中7是由于藥物相互作用所致。 -Boston Collaborative Drug Surveillance Program（1992）,99,100,藥物相互作用方式：,（1）體外相互作用(in vitro) （2）藥物動(dòng)力學(xué)方面（pharmacokinetics)（3）藥效學(xué)方面(pharmacodynamics),101,(一）體外藥物相互作用,是指在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學(xué)性相互作用。 本類反應(yīng)多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。,102,靜脈輸液中加入藥物，藥物相互作用可產(chǎn)生的沉淀反應(yīng)、變色和渾濁，注入血管內(nèi)就能引起意外，應(yīng)力求避免發(fā)生。也可發(fā)生一種藥物使另一種藥物失效，達(dá)不到預(yù)期的治療效果,103,例,口服利福平,隱形眼鏡染色,104,一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥物動(dòng)力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。,（二）藥物動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用,105,藥物動(dòng)力學(xué),定義：研究藥物在體內(nèi)吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excrete)規(guī)律,106,1、影響藥物的吸收,pH的影響 (奧美拉唑，OME） 緩、控釋制劑受pH值的影響較大,OME 造成偏堿性環(huán)境,使其緩釋及控釋系統(tǒng)受到破壞, 使主藥溶出加快, 藥理作用增強(qiáng)并失去長(zhǎng)效緩釋作用所以一般不主張合用。,107,鐵劑的吸收依賴于胃酸的存在,Fe3+在胃酸的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镕e2+才被吸收,OME的抑酸作用影響鐵劑的吸收,故不宜合用。,108,離子的作用(美他環(huán)素+硫酸亞鐵、考來烯胺+地高辛）吸附作用(活性碳、氫氧化鋁凝膠、思密達(dá)） 胃腸運(yùn)動(dòng)的影響（普魯本辛、阿托品、滅吐靈）,109,影響腸的吸收功能（對(duì)氨基水楊酸、環(huán)磷酰胺）食物（美他環(huán)素+牛奶、速尿+海鮮制品）P-糖蛋白（抑制劑：維拉帕米，誘導(dǎo)劑：利福平）,110,P-gp廣泛分布在血腦屏障、胎盤屏障、血睪屏障等毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，這些部位的P-gp 可以減少藥物在腦內(nèi)、胎盤、睪丸等部位的分布，導(dǎo)致這些部位血藥濃度降低,111,P-gp 的底物廣泛，它所介導(dǎo)的藥物外排是口服藥物吸收差異和生物利用度變異的一個(gè)主要原因,112,P-gp的過度表達(dá)也是腫瘤化療失敗的原因之一臨床可以利用P-gp 抑制劑來提高靶組織的藥物濃度：如脂溶性高的長(zhǎng)春新堿容易通過血腦屏障，利用P-gp抑制劑可以減少長(zhǎng)春新堿的外排，提高對(duì)腦內(nèi)腫瘤的治療濃度；,113,P-gp抑制劑也可以提高口服紫杉醇、環(huán)孢素、他克莫司和地高辛等藥物的生物利用度。P-gp也可以被誘導(dǎo)。利福平和部分抗抑郁藥物都能誘導(dǎo)P-gp的表達(dá)，引起地高辛的吸收減少。對(duì)于孕婦盡可能不使用P-gp抑制劑，保護(hù)胎盤P-gp對(duì)有毒物質(zhì)的外排作用，從而減少有毒物質(zhì)對(duì)胎兒的損害。,114,2.影響藥物的分布,競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位 當(dāng)同時(shí)應(yīng)用多種藥物時(shí)，它們有可能在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，可能加大了該藥的毒性,115,血漿中結(jié)合率高的藥物： 雙香豆素、安定、保泰松、洋地黃毒苷、華法林、氯丙嗪、甲氨喋呤,116,3、影響生物轉(zhuǎn)化過程,酶誘導(dǎo) 一些藥物能增加肝微粒體酶合成，加速另一種藥的代謝而干擾該藥的作用（苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平) 酶抑制 肝微粒體酶的活性能被某些藥物抑制，使另一藥物的代謝減少，作用加強(qiáng)或延長(zhǎng)（氯霉素 、雷尼替丁 、葡萄柚汁),117,4、影響藥物的排泄,腎小管分泌 有酸性藥物載體和堿性藥物載體，當(dāng)兩種相同載體的藥物并用，可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)抑制（丙磺舒+青霉素、阿斯匹林+甲氨喋呤）,118,腎小管重吸收 影響因素有藥物的脂溶性、解離型與不解離型比例以及腎小管濾液的pH值（堿化尿液搶救 水楊酸、苯巴比妥類藥物中毒）,119,（三）藥效學(xué)方面藥物相互作用,藥物效應(yīng)的協(xié)同作用 藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效果等于或大于單用效果之和,120,頭孢他啶+氨基糖苷 協(xié)同抗菌作用異煙肼+利福平 協(xié)同抗結(jié)核桿菌作用鈣拮抗劑+-阻滯劑 降壓ACEI與鈣拮抗劑 降壓氯化氨+桔梗+遠(yuǎn)志 祛痰沙美特羅+丙酸氟替卡松（舒利迭） 治療哮喘托吡酯+卡馬西平 治療癲癇,121,藥物效應(yīng)的拮抗作用 藥物效應(yīng)相反，或發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時(shí)的效果小于單用效果之和,122,雙歧桿菌活菌制劑+抗生素復(fù)方新諾明+葉酸片頭孢克羅+羅紅霉素 （存在爭(zhēng)議）克林霉素+羅紅霉素多潘立酮+山莨菪堿,123,草藥與化學(xué)藥的相互作用,124,植物產(chǎn)品作為藥物選擇之一變得越來越流行據(jù)估計(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家1/3 的成人采用選擇性療法,其中包括草藥草藥常與處方藥聯(lián)用,從而增大了藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相互作用的可能性,125,草藥與化學(xué)藥相互作用的報(bào)道不斷增多,原因：（1）大多數(shù)患者不向醫(yī)生透露使用草藥的事實(shí);（2）草藥是在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上使用的,未經(jīng)科學(xué)的臨床前和臨床評(píng)價(jià);,126,（3）草藥缺乏良好的質(zhì)量控制而無法充分確定其成分;（4）許多國(guó)家都未設(shè)立綜合監(jiān)督體系以監(jiān)控草藥不良反應(yīng)和草藥與化學(xué)藥相互作用;（5）單味藥含有多種活性成分,每種成分或多或少都可能對(duì)藥效和藥物相互作用有貢獻(xiàn),從而增加了推測(cè)相互作用機(jī)制的難度。,127,嚴(yán)重的不良藥物相互作用,高血壓危象 嚴(yán)重低血壓反應(yīng) 心律失常 出血 呼吸麻痹 低血糖反應(yīng) 嚴(yán)重骨髓抑制 聽力反應(yīng),128,易產(chǎn)生高血壓危象的藥物,單胺氧化酶抑制劑與擬腎上腺素藥；去甲腎上腺素合成前體物；三環(huán)類抗抑郁癥藥；胍乙啶及其同類抗高血壓藥； 合用會(huì)引起去甲腎上腺素的大量堆積；出現(xiàn)高血壓危象。,129,嚴(yán)重低血壓反應(yīng),氯丙嗪與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起嚴(yán)重的低血壓。普萘洛爾與氯丙嗪或哌唑嗪合用，降壓效果明顯增強(qiáng)。,130,心律失常,強(qiáng)心苷 與排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平合用，易誘發(fā)異位節(jié)律。奎尼丁 與氯丙嗪合用，可致室性心動(dòng)過速。維拉帕米與受體阻斷藥合用，易引起心動(dòng)過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。,131,出血,香豆素類與消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥合用，可引起出血。 肝素與阿司匹林、雙嘧達(dá)莫合用，有出血的危險(xiǎn)。肝素與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。,132,呼吸麻痹,氨基糖苷類抗生素 與全身麻醉藥、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因與琥珀膽堿合用，可引起呼吸麻痹。環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶的活性，與琥珀膽堿合用，有可能導(dǎo)致呼吸麻痹。,133,低血糖反應(yīng),口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，這些藥物可將其置換，降血糖作用增強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。氯霉素、保泰松能抑制肝藥酶對(duì)甲苯磺丁脲的代謝，增強(qiáng)其降血糖作用明顯，引起低血糖反應(yīng)。降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，因其可加重低血糖反應(yīng)外，并掩蓋低血糖先兆癥象。,134,嚴(yán)重骨髓抑制,甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可置換甲氨蝶呤，使其對(duì)骨髓的抑制明顯增強(qiáng)，引起全血細(xì)胞減少。別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶，不宜與硫唑嘌呤、巰嘌呤合用。如需合用，必須減量。,135,下列病人易發(fā)生不良藥物相互作用,老年病人；服用多種藥物的病人；有肝腎疾病的病人；患有急性疾病，如貧血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；,136,正確對(duì)待藥物相互作用,（1）收集國(guó)內(nèi)外藥物信息，對(duì)藥物的作用療效、不良反應(yīng)等進(jìn)行分析，做好藥品不良反應(yīng)監(jiān)督并登記報(bào)告。（2）對(duì)每一位病人均應(yīng)詳細(xì)記錄用藥，包括中藥、非處方藥、診斷用藥。由于病人常從多位醫(yī)生處尋求治療，詳細(xì)的用藥史記錄可幫助醫(yī)生在用藥時(shí)掌握病人目前正在接受的藥物治療情況。（3）根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)制定給藥方案。有時(shí)也可憑醫(yī)生的工作經(jīng)驗(yàn)、患者臨床癥狀，使用適合病人的藥物，也就是給藥個(gè)體化。,137,（7）注意藥物與食物、煙、酒、飲料之間作用，以及與臨床檢驗(yàn)試劑，與中草藥中的成分間的相互作用。（8）對(duì)物理或化學(xué)的配伍禁忌，可以通過改變貯存條件、改變調(diào)配次序、改變?nèi)軇┗蛱砑又軇?、調(diào)整溶劑的pH值來避免。,在肝臟的代謝中，利福霉素和其它藥物有明顯的藥物相互作用，利福霉素是肝臟代謝強(qiáng)的誘導(dǎo)劑，同時(shí)明顯的降低PIs在治療水平的濃度，因此不建議PIs和利福霉素同期使用,利福布丁誘導(dǎo)肝臟新陳代謝的作用較利福霉素弱，然而正常劑量的利福布丁與許多PIs同期使用時(shí)，這將會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)度的增加，例如出現(xiàn)肌痛、眼葡萄膜炎和嗜中性白血球減少癥。因此，利福布丁與PIs藥物同期使用時(shí)，必須減少利福布丁的劑量。,NFV, RTV 和NNRTIs能夠明顯的降低口服避孕藥的雌激素濃度，因此，婦女服用NFV, RTV 和NNRTIs時(shí)口服避孕藥并非十分安全，應(yīng)當(dāng)使用其它的避孕方法。IDV和SQV不會(huì)影響雌激素水平，除非給予含有RTV激動(dòng)藥物（即SQV/r）。假如應(yīng)用這些藥物，婦女應(yīng)當(dāng)選用其它避孕方法或十分慎重應(yīng)用選用避孕藥。,PIs和EFZ能夠增加西沙比利和非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥（特非那定、阿司咪唑）在血清中的濃度，導(dǎo)致心臟毒性。PIs和EFZ也可以增加苯二氮卓類在血清中的濃度，并導(dǎo)致延長(zhǎng)鎮(zhèn)靜作用。因此PIs和這類藥物不能同時(shí)應(yīng)用。,研究背景,所有這些感染者均面臨進(jìn)行抗病毒治療，抗病毒治療是需要長(zhǎng)期堅(jiān)持治療，如果治療過程中依從性差，將會(huì)影響抗病毒治療療效，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。但是吸毒患者進(jìn)行抗病毒治療時(shí)依從性差是急需解決的問題。美沙酮替代治療能夠很好的解決這一難題5。因此我國(guó)至2007年底，我國(guó)內(nèi)地已在23個(gè)省、區(qū)、市設(shè)立了503社區(qū)美沙酮維持治療門診，累計(jì)治療95000多吸毒病人。,研究背景,研究背景,目前我國(guó)的醫(yī)務(wù)人員采取的應(yīng)對(duì)措施是，根據(jù)國(guó)外的研究結(jié)果患者有不滿足感時(shí)，依據(jù)主訴逐漸增加美沙酮?jiǎng)┝?，單次增加劑量?-10ml。最終結(jié)果HAART治療的美沙酮治療劑量相差非常大，低者100ml至500ml不等，這樣就造成臨床醫(yī)生很難掌握加藥的劑量。由于大多數(shù)的醫(yī)生只是根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)調(diào)整藥物，必然會(huì)出現(xiàn)藥物加量時(shí)間延長(zhǎng)、用量不足或超量中毒的危險(xiǎn)。,研究目的,探討美沙酮維持治療患者開始HAART治療后美沙酮用藥劑量的變化，尋找其規(guī)律，指導(dǎo)臨床治療。,研究對(duì)象,選擇云南省個(gè)舊市美沙酮維持治療門診正在進(jìn)行維持美沙酮替代治療的艾滋病患者。美沙酮維持治療：吸毒患者服用美沙酮維持治療，劑量達(dá)到穩(wěn)定，持續(xù)至少一周以上。HAART治療：符合國(guó)家免費(fèi)治療用藥指征，治療用藥為國(guó)家免費(fèi)抗病毒治療藥物（司他夫定d4T/齊多夫定AZT+拉米夫定3TC+奈韋拉平NVP/依非韋倫EFV）。共有37名患者符合入組條件，其中28名完成全部觀察，9名患者因其個(gè)人原因中途退出研究，完成部分觀察。所有患者的結(jié)果均進(jìn)入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。,方 法,1符合美沙酮維持治療條件的艾滋病患者，一旦其符合國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)國(guó)家免費(fèi)抗病毒治療要求，給與免費(fèi)的HAART治療。2在HAART治療開始前2天，開始連續(xù)記錄患者每日的美沙酮服藥量，直至美沙酮用量達(dá)到穩(wěn)定，同時(shí)記錄所有患者每次隨訪時(shí)的各種用藥種類、劑量，各種癥狀和體征。應(yīng)用阿片類戒斷癥狀評(píng)分表對(duì)患者的戒斷癥狀進(jìn)行評(píng)分，記錄分值。3建立數(shù)據(jù)庫，錄入數(shù)據(jù)。應(yīng)用SPSS12軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。,結(jié) 果,結(jié) 果,開始HAART治療后，患者美沙酮用量逐漸增加，單次增加劑量均按照規(guī)定5-10ml/次。平均加量持續(xù)時(shí)間達(dá)262天，治療前后美沙酮?jiǎng)┝孔兓钪底畹?6.5ml，最高達(dá)130ml。美沙酮?jiǎng)┝坑芍委熐捌骄?2.124.5ml，增加至增加至平均98.343ml，平均增加量為46.311.2ml。,結(jié) 果,總結(jié)本研究治療前后美沙酮?jiǎng)┝孔兓梢园l(fā)現(xiàn)。HAART治療前后美沙酮用量差值最低為16.5ml，因此本研究顯示美沙酮替代治療患者開始HAART治療后，美沙酮?jiǎng)┝空{(diào)整單次至少20ml，同時(shí)密切觀察患者的戒斷癥狀，決定何時(shí)停止加量。應(yīng)盡量在兩周內(nèi)完成美沙酮?jiǎng)┝空{(diào)整達(dá)到飽和劑量，這樣可以最大限度的減少患者的戒斷癥狀，防治患者偷食海洛因，保證治療的依從性。,抗病毒藥物,核苷類（NRTIS） 齊多夫定（AZT、ZDV）主要通過肝臟結(jié)合生成無活性的葡萄糖苷酸代謝物而被清除， 1.苯妥英 血藥濃度降低，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血 藥濃度 2.丙磺舒 可能造成AZT腎清除減少,3.利巴韋林 可拮抗AZT的抗病毒活性4.利福平 可使AZT的血藥濃度降低48%5.司他夫定 AZT會(huì)抑制d4T的細(xì)胞磷酸化過程。6.其他 阿司匹林、可待因、嗎啡、美沙酮、 萘普生 安定（氯羥、去甲羥基）,3TC,3TC與AZT合用時(shí)，AZT的血漿濃度并無顯著的變化。AZT對(duì)3TC的藥代動(dòng)力學(xué)沒有什麼影響。（見作用和臨床藥理學(xué)）同服SMZco，其中的TMP可以使3TC的血漿濃度上升40%。但是，除了患者有腎功能不全，并無必要調(diào)整3TC的劑量。3TC對(duì)SMZco的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。3TC/AZT和SMZco在用于腎功能不全的患者時(shí)要多加注意。3TC和zal合用時(shí)，3TC會(huì)抑制zal的細(xì)胞內(nèi)磷酸化過程。因此，建議3TC不與zal合用。與其他藥物合用時(shí)，也需要注意藥物間的相互作用。特別是那些主要經(jīng)腎臟清除的藥物。,DDI,藥物相互作用：需要胃酸的藥物，如佳息患、 酮康唑、依曲康唑和四環(huán)素等與ddI合用時(shí)應(yīng)相隔2小時(shí)。能引起胰腺炎的藥物，如噴他瞇、乙胺丁醇及酒精與ddI 合用應(yīng)謹(jǐn)慎。 能引起外周神經(jīng)炎的 藥物，如順鉑、ddC、d4T、異煙肼、苯妥英、長(zhǎng)春新堿、甲硝唑和格魯米特與ddI合用應(yīng)謹(jǐn)慎或避免。,D4T,d4T與AZT有拮抗作用，可能是由于共同競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)的磷酸化。能引起外周神經(jīng)炎的藥物應(yīng)避免或謹(jǐn)慎與其合用。與其它能引起神經(jīng)炎的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（ddI,ddC）合用時(shí)更應(yīng)警惕這一付反應(yīng)。ddI/d4T不能用于孕婦因其可增加乳酸酸中毒的危險(xiǎn),施 多 寧,下列藥物禁止與其合用，特菲那定， 阿司咪 唑、西沙必利、三唑侖、咪達(dá)唑侖。不推薦與下列藥物合用：利福平、利福噴丁、克拉霉素、苯巴比妥魯米那和抗攣藥。施多寧與saquinavir合用時(shí)，施多寧和saquinavir 的濃度分別降低12%和62%。不建議聯(lián)合使用。施多寧與indinavir合用時(shí)，indinavir的濃度降低31%, indinavir 的劑量由800mg q8h 提高至1000mg q8h 。與克力芝合用時(shí)，施多寧和克力芝的水平分別上升21%、18%。.,施 多 寧,如果與利福平合用，劑量可以增加到800mg，qd可以和食物一起服用(但是避免在高脂餐后服用，后者會(huì)使藥物的吸收增加 50%).,禁忌配伍,單一藥物對(duì)HIV1