15-第十五講

第十五講第五章 藥物遞送系統(tǒng)（DDS）與臨床應(yīng)用三、經(jīng)皮給藥制劑藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)。常用劑型為貼劑。（一）經(jīng)皮給藥制劑的概述1.經(jīng)皮給藥制劑的優(yōu)點（1）避免肝首過效應(yīng)及胃腸滅活效應(yīng)。（2）維持恒定的血藥濃度，增強了治療效果。（3）延長作用時間，減少用藥次數(shù)，改善患者順應(yīng)性。（4）患者可自主用藥，適用于嬰兒、老人和不宜口服患者。2.經(jīng)皮給藥制劑的局限性（1）起效慢，不適合要求起效快的藥物。（2）大面積給藥，可能會對皮膚產(chǎn)生刺激性和過敏性。（3）存在皮膚代謝與儲庫作用。（二）經(jīng)皮給藥制劑的質(zhì)量要求（1）外觀（2）殘留溶劑測定（3）黏附力測定：初黏力（手感黏性）：壓敏膠與皮膚輕輕的快速接觸時表現(xiàn)出對皮膚的黏接能力；持黏力：壓敏膠內(nèi)聚力的大小；剝離強度：表示壓敏膠黏結(jié)力的大小。（4）釋放度測定（5）含量均勻度測定（三）經(jīng)皮給藥制劑的基本結(jié)構(gòu)與類型1.經(jīng)皮給藥制劑的基本結(jié)構(gòu)（1）背襯層：防止藥物的揮發(fā)和流失。材料：鋁塑復(fù)合膜、玻璃紙、尼龍或醋酸纖維素。（2）藥物貯庫層：藥物分散在材料中。材料：聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯。（3）控釋膜：經(jīng)皮給藥制劑的關(guān)鍵部分。材料滲透性和膜的厚度可控制藥物的釋放速率。（4）膠黏膜：天然樹膠、合成樹脂類。（5）保護膜：具有保護藥膜的作用。（四）經(jīng)皮給藥制劑的處方材料1.骨架材料：疏水性的聚硅氧烷與親水性的聚乙烯醇。2.控釋膜材料：乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷。3.壓敏膠：聚異丁烯（PIB）類、丙烯酸類和硅橡膠壓敏膠。4.背襯材料：多層復(fù)合鋁箔、PET、高密度PE、聚苯乙烯。5.防黏材料：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯。6.藥庫材料：卡波姆、HPMC、PVA。第三節(jié) 靶向制劑一、概述借助載體、配體或抗體（三體）將藥物選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。（一）靶向制劑的特點提高藥物在治療部位的濃度，增加藥物對靶組織的指向性和滯留性；降低藥物對正常細(xì)胞的毒性、減少劑量；提高藥物制劑的生物利用度；提高藥品的安全性、有效性、可靠性和順應(yīng)性。要求：定位濃集、控制釋藥、無毒及生物可降解性。（二）靶向制劑的分類1.從靶向達(dá)到的部位分：一、二、三級靶向，分別針對靶組織或靶器官、細(xì)胞、胞內(nèi)某些特定靶點。2.按作用方式分： （1）被動靶向：靜脈注射微粒的分布取決于粒徑大?。盒∮?0nm，骨髓；小于7m， 肝、脾；大于7m，肺。（2）主動靶向制劑：用修飾的藥物載體將藥物定向輸送到靶區(qū)。包括特定的高分子材料修飾、配體修飾和前體修飾藥物。（3）物理化學(xué)靶向制劑：包括磁導(dǎo)向制劑、熱敏感制劑、pH敏感制劑和栓塞制劑。（三）靶向性評價1.相對攝取率re：re=（AUCi）p/（AUCi）sre1表示有靶向性， re1則無靶向性。同一器官，不同制劑。2.靶向效率te： te =（AUC）靶/（AUC）非靶te表示藥物制劑或藥物溶液對器官的選擇性， te值大于1表示對器官有選擇性，te值越大，選擇性越強。3.峰濃度比Ce：Ce =（Cmax）p/（Cmax）s峰濃度比Ce值越大，表示改變分布的效果越明顯。二、脂質(zhì)體將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微小囊泡。脂質(zhì)體的特點：靶向性和淋巴定向性；緩釋性和長效性；細(xì)胞親和性（像細(xì)胞的親戚）和組織相容性；降低毒性；提高藥物穩(wěn)定性。（一）脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)與膜材料1.脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)：極性基團向外側(cè)的水相、非極性烴基彼此面對面形成板層狀或球狀雙分子層結(jié)構(gòu)。2.膜脂質(zhì)體的膜材料：主要由磷脂與膽固醇構(gòu)成。（二）脂質(zhì)體的性質(zhì)（1）相變溫度：溫度升高，脂質(zhì)體雙分子層疏水鏈可從有序排列變?yōu)闊o序排列，該溫度稱相變溫度，取決于磷脂種類。（2）荷電性。（三）脂質(zhì)體的質(zhì)量要求1.形態(tài)、粒徑及其分布；2.包封率（應(yīng)大于80%）和載藥量；3.脂質(zhì)體的穩(wěn)定性：物理穩(wěn)定性：滲漏率；化學(xué)穩(wěn)定性：磷脂氧化。三、微球藥物溶解或者分散在高分子材料基質(zhì)中形成的微小球狀實體，屬于基質(zhì)型骨架微粒。1.微球的作用特點：（1）緩釋性（2）靶向性：靜脈注射的微球，粒徑小于 1.4m者全部通過肺循環(huán)，7 14m的微球主要停留在肺部，而3m以下的微球大部分在肝、脾部停留。（3）降低毒副作用2.微球的載體材料埋植型或注射型緩釋微球制劑的可生物降解骨架材料包括：（1）天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明膠、殼聚糖、葡聚糖。（2）合成聚合物：如聚乳酸（PLA）、聚丙交酯、聚乳酸-羥乙酸（PLGA）、聚丙交酯乙交酯（PLCG）、聚己內(nèi)酯、聚羥丁酸。3.微球的用途（1）抗腫瘤藥物載體； （2）多肽載體；（3）疫苗載體；（4）局部麻醉藥實現(xiàn)長效緩釋。四、微囊1.藥物微囊化的特點（1）提高藥物的穩(wěn)定性（2）掩蓋藥物的不良臭味（3）防止藥物在胃內(nèi)失活，減少藥物對胃的刺激性（4）控制藥物的釋放（5）使液態(tài)藥物固態(tài)化（6）減少藥物的配伍變化（7）使藥物濃集于靶區(qū)2.囊心物：主藥+附加劑，固體或液體。3.囊材（1）天然高分子囊材：明膠 阿拉伯膠 海藻酸鹽 殼聚糖（2）半合成高分子囊材羧甲基纖維素鹽醋酸纖維素酞酸酯（CAP）乙基纖維素甲基纖維素羥丙甲纖維素（3）合成高分子囊材非生物降解，且不受pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠；非生物降解，但可在一定pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇；生物降解的合成高分子：聚酯類，PLA和PLGA FDA批準(zhǔn)。第六章 生物藥劑學(xué)高頻考點藥物體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄，轉(zhuǎn)運、處置和消除；跨膜轉(zhuǎn)運（3種方式，順?biāo)斡尽⒛嫠兄?、順?biāo)兄?，膜動轉(zhuǎn)運）；胃腸道吸收（主要是小腸）：生理因素，藥物因素與劑型因素；非胃腸道吸收：注射部位、肺部、黏膜、皮膚；分布（血漿蛋白結(jié)合，木頭人）、代謝與排泄。一、藥物的體內(nèi)過程：非血管內(nèi)給藥都存在吸收過程。1.吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程，決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度與量。2.分布：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或體液轉(zhuǎn)運過程。3.代謝：藥物受體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程。4.排泄：藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。5.轉(zhuǎn)運：吸收+分布+排泄過程。代謝不運動，排除。6.處置：分布+代謝+排泄過程。吸收進(jìn)體循環(huán)之前，排除。7.消除：代謝+排泄。藥量減少的過程。二、藥物的轉(zhuǎn)運方式2.載體轉(zhuǎn)運：由生物膜中的蛋白質(zhì)作為載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運。（1）主動轉(zhuǎn)運（逆水行舟） 藥物借助載體或酶促系統(tǒng)，從低濃度側(cè)向高濃度側(cè)轉(zhuǎn)運；逆濃度梯度轉(zhuǎn)運； 需要能量，由 ATP提供； 吸收速度與載體數(shù)量有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象； 可與結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)發(fā)生競爭現(xiàn)象； 受代謝抑制劑的影響； 主動轉(zhuǎn)運有結(jié)構(gòu)特異性；有部位特異性。 生命必需物質(zhì)（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型化合物等。（2）易化擴散（順?biāo)兄郏┯址Q中介轉(zhuǎn)運、易化轉(zhuǎn)運、促進(jìn)擴散等，藥物的吸收需要載體，但吸收由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)擴散。具有載體轉(zhuǎn)運特征：有飽和現(xiàn)象、透過速度符合米氏動力學(xué)方程、對轉(zhuǎn)運物質(zhì)有結(jié)構(gòu)特異性要求，可被結(jié)構(gòu)類似物競爭抑制。與主動轉(zhuǎn)運不同：不消耗能量、順濃度梯度轉(zhuǎn)運。1.被動轉(zhuǎn)運（順?biāo)斡荆?） 特點：順濃度梯度轉(zhuǎn)運，具有一級速度過程特征； 不需要載體，膜對通過物無特殊選擇性； 無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象，無部位特異性； 擴散過程不需要能量。（2）分類：濾過：水溶性的小分子物質(zhì)通過膜孔轉(zhuǎn)運；簡單擴散：大多數(shù)藥物。3.膜動轉(zhuǎn)運（1）通過細(xì)胞膜的主動變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的過程。（2）可分為胞飲（攝取的藥物為溶解物或液體過程）和吞噬（攝取的藥物為大分子或顆粒狀物）。（3）膜動轉(zhuǎn)運對蛋白質(zhì)和多肽的吸收非常重要。對一般藥物的吸收不重要。三、藥物的胃腸道吸收1.胃的結(jié)構(gòu)與藥物吸收（1）胃不是吸收的主要部位；（2）利于弱酸性藥物吸收，以被動擴散為主。2.小腸的結(jié)構(gòu)與藥物吸收（1）有效吸收面積極大，是藥物等吸收的主要部位；（2）被動擴散為主，也是藥物主動轉(zhuǎn)運的特異吸收部位。3.大腸的結(jié)構(gòu)與吸收（1）有效吸收面積小，不是藥物吸收的主要部位；（2）直腸給藥的良好吸收部位；（3）以被動擴散為主，兼有胞飲和吞噬作用。四、藥物的非胃腸道吸收1.給藥部位與吸收途徑血管內(nèi)給藥：無吸收過程。皮下、肌內(nèi)、腹腔注射都有吸收過程。肌內(nèi)注射：藥物經(jīng)結(jié)締組織擴散，再經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴進(jìn)入血液循環(huán)。皮下注射：吸收較肌內(nèi)注射慢，適于需延長作用時間的藥物，如胰島素、植入劑等。皮內(nèi)注射：將藥物注射到真皮中，吸收差，用于診斷與過敏試驗，注射量在0.2ml以內(nèi)。動脈內(nèi)注射：將藥物或診斷藥直接輸入靶組織或器官。第九章 藥物的體內(nèi)動力學(xué)過程高頻考點房室模型與藥動學(xué)參數(shù)（k、t1/2、V、Cl）；單室，雙室模型；靜注、靜滴和血管外給藥；多劑量給藥和非線性藥代動力學(xué)（米氏方程）；非室模型：統(tǒng)計矩，零階矩AUC；一階矩MRT；絕對與相對生物利用度，生物等效性，Cmax、tmax和AUC。一、4個主要藥動學(xué)參數(shù)1.速率常數(shù)：衡量藥物從體內(nèi)消除速度的快慢。用k表示，單位為時間的倒數(shù)，如min-1、h-1等。2.生物半衰期：t1/2為體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間。t1/2=0.693/k3.表觀分布容積：體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，單位“L”或“L/kg”。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物、水溶性或極性大的藥物，V較?。挥H脂性藥物V較大，可能超過體液總體積。V=X/C4.清除率：機體或機體的某些消除器官、組織在單位時間內(nèi)清除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。二、不同給藥途徑的特征（簡單的字母）1.單室模型靜脈注射給藥lgC=（-kt/2.303）+lgC02.單室模型靜脈滴注給藥X=k0（1-e-kt）/k或C=k0（1-e-kt）/Vk3.單室模型血管外給藥C=kaFX0（e-kt-e-kat）/V（ka-k）4.下標(biāo)ss表示穩(wěn)態(tài)。5.MRT表示平均滯留時間。三、非線性藥物動力學(xué)藥物濃度超一定范圍，代謝酶發(fā)生飽和現(xiàn)象。米氏方程：（1）藥物消除不呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征。（2）當(dāng)劑量增加時，消除半衰期延長。（3）AUC和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比。（4）其他可能競爭酶或載體系統(tǒng)的藥物，影響其動力學(xué)過程。四、幾個重要的概念1.生物利用度（BA）：血管外給藥進(jìn)入體循環(huán)的吸收程度和吸收速度。2.絕對生物利用度：以靜脈注射劑為參比制劑。3.相對生物利用度：非靜脈的其他給藥途徑制劑作參比制劑。4.生物等效性（BE）：一種藥物的不同制劑，相同劑量和相同試驗條件，反映吸收程度和速度的PK參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。5.生物等效性評價的3大參數(shù)：峰濃度Cmax、達(dá)峰時間tmax、血藥濃度-時間曲線下面積AUC。五、基本公式，用于計算題（考前十分鐘