替格瑞洛專家共識解讀

替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 目錄 替格瑞洛在抗血小板管理中的價值日益凸顯 但中國使用經(jīng)驗有限 需要對其使用進行規(guī)范替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識核心內(nèi)容替格瑞洛抗血小板治療展望 EPICORAsia ACS患者出院后1年血栓事件和死亡風(fēng)險高 不良預(yù)后事件發(fā)生率 EPICORAsia研究 大型觀察性研究 入選包括中國 韓國 印度在內(nèi)的亞太區(qū)8個國家219個中心共12922例ACS患者 其中中國患者8214例 評估不同治療模式在實際臨床實踐中對亞太地區(qū)患者預(yù)后的影響 Huoyong etal PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress 2014 Barcelona Spain EPICOR Asia ACS患者院內(nèi)和出院后抗栓治療充分 患者比例 住院期間使用單藥或聯(lián)合抗血小板藥物治療患者比例 患者比例 出院時使用單藥或聯(lián)合抗血小板藥物治療患者比例 EPICORAsia研究 大型觀察性研究 入選包括中國 韓國 印度在內(nèi)的亞太區(qū)8個國家219個中心共12922例ACS患者 其中中國患者8214例 評估不同治療模式在實際臨床實踐中對亞太地區(qū)患者預(yù)后的影響 Huoyong etal PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress 2014 Barcelona Spain PCI治療日益規(guī)范 抗栓等藥物治療充分 為何ACS血栓事件和死亡風(fēng)險居高不下 多項研究提示 氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性發(fā)生率高 PRU P2Y12反應(yīng)單位 PRI 血小板反應(yīng)指數(shù) ACS 急性冠脈綜合征 SA 穩(wěn)定性心絞痛 HPR 血小板高反應(yīng)性 VASP 血管舒張劑刺激磷蛋白法 氯吡格雷治療至少6個月者 AradiD etal AmHeartJ2010 160 543 551 StoneGW etal Lancet2013 382 614 623PriceMJ etal EurHeartJ2008 29 992 1000 MarcucciR etal Circulation 2009 119 237 242 林少沂 等 中華心血管病雜志2012 40 8 662 666ParkDW etal AmHeartJ2013 165 34 42 e1 LiY etal JThrombThrombolysis 2012 34 499 505 血小板高反應(yīng)性導(dǎo)致ACS患者不良預(yù)后風(fēng)險增加 LRPR 低殘余血小板反應(yīng)活性 HRPR 高殘余血小板反應(yīng)活性 PCI術(shù)后2年復(fù)合缺血事件風(fēng)險 PCI術(shù)后2年支架血栓風(fēng)險 ParodiG etal JAMA 2011 306 11 1215 1223 前瞻性 觀察性 轉(zhuǎn)診中心隊列研究 共納入1789例行PCI的ACS患者 術(shù)后氯吡格雷加阿司匹林聯(lián)用至少6個月 隨訪2年 LRPR定義為血小板聚集率 70 主要終點事件 心源性死亡 心梗 任何緊急冠脈血運重建和卒中的復(fù)合缺血事件終點 PLATO 頭對頭評估替格瑞洛與氯吡格雷療效 180 mg負荷劑量 替格瑞洛 n 9 333 計劃行直接PCI的STEMI患者隨機分組 但他們可能并未接受PCI 300 mg負荷劑量的氯吡格雷被允許用于之前未接受氯吡格雷治療的患者 額外300mg需基于研究者的決定 PLATO研究較既往在ACS患者中進行的研究拓寬了主要出血的定義 包括了更多患者 主要安全性終點是首次發(fā)生的任何主要出血事件 90mgbid 阿司匹林維持劑量 300 mg負荷劑量 75mgqd 阿司匹林維持劑量 氯吡格雷 n 9 291 主要終點 心血管死亡 心梗 排除無癥狀性心梗 和卒中的復(fù)合終點 主要安全性終點 首次發(fā)生的任何主要出血事件 N 18 624ACS患者 UA NSTEMI 或STEMI 24h 第1月 第3月 第6月 第9月 第12月 隨訪2 隨訪3 隨訪4 隨訪5 隨訪6 隨機 所有患者在癥狀發(fā)作24小時內(nèi)住院 在隨機時患者可以接受氯吡格雷治療 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 PLATO 與氯吡格雷相比 替格瑞洛顯著降低主要終點事件和心血管死亡 ARR 絕對風(fēng)險降低 RRR 相對風(fēng)險降低 NNT 預(yù)防1例事件需治療的患者數(shù) WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 心血管死亡 主要終點事件 PLATO 替格瑞洛降低心血管事件的同時沒有增加主要出血風(fēng)險 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 PLATO定義的主要出血 包括主要致命 危及生命的出血 致命性或顱內(nèi)出血 伴有心包填塞的心包內(nèi)出血 由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術(shù) 臨床顯著或明顯出血導(dǎo)致的血紅蛋白下降 大于50g L 因出血而輸血4個單位或以上 全血或濃集紅細胞 PRBC 等 其他主要出血 顯著的功能喪失 如眼內(nèi)出血伴永久性失明 臨床顯著或明顯出血有關(guān)的紅細胞蛋白下降 30 50g L 因出血而輸血2 3個單位 全血或PRBC 等 替格瑞洛獲得2014歐美指南的一致優(yōu)先推薦 WindeckerS etal EurHeartJ 2014 35 37 2541 619AmsterdamEA etal Circulation 2014Sep23 pii CIR 00134 ESC EACTS 歐洲心臟病學(xué)會 歐洲心胸外科協(xié)會 ACC AHA 美國心臟病學(xué)會 美國心臟協(xié)會 ACS 急性冠脈綜合征 NSTE ACS 非ST段抬高的急性冠脈綜合征 2015ESCNSTE ACS指南再次推薦 P2Y12受體抑制劑優(yōu)選替格瑞洛 替格瑞洛禁忌證 既往有顱內(nèi)出血或進行性出血 普拉格雷禁忌證 既往有顱內(nèi)出血或進行性出血 缺血性卒中或TIA 一般不建議年齡 75歲或體重 60kg的患者使用 RoffiM etal EuropeanHeartJournal doi 10 1093 eurheartj ehv320 國內(nèi)多項指南同樣對替格瑞洛進行了推薦 2012非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南1 接受PCI治療 尤其是置入藥物洗脫支架 的NSTE ACS患者 術(shù)后給予 氯吡格雷75mg d 普拉格雷10mg d或替格瑞洛90mg 2次 d 并維持治療至少12個月 2012中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2 未服用過氯吡格雷者可給予600mg負荷劑量 其后75mg d繼續(xù)維持替格瑞洛口服負荷劑量180mg 維持劑量90mg 2次 d普拉格雷口服負荷劑量60mg 維持劑量10mg d 2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南3 STEMI直接PCI 特別是置入DES患者 應(yīng)給予 負荷劑量替格瑞洛180mg 以后90mg d 每日2次 至少12個月氯吡格雷600mg負荷量 以后75mg 次 每日1次 至少12個月挽救性PCI或延遲PCI時 P2Y12抑制劑的應(yīng)用與直接PCI相同 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會 中華心血管病雜志 2012 40 5 353 367 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組 中華心血管病雜志 2012 40 4 271 277 3 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會 中華心血管病雜志 2015 43 5 380 393 雖然替格瑞洛被國內(nèi)外多項指南推薦 但目前中國臨床使用經(jīng)驗相對不足 目錄 替格瑞洛在抗血小板管理中的價值日益凸顯 但中國使用經(jīng)驗有限 需要對其使用進行規(guī)范替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識核心內(nèi)容替格瑞洛抗血小板治療展望 共識核心內(nèi)容 替格瑞洛作用機制替格瑞洛臨床應(yīng)用建議替格瑞洛的不良反應(yīng)及處理原則替格瑞洛臨床用藥相關(guān)問題 替格瑞洛與氯吡格雷的藥理特性比較 FranchiF etal NatRevCardiol 2015 12 1 30 47 替格瑞洛 非前體藥物 不經(jīng)肝酶代謝 直接起效 SchomigA NEJM361 11 1108 11 氯吡格雷 經(jīng)過酯化作用和2步氧化作用成為活性代謝產(chǎn)物普拉格雷 經(jīng)過1步氧化作用成為活性代謝產(chǎn)物 受基因多態(tài)性影響 替格瑞洛 無需激活 本身為活性藥物 且代謝產(chǎn)物亦具有活性 不受基因多態(tài)性影響 結(jié)合 水化作用 中國ACS患者后羿研究 與氯吡格雷相比 替格瑞洛快速 強效 一致抑制血小板聚集 后羿研究 隨機 開放標簽 多中心研究 將患者隨機分為替格瑞洛 180mg負荷劑量 90mgBID 和氯吡格雷 600mg負荷劑量 75mgQD 組 同時均接受阿司匹林 300mg負荷劑量 100mgQD 治療 隨訪6周 主要終點事件 首劑量后2小時IPA 次要終點事件 首次負荷劑量后0 5 8 24小時和6周IPA 24hP2Y12反應(yīng)單位 240的患者比例 替格瑞洛組100 氯吡格雷組僅75 9 ChenYD etal IntJCardiol 2015 doi 10 1016 j ijcard 2015 06 030中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 替格瑞洛組IPA為氯吡格雷的4 9倍 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 2 與噻吩吡啶類藥物氯吡格雷相比 替格瑞洛具有更快 更強及更一致的抑制血小板效果 對于急診PCI具有重要意義 與氯吡格雷相比 替格瑞洛血小板抑制快速達峰 并能長時間維持 研究納入上海交大附屬新華醫(yī)院1200例行PCI的患者 分為氯吡格雷組600例和替格瑞洛組600例 觀察口服負荷劑量藥物后2 24 48h血小板聚集抑制情況 血小板抑制率 P 0 09 P 0 05 P 0 05 P 0 05 58 2 5 2 58 1 5 3 62 1 5 5 75 2 20 5 75 4 19 5 63 4 8 5 78 4 18 6 64 3 7 4 替格瑞洛與氯吡格雷經(jīng)ADP途徑的血小板抑制率比較 張志華 等 中國介入心臟病學(xué)雜志 2015 8 23 45 49 替格瑞洛具有抑制P2Y12受體和腺苷攝取的雙重作用機制 1 vanGiezenJJJ etal JThrombHaemost2009 7 1556 1565 2 WallentinL EurHeartJ2009 30 1964 1977 3 NylanderS etal JThrombHaemost2013 11 1867 1876 4 ArmstrongD etal JCardiovascPharmacolTher Inpress 5 vanGiezenJJJ etal JCardiovascPharmacolTher2012 17 164 172 6 WangK etal ThrombHaemost 2010 104 609 617 7 WittfeldtA etal JAmCollCardiol2013 61 723 727 8 AlexopoulosD etal CircCardiovascInterv2013 19 5121 5126 9 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 ENT 平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 9 替格瑞洛通過抑制紅細胞膜上腺苷酸平衡型核苷轉(zhuǎn)運體 1對腺苷的攝取 增加血漿腺苷濃度 導(dǎo)致額外的血小板抑制 并增加冠脈血流速度 改善外周動脈功能 減少心肌梗死 MI 面積 抑制動脈內(nèi)膜增生 這些作用機制可能與其臨床獲益相關(guān) 替格瑞洛與P2Y12受體可逆性結(jié)合 降低出血風(fēng)險1 2 ADP 二磷酸腺苷 1 HustedS vanGiezenJJJ CardiovascTher2009 27 259 274 2 GurbelPA etal Circulation 2009 120 2577 2585 3 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 3 替格瑞洛與血小板P2Y12受體為可逆性結(jié)合 起效快 失效也快 可能有利于減少出血風(fēng)險以及出血的處理 共識主要包括以下內(nèi)容 替格瑞洛作用機制替格瑞洛臨床應(yīng)用建議STEMINSTE ACS擬行CABG的ACSACS特殊人群非心臟外科手術(shù)患者替格瑞洛的不良反應(yīng)及處理原則替格瑞洛臨床用藥相關(guān)問題 1 STEMI患者 盡早服用 長期維持 替格瑞洛應(yīng)盡早使用 若無禁忌證推薦在首次醫(yī)療接觸時給予負荷劑量180mg 然后維持劑量90mgBID若患者無法整片吞服 可將替格瑞洛碾碎沖服或鼻胃管給藥替格瑞洛應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合使用至少12個月 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 ATLANTIC研究 替格瑞洛盡早使用顯著降低確定的支架血栓 風(fēng)險 24h 0 vs0 8 P 0 008 30天 0 2 vs1 2 P 0 02 MontalescotG etal NEnglJMed 2014 371 11 1016 1027 Supplementto MontalescotG etal NEnglJMed 2014 371 11 1016 1027CutlipDE etal Circulation2007 115 2344 2351 發(fā)生確定的支架血栓的患者百分比 值得注意的是 院前組24h內(nèi)確定的支架血栓發(fā)生率0 OR 比值比 按照美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟 ARC 標準 確定的支架血栓包括造影證實的以及病理學(xué)檢查證實的支架血栓3國際 多中心 隨機 雙盲研究 入選1862例STEMI患者 分別于院前 救護車上 和院內(nèi) 導(dǎo)管室內(nèi) 給予替格瑞洛治療 主要療效終點 PCI術(shù)前ST段回落未達70 的患者比例和開始血管造影時梗塞動脈未達TIMI血流3級的患者比例的復(fù)合終點 主要安全終點 治療48h內(nèi)及30天治療期間非CABG相關(guān)主要出血 危及生命的出血或次要出血 使用PLATO定義的出血 時間 天 OR 0 19 0 04 0 86 P 0 0281 服藥至手術(shù)中位時間院前組63分鐘 院內(nèi)組28分鐘 院前vs院內(nèi)僅相差31分鐘2 院內(nèi)替格瑞洛 院前替格瑞洛 MOJITO研究 與整片服用相比 替格瑞洛碾碎服用1h血小板抑制效果更優(yōu) ParodiG etal JACC2015 65 5 511 512 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 一項全球 多中心 前瞻性 隨機對照研究入組82例行PCI的STEMI患者 隨機接受碾碎的替格瑞洛180mg負荷劑量或同等劑量完整片劑 主要終點是負荷劑量后1h的P2Y12反應(yīng)單位 PRU P 0 006 3月26日 對于無法整片吞服替格瑞洛的ACS患者 FDA批準碾碎沖服或鼻胃管給藥 是目前為止FDA唯一批準可以碾碎服用的P2Y12受體抑制劑 四分位距 167 301 四分位距 61 251 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 2 若患者無法整片吞服 可將替格瑞洛碾碎沖服或鼻胃管給藥 2 NSTE ACS患者 根據(jù)再灌注策略進行治療 對于缺血風(fēng)險中 高危及計劃行早期侵入性診治的患者 若無禁忌證 應(yīng)盡快給予替格瑞洛 負荷劑量180mg 維持劑量90mg BID 對于行早期保守治療的患者 推薦應(yīng)用替格瑞洛 負荷劑量180mg 維持劑量90mg BID 替格瑞洛應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合使用至少12個月 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 3 擬行CABG的ACS患者 根據(jù)缺血和出血風(fēng)險 選擇適當?shù)闹委煏r機 ACS患者擇期行CABG 術(shù)前停用替格瑞洛5天 如患者存在缺血高危因素 如左主干或近端多支病變 可不停用替格瑞洛 出血和缺血風(fēng)險均較高時 可于術(shù)前5天停用替格瑞洛 用靜脈IIb IIIa受體拮抗劑過渡治療 急診CABG 術(shù)前至少停用替格瑞洛24h術(shù)后認為安全時應(yīng)盡快恢復(fù)替格瑞洛使用CABG術(shù)后優(yōu)先推薦阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 4 ACS特殊人群 根據(jù)人群特點選擇治療劑量和維持時間 對于血栓事件風(fēng)險相對較高的ACS患者 如糖尿病 慢性腎病 CKD 及復(fù)雜冠脈病變等人群 若無禁忌證 抗血小板治療首選替格瑞洛 負荷劑量180mg 維持劑量90mg BID 與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用至少12個月 對于腎功能不全的患者 替格瑞洛無需根據(jù)腎功能調(diào)整使用劑量 鑒于替格瑞洛在接受透析治療的患者中使用經(jīng)驗較少 使用時需謹慎 對于高齡患者 鑒于其出血風(fēng)險較高 使用替格瑞洛時需評估出血風(fēng)險 對于已知CYP2C19中間 慢代謝型的患者 或血小板功能檢測提示有殘留高反應(yīng)者 如無出血高危因素 在進行雙聯(lián)抗血小板治療時應(yīng)優(yōu)先選擇替格瑞洛 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 4 1ACS特殊人群之糖尿病患者 血小板反應(yīng)性高 抗血小板治療存在挑戰(zhàn) 糖尿病是冠心病患者短期及長期再發(fā)缺血性事件的強獨立預(yù)測因子 ACS患者合并糖尿病時心血管死亡風(fēng)險增加1 8倍 MI風(fēng)險增高1 4倍 糖尿病患者的血小板常存在多個信號通路的異常調(diào)節(jié) 包括受體和細胞內(nèi)下游信號的異常 從而導(dǎo)致血小板反應(yīng)性增高 盡管阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療改善了ACS患者的預(yù)后 但伴有糖尿病的患者在隨訪期間仍有較高的不良事件風(fēng)險 即使增加氯吡格雷劑量后 事件風(fēng)險仍然較高 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 PLATO研究 國際多中心 雙盲 雙模擬 隨機對照研究 入組18624例ACS患者 在阿司匹林基礎(chǔ)上 隨機給予替格瑞洛180mg負荷劑量 90mgbid維持劑量 或氯吡格雷300 600mg負荷劑量 75mgqd維持劑量 隨訪1年 主要療效終點 心血管死亡 心梗 排除無癥狀心梗 和卒中的復(fù)合終點 主要安全性終點 PLATO定義的總體主要出血 PLATO DM亞組 與氯吡格雷相比 替格瑞洛降低ACS DM患者主要事件風(fēng)險 JamesS etal EurHeartJ2010 31 3006 3016 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 ARR 絕對風(fēng)險降低 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 2 替格瑞洛降低主要終點事件發(fā)生率不受糖尿病狀態(tài) 有糖尿病vs 無糖尿病 P 0 49 及血糖水平 血糖 6 8mmol Lvs 6 8mmol L P 0 52 的影響 在HbA1c 6 的患者中 替格瑞洛可使主要終點事件絕對風(fēng)險顯著減少1 8 全因死亡絕對風(fēng)險顯著減少1 8 與總體人群結(jié)果一致 且不增加主要出血風(fēng)險 CKD是ACS患者預(yù)后不佳的獨立預(yù)測因子 心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因 CKD會影響患者血小板聚集能力和凝血功能 同時腎臟排泄能力減低又會影響抗血小板藥物的代謝 因此 ACS合并CKD的患者缺血風(fēng)險和出血風(fēng)險均顯著增高 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 4 2ACS特殊人群之CKD患者 抗血小板治療需要兼顧缺血和出血風(fēng)險 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 替格瑞洛極少依賴腎臟代謝和排泄 腎功能不影響其療效 FDABrilintaPRESCRIBINGINFORMATION 2013 替格瑞洛片中國說明書2012中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 替格瑞洛美國說明書1 替格瑞洛中國說明書2 腎損害患者無需進行劑量調(diào)整腎損害對替格瑞洛的藥代動力學(xué)影響較輕 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 3 替格瑞洛通過腎臟代謝和排泄的比例極低 替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1 因此受腎功能影響較小 嚴重腎功能不全 CrCl 30ml min 患者與正常腎功能患者相比 替格瑞洛的藥效學(xué) 藥動學(xué)及安全性數(shù)據(jù)無顯著性差異 提示在嚴重腎功能不全的患者中替格瑞洛無需調(diào)整劑量 PLATO CKD亞組 替格瑞洛能顯著降低ACS合并CKD患者心血管事件和死亡風(fēng)險 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 2 替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低主要終點事件 17 3 vs 22 0 P 0 05 和全因死亡風(fēng)險 10 0 vs 14 0 P 0 05 同時不增加主要出血風(fēng)險 15 1 vs 14 3 P NS 提示ACS患者在合并CKD的情況下 使用替格瑞洛并未影響其獲益和增加出血風(fēng)險 0 05 HR 0 77 95 CI 0 65 0 90 5 8 4 5 心血管死亡 心梗 卒中 1 JamesStefan etal Circulation 2010 122 1056 10672 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 PLATO研究 國際多中心 雙盲 雙模擬 隨機對照研究 入組18624例ACS患者 在阿司匹林基礎(chǔ)上 隨機給予替格瑞洛180mg負荷劑量 90mgbid維持劑量 或氯吡格雷300 600mg負荷劑量 75mgqd維持劑量 隨訪1年 主要療效終點 心血管死亡 心梗 排除無癥狀心梗 和卒中的復(fù)合終點 主要安全性終點 PLATO定義的總體主要出血 4 7 ARR 1 3 ARR Piano 3ESRD研究 與氯吡格雷相比 替格瑞洛能更快更強的抑制終末期腎病透析患者的血小板聚集 單中心 前瞻性 隨機 交叉試驗 入選25例終末期腎病需要透析的患者 隨機分為替格瑞洛組和氯吡格雷組 治療14天 觀察患者血小板聚集抑制情況 起效 失效 交叉 起效 失效 氯吡格雷替格瑞洛 基線 1h 5h 48h 14 1h 14 2 3 1h 5h 48h 14 1h 14 2 3 0 20 40 60 80 100 血小板聚集抑制率 時間 天 負荷劑量后5h IPA 50 替格瑞洛vs氯吡格雷 75 vs12 P 0 05無論CYP2C19 2等位基因亞型如何 替格瑞洛組負荷劑量和維持劑量后任何時點P2Y12血小板反應(yīng)單位均較氯吡格雷更低 與氯吡格雷相比 P 0 05 LeeU etal TheKoreanJournalofInternalMedicineVol 29 No 5 Suppl 1 PS004 小樣本研究提示 替格瑞洛能顯著抑制血小板高反應(yīng)性透析患者的血小板聚集 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 2 對于腎功能不全的患者 替格瑞洛無需根據(jù)腎功能調(diào)整使用劑量 鑒于替格瑞洛在接受透析治療的患者中使用經(jīng)驗較少 使用時需謹慎 1 AlexopoulosD etal AmJKidneyDis 2012 60 2 332 32 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 前瞻性研究 納入20例持續(xù)透析 6個月且氯吡格雷治療超過2個月的血小板高反應(yīng)性患者 替格瑞洛治療15天 主要觀察終點 治療第15天的血小板反應(yīng)性 4 3ACS特殊人群之復(fù)雜冠脈病變患者 解剖學(xué)中高危人群 替格瑞洛治療獲益更大 1 KotsiaA etal AmHeartJ2014 168 1 68 75 2 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 2 復(fù)雜冠脈病變屬于解剖學(xué)因素中的高危冠脈病變以及部分中危冠脈病變 包括彌漫性 長度 20mm 病變 近端節(jié)段極度彎曲或極度成角 90 病變 慢性完全閉塞性病變 無保護左主干病變 靜脈橋血管病變 開口部病變 血栓性病變以及嚴重鈣化病變等 ACS患者不論是否存在復(fù)雜冠脈病變 均能從替格瑞洛治療中獲益 但復(fù)雜病變患者絕對獲益更大 復(fù)雜冠脈病變患者中 替格瑞洛絕對心血管獲益更顯著 4 4ACS特殊人群之高齡患者 風(fēng)險高 抗血小板治療需要權(quán)衡風(fēng)險 獲益 目前關(guān)于高齡人群的定義并不一致 多指年齡 75歲的患者 高齡ACS患者臨床情況復(fù)雜 常表現(xiàn)不典型 合并疾病多 死亡風(fēng)險高 抗栓治療和血運重建治療并發(fā)癥發(fā)生率高 風(fēng)險 獲益比存在爭議 高齡患者抗血小板治療的決策不僅需要考慮生理年齡 還應(yīng)體現(xiàn)個體化原則 PLATO研究入選 75歲的老年患者2878例 75歲的15744例 發(fā)現(xiàn)替格瑞洛較氯吡格雷在主要終點事件 MI 心血管死亡 明確支架血栓 全因死亡等方面的臨床獲益在兩個年齡之組間無顯著差異 并且兩組均未增加總體主要出血 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 4 5ACS特殊人群之氯吡格雷低反應(yīng)性患者 冠心病缺血事件的重要預(yù)測因素 亞裔患者中比例高 研究發(fā)現(xiàn) 部分患者在服用氯吡格雷后其血小板聚集未被有效抑制 該現(xiàn)象稱為 氯吡格雷低反應(yīng)性 是冠心病缺血事件的重要預(yù)測因素 其發(fā)生機制尚不清楚 目前認為與CYP2C19基因多態(tài)性等因素相關(guān) 依據(jù)CYP2C19的不同基因型表現(xiàn) 可分為超快代謝型 快速代謝型 中間代謝型和慢代謝型 臨床中約18 45 的人群為氯吡格雷中間代謝型 2 15 的患者為氯吡格雷慢代謝型 這兩型均與氯吡格雷低反應(yīng)性顯著相關(guān) 而在亞洲 中間代謝型 約50 慢代謝型 約13 23 的患者比例遠遠高于歐美國家 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 中國人群 與氯吡格雷相比 替格瑞洛顯著抑制血小板高反應(yīng)性患者血小板聚集 服用氯吡格雷維持劑量患者中47 06 存在血小板高反應(yīng)性 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 2 對于已知CYP2C19中間 慢代謝型的患者 或血小板功能檢測提示有殘留高反應(yīng)者 如無出血高危因素 在進行雙聯(lián)抗血小板治療時應(yīng)優(yōu)先選擇替格瑞洛 1 PanLi LipingMa etal ScientificReports 2015 DOi 10 1038 srep137892 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 前瞻性 隨機 單中心 單盲研究 納入48例STEMI NSTEMI或冠脈支架再梗的血小板高反應(yīng)性患者 24例給予替格瑞洛 24例給予負荷劑量的氯吡格雷 觀察服藥24h后血小板P2Y12反應(yīng)單位 5 非心臟外科手術(shù)患者 根據(jù)手術(shù)的緊急程度 出血和缺血風(fēng)險制定給藥方案 抗血小板方案的調(diào)整應(yīng)充分權(quán)衡外科手術(shù)的緊急程度和患者出血 血栓的風(fēng)險 需多學(xué)科醫(yī)生會診選擇優(yōu)化的治療方案 對于支架植入術(shù)后4 6周行緊急非心臟外科手術(shù)患者 建議繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療 除非出血的相對風(fēng)險超過預(yù)防支架血栓的獲益 擇期手術(shù)盡量推遲至裸金屬支架植入后4周 最好3個月 藥物洗脫支架 DES 植入后12個月 新一代DES術(shù)后6個月 對于心臟事件危險較低的患者 術(shù)前5 7天停用阿司匹林和替格瑞洛 術(shù)后24h 第2天早晨 保證止血充分后重新用藥 對于心臟事件危險較高的患者 建議不停用阿司匹林 替格瑞洛停用5天 其中出血風(fēng)險低危者 建議不停用阿司匹林和替格瑞洛 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 共識主要包括以下內(nèi)容 替格瑞洛作用機制替格瑞洛臨床應(yīng)用建議替格瑞洛的不良反應(yīng)及處理原則出血呼吸困難心動過緩?fù)达L(fēng)替格瑞洛臨床用藥相關(guān)問題 出血處理策略 輕微出血無需停藥 嚴重出血控制后盡快恢復(fù)使用 評估出血風(fēng)險 綜合考慮既往出血病史 合并出血高危疾病 現(xiàn)有檢查結(jié)果與出血風(fēng)險評分 出血高?；颊?如近期創(chuàng)傷 手術(shù) 凝血功能障礙 活動性或近期胃腸道出血 有活動性病理性出血 顱內(nèi)出血病史或中 重度肝損害的患者禁用替格瑞洛 有上消化道出血病史 75歲高齡 聯(lián)用華法林 類固醇 非甾體類抗炎藥 幽門螺桿菌感染的患者應(yīng)合用質(zhì)子泵抑制劑 對于近期接受過冠脈造影 PCI CABG或其他手術(shù)操作且服用替格瑞洛的患者 一旦出現(xiàn)低血壓 即使未發(fā)現(xiàn)出血跡象 仍應(yīng)懷疑出血可能 替格瑞洛使用過程中發(fā)生的出血 根據(jù)出血部位及嚴重程度進行處理 輕微出血應(yīng)盡可能采用局部壓迫或藥物止血 除非出血風(fēng)險大于缺血風(fēng)險 不建議停用替格瑞洛 嚴重或危及生命的出血 應(yīng)停用P2Y12受體拮抗劑 在積極對癥支持治療的基礎(chǔ)上 使用止血藥物或輸注血小板 出血控制后 當臨床判斷安全時 應(yīng)盡快恢復(fù)替格瑞洛的使用 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 呼吸困難處理策略 確診后根據(jù)患者耐受情況選擇是否停藥 有哮喘 慢性阻塞性肺病病史的患者慎用替格瑞洛 替格瑞洛治療過程中如患者出現(xiàn)呼吸困難 應(yīng)首先評估呼吸困難的嚴重程度 是否加重 排除原患疾病及其他原因?qū)е碌暮粑щy 如果呼吸困難加重或患者無法耐受 排除其他原因后考慮停止替格瑞洛治療 如果呼吸困難較輕且患者能耐受 繼續(xù)替格瑞洛治療 并對其進行密切觀察 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 PLATO 呼吸困難亞組 替格瑞洛呼吸困難多為輕中度 多在早期發(fā)作 停藥后多數(shù)可緩解 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 2 呼吸困難是替格瑞洛的常見副作用 可能與血漿腺苷濃度升高有關(guān) 替格瑞洛導(dǎo)致的呼吸困難多為輕中度 多在早期發(fā)作 多數(shù)自行緩解 約0 9 的患者因呼吸困難停藥 多數(shù)患者可以耐受或在3天內(nèi)自發(fā)改善 鑒于停藥或換藥會使ACS高危患者臨床獲益減少 風(fēng)險增加 故需謹慎 1 StoreyRF etal AmJCardiol2011 108 1542 15462 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 PLATO呼吸困難亞組 數(shù)據(jù)來自PLATO研究 共納入18421例ACS患者 其中9235例接受替格瑞洛 9186例接受氯吡格雷 主要終點事件 心梗卒中和心源性死亡復(fù)合終點 心動過緩 替格瑞洛引發(fā)的心室長間歇無需特殊處理 可自行緩解 在心動過緩事件風(fēng)險較高的患者中 如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征 II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器 替格瑞洛臨床經(jīng)驗有限 使用時需謹慎 尚無證據(jù)顯示替格瑞洛不能與引起心動過緩的藥物聯(lián)用 替格瑞洛引發(fā)的心室長間歇?？勺孕芯徑?通常無需特殊處理 但應(yīng)密切關(guān)注 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 痛風(fēng) 替格瑞洛影響血清尿酸水平 尿酸水平高者慎用 對于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者需慎用替格瑞洛 不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 共識主要包括以下內(nèi)容 替格瑞洛作用機制替格瑞洛臨床應(yīng)用建議替格瑞洛的不良反應(yīng)及處理原則替格瑞洛臨床用藥相關(guān)問題換藥方法漏服對策與其他抗栓藥物的聯(lián)用 推薦氯吡格雷換為替格瑞洛 起始負荷劑量 已接受氯吡格雷負荷劑量的ACS患者 需要換用替格瑞洛時 可給予起始負荷劑量180mg 維持劑量90mgBID 不增加出血風(fēng)險 除非存在嚴重的不良反應(yīng)或出血 不建議將替格瑞洛換為氯吡格雷 如需換用 無出血時建議給予300mg 600mg負荷劑量 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 RESPOND研究 氯吡格雷換為替格瑞洛能更強效抑制血小板聚集 2015ESCNSTE ACS指南2 GurbelPA etal Circulation 2010 121 10 1188 99 RoffiM etal EuropeanHeartJournal doi 10 1093 eurheartj ehv320 換藥后血小板聚集抑制率變化情況 RESPOND研究經(jīng)透光率集合度法 LTA 將受試者分為應(yīng)答者 血小板聚集率絕對變化 10 和無應(yīng)答者 血小板聚集絕對變化 10 研究采用交叉設(shè)計 評價兩種藥物的抗血小板作用 氯吡格雷600mg負荷劑量 替格瑞洛180mg負荷劑量血小板聚集抑制 IPA 臨床意義尚未確定 該研究在穩(wěn)定性冠心病 CAD 人群中進行 替格瑞洛僅適用于ACS患者 我國研究 氯吡格雷換為替格瑞洛 負荷劑量血小板抑制效果更優(yōu) 1 劉然 等 中國介入心臟病學(xué)雜志 2014 22 1 12 17 2 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會 中華心血管病雜志 2016 44 2 1 9 換藥后負荷和非負荷量組3d血小板聚集抑制情況 換藥后負荷和非負荷量組TIMI主要出血事件發(fā)生率 前瞻性研究 入選154例對氯吡格雷低反應(yīng)擬換用替格瑞洛的患者 分為負荷劑量 n 72 和非負荷劑量 n 82 組 電話或門診隨訪患者出院后9 30 90d臨床事件 主要終點事件 ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率變化情況 替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識 2 已接受氯吡格雷負荷劑量的ACS患者 需要換用替格瑞洛時 可給予起始負荷劑量180mg 維持劑量90mgBID 不增加出血風(fēng)險