新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則

1、新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則1 概述在新藥研發(fā)過程中，與制藥工業(yè)密切相關(guān)且至關(guān)重要的一個問題是，如何把實驗室研究開發(fā)成果向商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化，即技術(shù)轉(zhuǎn)移。在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，常遇到的問題是商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量常常不能達(dá)到實驗室研究階段的產(chǎn)品質(zhì)量，從而造成了人力和財力的巨大浪費。本指導(dǎo)原則闡述了技術(shù)轉(zhuǎn)移的一般原則和方法，旨在為幫助研究機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)了解如何實施技術(shù)轉(zhuǎn)移，以及技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中需要注意的問題。新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容包括生產(chǎn)工藝、中控項目、原輔料和成品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法及其它與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)聯(lián)的技術(shù)、知識。以上內(nèi)容，在實驗室研究開發(fā)階段已經(jīng)確立，但僅適用于實驗室規(guī)模產(chǎn)品的生產(chǎn)。對于商業(yè)化生產(chǎn)，需

2、要對以上內(nèi)容進(jìn)行評估，必要時，有些內(nèi)容可能需要修改。應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的理念，在新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移過程全面進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險分析，高質(zhì)量風(fēng)險的部分應(yīng)著重控制。新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個比較大的項目，不是一朝一夕就能完成的，需要涉及多個部門或機(jī)構(gòu)，所需費用也較多。商業(yè)化生產(chǎn)能得到與實驗室樣品同樣質(zhì)量的產(chǎn)品、按時、在預(yù)算范圍內(nèi)完成轉(zhuǎn)移，是衡量一個藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移是否成功的標(biāo)尺。本指導(dǎo)原則同樣適用于藥品從一個生產(chǎn)企業(yè)向另一個生產(chǎn)企業(yè)的轉(zhuǎn)移。2 人員及職責(zé)新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移一般實行項目管理，應(yīng)由轉(zhuǎn)移方（研發(fā)部門）和接收方（生產(chǎn)系統(tǒng)）共同組建藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移項目組，項目負(fù)責(zé)人應(yīng)由接收方擔(dān)任。轉(zhuǎn)移小組的構(gòu)成應(yīng)包括，但不限于下列

3、方面： 研究開發(fā)部門（轉(zhuǎn)移方） 生產(chǎn)部門（接收方） 質(zhì)量部門（接收方） 工程部（如適用）（接收方）2.1 項目負(fù)責(zé)人項目負(fù)責(zé)人應(yīng)具有豐富的生產(chǎn)實踐經(jīng)驗，一般由質(zhì)量管理部門的資深人員擔(dān)任。其職責(zé)包括但不限于： 代表接收方與生產(chǎn)方簽訂技術(shù)轉(zhuǎn)移合同 組成項目組，制定項目計劃和預(yù)算 領(lǐng)導(dǎo)項目組，從總體上把握整個項目的進(jìn)展和預(yù)算控制 負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移方提供所有技術(shù)資料、樣品、原輔料（必要時）的接收 負(fù)責(zé)將整個項目分為若干子項目，分配給相關(guān)人員，并監(jiān)督執(zhí)行 協(xié)調(diào)并跟蹤各子項目進(jìn)程，必要時向轉(zhuǎn)移方提出技術(shù)培訓(xùn)的要求 負(fù)責(zé)技術(shù)評估/風(fēng)險評估報告、技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與報告的批準(zhǔn)2.2 研究開發(fā)部門研究開發(fā)部門作為轉(zhuǎn)移方，應(yīng)由

4、該藥品的研發(fā)者作為項目組成員。必要時，藥品研發(fā)中負(fù)責(zé)處方、工藝、質(zhì)量研究的人員均應(yīng)加入項目組，以確保藥品開發(fā)過程中信息的完全轉(zhuǎn)移。研究開發(fā)部門的主要職責(zé)包括但不限于： 提供所有的技術(shù)資料，如原輔料生產(chǎn)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、生產(chǎn)方法、中間控制標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、藥品與包材相容性實驗數(shù)據(jù)等等 提供樣品、原輔料、包裝材料（必要時）； 提供技術(shù)支持，必要時提供技術(shù)培訓(xùn) 參與技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的風(fēng)險評估，特別是對需要進(jìn)行變更的內(nèi)容進(jìn)行評估 負(fù)責(zé)起草技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，如分析方法轉(zhuǎn)移、處方和工藝的轉(zhuǎn)移等等2.3 質(zhì)量管理部門質(zhì)量管理部門作為接收方的一員，主要是進(jìn)行法規(guī)符號性評估，并負(fù)責(zé)質(zhì)

5、量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法的轉(zhuǎn)移。其主要職責(zé)包括但不限于： 負(fù)責(zé)評估原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并起草評估報告 負(fù)責(zé)制定原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 協(xié)助轉(zhuǎn)移方進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移并復(fù)核分析方法轉(zhuǎn)移報告，或進(jìn)行分析方法驗證并起草分析方法驗證報告 制定穩(wěn)定性研究方案； 評估整個技術(shù)轉(zhuǎn)移過程的法規(guī)符合性 負(fù)責(zé)整個轉(zhuǎn)移過程的文件（包括圖紙）歸檔2.4 生產(chǎn)部門生產(chǎn)部門作為接收方的一員，主要工作是協(xié)助轉(zhuǎn)移方確定商業(yè)化生產(chǎn)的的處方和工藝。其主要職責(zé)包括但不限于： 協(xié)助轉(zhuǎn)移方進(jìn)行生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝的轉(zhuǎn)移并復(fù)核轉(zhuǎn)移報告； 負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備的性能確認(rèn) 負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)移過程中的試驗批生產(chǎn) 負(fù)責(zé)實施工藝

6、驗證；2.5 工程部（如適用）工程部主要負(fù)責(zé)提供產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境、介質(zhì)等。若待轉(zhuǎn)移藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境或介質(zhì)，現(xiàn)條件下不能提供，則工程部需參與到項目中，確認(rèn)對現(xiàn)有設(shè)施、設(shè)備是否需要進(jìn)行改進(jìn)、改建。3 藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程，可用圖1表示。藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移可通過項目管理的方式進(jìn)行。項目確立后首先確定項目負(fù)責(zé)人和項目組成員。項目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召集分別來自轉(zhuǎn)移方和接收方的項目組成員召開首次會議，明確分工并確定初步時間表。在整個項目進(jìn)行過程中，項目負(fù)責(zé)人應(yīng)定期召集會議，協(xié)調(diào)、解決發(fā)生的問題并安排下一步工作。圖1：藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程圖項目結(jié)束轉(zhuǎn)移報告工藝驗證試驗確定轉(zhuǎn)移方案中控指標(biāo)設(shè)備

7、、設(shè)施處方、工藝原輔料包裝材料檢驗方法確定項目負(fù)責(zé)人與項目組技術(shù)評估、法規(guī)符合性評估文件轉(zhuǎn)移立項3.1 文件轉(zhuǎn)移文件轉(zhuǎn)移是非常重要而又常常被忽視的內(nèi)容。轉(zhuǎn)移方應(yīng)提供文件轉(zhuǎn)移的目錄。文件轉(zhuǎn)移不僅僅是實物的移動，還應(yīng)該對文件內(nèi)容進(jìn)行初步核對，如相關(guān)文件、圖紙是否都齊全，有無缺頁、漏項，有無明顯不符合法規(guī)要求的內(nèi)容。需要注意，轉(zhuǎn)移文件不應(yīng)僅僅是注冊要求的文件，還應(yīng)包括研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的文件，如工藝調(diào)試階段所得的數(shù)據(jù)資料。轉(zhuǎn)移方與接收方在核對無誤后，均應(yīng)簽字以表示文件交接完成。附件1給出了文件轉(zhuǎn)移的樣稿。3.2 技術(shù)評估技術(shù)評估在整個轉(zhuǎn)移過程中起著承上啟下的作用。評估主要是根據(jù)文件資料，

8、評估藥品商業(yè)化生產(chǎn)所用材料、設(shè)備、處方、工藝等與研發(fā)階段的差異。評估過程也是對藥品技術(shù)資料的熟悉過程。評估對象主要為：原輔料、包裝材料來源與標(biāo)準(zhǔn)是否適用；設(shè)備能力；不同批量、原輔料變化對處方的影響；工藝流程、中間控制項目、檢驗方法是否適用。應(yīng)逐一列出研發(fā)階段與商業(yè)化生產(chǎn)后的差別，并評估可能帶來的影響。附件2給出了技術(shù)評估樣稿。3.2.1 原輔料、包裝材料原輔料、包裝材料的相關(guān)文件主要是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括物料特性）和生產(chǎn)商。在許多情況下，使用研發(fā)階段的原輔料、包裝材料已不可能，如原生產(chǎn)商已不再生產(chǎn)。若研發(fā)部采用分類研究的方法，詳細(xì)列出了原輔料、包裝材料的特性及對生產(chǎn)工藝和制劑的影響，則評估新生產(chǎn)商的

9、原輔料、包裝材料，會更加可靠、順利，從而確保其性質(zhì)與研發(fā)階段的相同或不影響成品質(zhì)量。舉個例子，如果一個原料必須通過濕法制粒加工，則它的溶解性、溶液中的穩(wěn)定性（物理的和化學(xué)的）、可潤濕性及其與輔料的相互作用都是它的重要屬性，更換生產(chǎn)商時都需進(jìn)行考察，以確定對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。3.2.2 公用系統(tǒng)、設(shè)備研發(fā)階段所得數(shù)據(jù)均基于實驗室設(shè)備的生產(chǎn)，商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備不可能都與之完全相同。因此，需對研發(fā)設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備的原理、能力等進(jìn)行比較，根據(jù)比較結(jié)果、研發(fā)數(shù)據(jù)以及預(yù)期用途，對商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備性能提出要求，并進(jìn)行性能確認(rèn)。必要時，需要進(jìn)行設(shè)備改造或采購新設(shè)備。如復(fù)方氨基酸注射液的生產(chǎn)，為防止氨基酸降解，要

10、求配制、灌封過程中頂空氧氣含量低于0.5%。那么對配制、灌封系統(tǒng)的要求為頂空氧含量小于0.5%；可用水模擬生產(chǎn)過程，隨機(jī)選取40瓶樣品測定頂空氧含量，來判斷設(shè)備性能是否符合預(yù)期要求。研發(fā)階段對GMP沒有硬性要求，而商業(yè)化生產(chǎn)則必須按照GMP規(guī)范。與待轉(zhuǎn)移藥品相適應(yīng)的公用系統(tǒng)在轉(zhuǎn)移過程中必須加以考慮。若需建立新公用系統(tǒng)，則必須建立此系統(tǒng)的設(shè)計要求并加以確認(rèn)。公用系統(tǒng)、設(shè)備的確認(rèn)包括IQ、OQ、PQ，具體可參考藥品生產(chǎn)驗證指南中的相關(guān)規(guī)定。3.2.3 處方、工藝在實驗室成功的處方和工藝，在商業(yè)化生產(chǎn)時，由于批量規(guī)模要大得多，設(shè)備也不相同，可能會遇到問題。例如：流化床制粒制得的粒子疏松多孔，粒子表面

11、和內(nèi)部都有小孔，這就增強(qiáng)了其可壓縮性、崩解性和溶出性。但是孔隙率和張力是負(fù)相關(guān)的，產(chǎn)量增加可能會導(dǎo)致粒子間的相互擠壓而降低了其孔隙率。一次生產(chǎn)500kg的粒子，其所受的力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于實驗室中制備的5kg粒子。大生產(chǎn)時粒子的堆密度大約會增加20%。評估的內(nèi)容包括：比較轉(zhuǎn)移方和接收方物料來源，評估原料來源變化對處方工藝的影響；比較轉(zhuǎn)移方和接收方設(shè)備差異，評估可能引起的工藝參數(shù)的變化；評估批量差異引起的工藝參數(shù)變化；評估工藝流程的差異。3.2.4 檢驗方法檢驗方法不僅包括原輔料、包裝材料、成品、中間產(chǎn)品、中控項目的檢驗方法，還包括清潔驗證的檢驗方法，以及在研發(fā)過程中使用而在正式生產(chǎn)時不使用的方法，如某

12、些雜質(zhì)的測定方法。評估研發(fā)階段的檢驗方法在商業(yè)化生產(chǎn)工廠的適應(yīng)性。若適用，在準(zhǔn)備方法轉(zhuǎn)移；若不適用，則需開發(fā)新方法并進(jìn)行驗證。3.3 轉(zhuǎn)移方案根據(jù)評估結(jié)果確定總體轉(zhuǎn)移方案，即放大生產(chǎn)試驗方案。總體轉(zhuǎn)移方案應(yīng)由各子方案組成，主要包括原輔料、包裝材料的選擇、公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)、處方工藝的選擇、檢驗方法的轉(zhuǎn)移或驗證。所有試驗方案必須由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。各方案中應(yīng)包含具體的試驗方法、取樣計劃、接收標(biāo)準(zhǔn)。取樣計劃應(yīng)明確取樣位置和取本數(shù)，樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)針對每一過程制定接收標(biāo)準(zhǔn)，只有前續(xù)過程達(dá)到接收標(biāo)準(zhǔn)后，才可進(jìn)入下一個過程的試驗。如混合，接收標(biāo)準(zhǔn)為含量均勻度符合藥典要求；干燥，接收標(biāo)準(zhǔn)為水份

13、含量在一定范圍內(nèi)；壓片，接收標(biāo)準(zhǔn)為溶出度與研發(fā)階段產(chǎn)品溶出度無顯著性差異、含量均勻度符合藥典規(guī)定。接收標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)規(guī)定各項的檢驗方法，方法均應(yīng)通過驗證。為避免偶然誤差帶來的影響，檢驗一般要求由同一檢驗員、在同一天、在同一臺儀器上進(jìn)行。附件3給出了一片劑工藝轉(zhuǎn)移的樣例。目前國內(nèi)大多數(shù)藥物研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)，對藥物的開發(fā)還是以這樣的模式進(jìn)行的：先提出一個藥品或制造方法，然后在特定領(lǐng)域?qū)ζ錅y試，如果產(chǎn)品能達(dá)到預(yù)期效果，就保留這種制備方法；如果不符合要求，則在細(xì)微改動后重新進(jìn)行試驗，直到符合條件為止。從開發(fā)階段到放大生產(chǎn)，基本也采用同樣的模式。這導(dǎo)致了時間和費用的巨大投資。這主要是由于制藥工業(yè)技術(shù)預(yù)測性理論

14、知識的缺乏。參照飛機(jī)制造業(yè)，1903年懷特兄弟建造飛機(jī)所使用的方法與我們現(xiàn)在藥物研發(fā)方法類似：先制造一些飛機(jī)，其中每架飛機(jī)都有細(xì)微差別，然后通過逐一測試進(jìn)行挑選，選擇性能良好、能使用的飛機(jī)（沒墜毀）?，F(xiàn)在這種飛機(jī)試驗方法已很難被人們接收，取而代之的飛機(jī)設(shè)計首先是選擇理想的性能參數(shù)，然后根據(jù)空氣動力學(xué)原理，建立計算機(jī)預(yù)測模型。根據(jù)此模型設(shè)計和優(yōu)化預(yù)期的飛機(jī)結(jié)構(gòu)，然后構(gòu)建小型飛機(jī)模型，并在對放大后的裝置的預(yù)測條件下測試。理論一經(jīng)試驗驗證，就可以制造最終產(chǎn)品。在制藥行業(yè)，鼓勵優(yōu)先使用以模型為基礎(chǔ)的設(shè)計、優(yōu)化方法，以提高研發(fā)、工藝放大的效率，同時提高SFDA對藥品質(zhì)量的信心。現(xiàn)已有專著對制藥行業(yè)模型的

15、建立進(jìn)行闡述，如美國M.Levin主編的制劑工藝放大，可以進(jìn)行參考。檢驗方法的轉(zhuǎn)移模式相對比較固定，一般是使用同批樣品，由轉(zhuǎn)移方、接收方按同樣的方法檢驗，將所得結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析或與接收標(biāo)準(zhǔn)比較，符合要求者即認(rèn)為轉(zhuǎn)移成功。接收標(biāo)準(zhǔn)由雙方共同確定。一般至少獲得6組數(shù)據(jù)。若未達(dá)到接收標(biāo)準(zhǔn)，則必須調(diào)查原因，必要時修訂接收標(biāo)準(zhǔn)。接收標(biāo)準(zhǔn)的修訂必須嚴(yán)格控制，須說明原因，由雙方確認(rèn)，并作為方法轉(zhuǎn)移的一部分歸檔保存。附件4給出了檢驗方法轉(zhuǎn)移的示例。若檢驗方法發(fā)生了改變，則必須重新驗證。對于出口產(chǎn)品，有些國家要求檢驗方法驗證必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行，此時無論研發(fā)階段是否進(jìn)行了驗證，所有檢驗方法必須重新驗證。3.4

16、 工藝驗證工藝驗證是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑，它將實際使用的原輔料、已確認(rèn)的設(shè)備、設(shè)施、公用系統(tǒng)、經(jīng)培訓(xùn)的人員、商業(yè)化生產(chǎn)工藝、控制程序及各種成分組合在一起，生產(chǎn)商業(yè)化批號的產(chǎn)品，證明其能進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)生產(chǎn)。大多數(shù)情況下，與正常生產(chǎn)相比，工藝驗證應(yīng)有一個更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣、額外測試以及更嚴(yán)格的工藝性能檢查。監(jiān)控和檢測的水平應(yīng)足以確認(rèn)加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。實施工藝驗證前應(yīng)有書面的方案，方案中需包括生產(chǎn)條件（如原輔料投入、控制參數(shù)、工藝限度、中控指標(biāo)）、取樣計劃（包括取樣點、取樣數(shù)量、取樣頻率）、接收標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容，還應(yīng)包括對偏差的處理方法和對不符合數(shù)據(jù)處理的規(guī)定。方案必須經(jīng)相關(guān)部門和質(zhì)量管理部門的

17、審核批準(zhǔn)后方可實施。方案實施前，應(yīng)確認(rèn)原輔料來源、設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)情況、人員培訓(xùn)情況、涉及分析方法的驗證情況等內(nèi)容。確認(rèn)無誤后，即可正式實施方案。實施工藝驗證必須遵循商業(yè)化生產(chǎn)的工藝與常規(guī)程序，即原輔料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)介質(zhì)、人員和生產(chǎn)步驟等均應(yīng)與預(yù)期日常生產(chǎn)時的操作相同。工藝驗證一般連續(xù)生產(chǎn)三批。工藝驗證生產(chǎn)結(jié)束后，應(yīng)起草工藝驗證報告。報告應(yīng)對所得數(shù)據(jù)匯總并分析，評價任何預(yù)期之外的觀察結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)，討論總結(jié)不符合項以及其他相關(guān)信息。報告必須有明確結(jié)論，及判斷工藝是否可視為處于受控狀態(tài)，或還需額外進(jìn)行哪些試驗。報告應(yīng)有適當(dāng)部門與質(zhì)量管理部門的審核與批準(zhǔn)。有關(guān)工藝驗證的具體規(guī)定及

18、示例可參考藥品生產(chǎn)驗證指南。3.5 清潔驗證對于商業(yè)化生產(chǎn)而言，清潔驗證一般可與工藝驗證同步進(jìn)行：每批工藝驗證結(jié)束后即按照規(guī)程進(jìn)行清潔并取樣。清潔驗證的原則參見藥品生產(chǎn)工藝驗證指南中相關(guān)章節(jié)，此處不再贅述。3.6 文件新藥技術(shù)轉(zhuǎn)移，是一個復(fù)雜、延續(xù)時間長、涉及多學(xué)科多部門的過程，為開展有效溝通，文件整理是至關(guān)重要的一環(huán)。所有工作均應(yīng)有文件規(guī)定，文件必須由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。這些文件除在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用外，還可為日后生產(chǎn)提供技術(shù)資料信息。相關(guān)文件主要包括：l 項目總計劃，包括項目負(fù)責(zé)人、項目組成員、項目進(jìn)度安排、預(yù)算l 文件轉(zhuǎn)移報告，包括轉(zhuǎn)移的文件目錄、轉(zhuǎn)移方和接收方簽名確認(rèn)l 技術(shù)評估報告l 技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與報告，此處分為若干子方案、報告