藥劑學：第二章 藥物制劑的設計

1、第二章 藥物制劑的設計,設計主要內容： 處方前研究 選擇合適的劑型 選擇合適的輔料 優(yōu)化處方和制備工藝,一 概述,二 制劑設計的基礎,給藥途徑的選擇 給藥途徑如:口腔及消化道,腔道,血管組織,呼吸道,皮膚等。,（一）口腔及消化道,途徑：口腔、舌下、頰部、胃腸道等； 劑型：口服制劑（如片劑、膠囊等）、口含片、舌下片等； 特點：經胃腸道吸收至體循環(huán)，以全身治療為目的；順應性最好的最常用給藥方式。,（二）腔道給藥,途徑：直腸、陰道及子宮、尿道、耳道、鼻腔等。 劑型：栓劑、灌洗劑等。 特點是通過直腸等途徑吸收起全身作用，以治療各種疾??；可免于肝首過效應；局部的治療作用。,途徑：皮內、皮下、肌內、靜脈、

2、動脈； 劑型：各種注射劑； 特點：藥物作用迅速、吸收快；靜脈注劑不經吸收，直接進入血管，適用于急救用藥;制備工藝與使用比較復雜，質量要求較嚴格;順應性差.,（三）血管組織,（四）皮膚給藥,途徑主要是皮膚； 劑型主要包括外用溶液劑,洗劑,搽劑,軟膏,凝膠,硬膏劑,糊劑,貼劑等； 其特點主要是可在局部起治療作用或經皮吸收發(fā)揮全身治療作用，具體如下：,起全身治療優(yōu)點：,可維持恒定的血藥濃度； 可避免消化液的破壞與肝首過效應， 可減少胃腸道給藥的副作用； 可延長藥物作用時間，減少用藥次數(shù)； 可病人自主的隨時開始或終止用藥。,劑型的確定 臨床需求+給藥途徑的特點+藥物的理化性質等,充分發(fā)揮藥物治療作用，

3、保證用藥安全及使用方便，使在全身或局部起作用。 給藥途徑的不同，藥物的吸收速度與吸收量會不同，必須選擇符合臨床治療要求的劑型。 藥物對消化道有不良作用或易被消化酶破壞或被胃液分解時，必須考慮非口服給藥劑型或采取加入保護劑等措施。,五原則： 安全Safety 有效Effectiveness 可控Controllability 穩(wěn)定Stability 順應compliance,二、藥物制劑設計的基本原則,三、劑型與藥物的吸收,1 藥物劑型不同，吸收和BA差異很大. 2 劑型 3 一般口服給藥各種劑型的生物利用度的大小順序是： 溶液劑混懸劑膠囊劑片劑包衣片.,溶出釋放,通過生物膜吸收,劑型因素,藥物

4、本身，生理因素,常用劑型中藥物的吸收過程：,（一）口服液體劑型,1.溶液制劑：分子或離子形式分散，吸收快而完全。 影響B(tài)A因素：胃液pH、食物、胃排空、絡合作用、膠團增溶作用、藥物的物理化學性質等。 2.混懸劑：顆粒藥物吸收前必須溶解。溶解過程是否為限速過程取決于藥物溶解度和溶出速度以及劑型中的附加劑等。 影響B(tài)A因素：藥物粒子大小、晶型、附加劑、分散介質種類、粘度以及組分間的相互作用。 3.乳劑：口服乳劑生物利用度較高，是口服給藥的較好劑型。,（二）口服固體劑型,1.散劑與顆粒劑：藥物顆粒吸收前必須溶解。顆粒大小、稀釋劑和其他輔料對藥物的溶解與吸收亦有影響。 2.膠囊劑：胃腸中崩解較快，藥粉

5、可迅速分散，故藥物釋放溶出快，吸收較好，生物利用度較高。 3.片劑：口服-崩解-微細顆粒-釋放溶解吸收。難溶性藥物片劑，崩解時限符合規(guī)定，BA可能很差。 影響因素有：加入粘合劑的種類與用量、壓片時的壓力、藥物的晶型、顆粒狀態(tài)及崩解劑、潤滑劑等均對藥物的溶解吸收有影響。,（三）直腸給藥劑型,1.灌腸劑：體積較大，保留時間較長；藥物以溶液狀態(tài)應用，有利于吸收,比栓劑吸收好. 2.栓劑：藥物要從基質中釋放，溶解在周圍的體液中，通過粘膜上皮細胞，進入直腸的上、下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收。 影響因素：基質的種類、藥物粒度、分散狀態(tài)和表面活性劑加入等。,（四）肺部吸入劑型,吸入治療藥物如氣霧劑、氣溶

6、膠等特點是藥粒微小(0.5m5m)，奏效快，一般屬于速效劑型，起局部作用或經肺部吸收起全身作用。 影響因素：藥物的粒度與分布，對作用部位、吸收、療效有極大的關系。,（五）注射劑型,1.靜脈注射給藥：無吸收，作用快，生物利用度為100。安全性與質量要求必須充分考慮。 2.肌內、皮下注射給藥：從注射部位擴散及向血液循環(huán)的轉運是吸收的限速過程。肌肉比皮下組織有較多的血管，因此吸收較快。吸收速度的快慢主要取決于注射部位血管的分布。 分子量很大的藥物，主要由淋巴系統(tǒng)吸收。親脂藥物可直接透過毛細管的內皮細胞膜，因此有利于吸收；,四、制劑的評價與生物利用度,體外實驗：如片劑的崩解時間、溶出度、釋放度等。 生

7、物利用度（藥物被機體吸收、利用的程度）評價藥物制劑。 通過藥時曲線可定量地分析藥物制劑在體內動態(tài)變化規(guī)律性和特點，可以求出各種藥物動力學參數(shù)，如： 峰濃度Cmax反映藥物的吸收量的多少； 達峰時間tmax反映藥物的吸收速度及有無潛伏期； AUC（曲線下面積） 反映藥物被機體吸收利用程度。 表觀分布容積Vd反映藥物在體內的分布情況； 平均滯留時間（MRT） 反映藥物在機體內滯留長短； ka、ke為吸收、消除速率常數(shù)。,絕對生物利用度： 絕AUCpoAUCiv100% 相對生物利用度： 相對AUCpo（樣）/AUCpo（標）100% 藥物動力學參數(shù)tmax，Cmax，AUC等反映藥物制劑在機體內釋

8、放、吸收、分布、消除的最基本參數(shù)，可以指導優(yōu)選給藥方案、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒，低副作用的藥物制劑的研究工作和制劑的評價。 毒理學和藥效學,處方前研究（Preformulation)內容：,文獻資料的檢索，調研清楚該藥物的國內外研究情況，盡量全面收集到所需的有關科學數(shù)據(jù)。 該藥物的物理化學性質、理化常數(shù)、光譜資料等，為建立質量控制方法奠定基礎。 該藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性情況，為制劑的劑型、制備工藝條件、處方組成等提供科學依據(jù)。,第二節(jié) 處方前的研究工作,處方前研究在新藥的劑型設計或劑型改進中已逐步成為常規(guī)化的研究項目。,一、文獻檢索,藥物如果是新化合物可以檢索與其相似的化

9、合物研究的科學情報資料。如果已有藥物市售，就要通過國際范圍的聯(lián)機情報檢索系統(tǒng)與國內聯(lián)機情報檢索，一般在科技情報所，但檢索費用較高。 目前新發(fā)展網絡醫(yī)藥信息檢索比較方便、簡捷、經濟。實現(xiàn)了Internet上各計算機間相互自由的鏈接，可以獲得國內外的信息。在此只就藥學網絡檢索工具，作簡要介紹。,（一）光盤檢索,1.IPA光盤檢索 國際藥學文摘(International Pharmaceutical Abstracts,IPA) 是由美國醫(yī)院藥劑師學會(ASHP)在1970年推出的藥學專業(yè)核心期刊，收錄世界750多種雜志的文獻，其特點是在藥理學、藥物評價和藥劑學等方面有獨特優(yōu)勢。 2.中國生物醫(yī)學

10、文獻光盤數(shù)據(jù)庫(CBMdisc) CBMdisc是中國醫(yī)學科學院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫, 1983年, 900多種中國期刊。,（二）網絡信息檢索,Rxlist-the Internet Drug Index () Rxlist是Internet上一項免費的服務。它收錄了美國4000多種新上市或即將上市的藥物、產品。該藥物數(shù)據(jù)庫包括藥物商品名稱、普通名稱和類目等信息。 /index.asp ,Warnings & Precautions Indications & Dosage Side Effects & Drug Interac

11、tions Warnings & Precautions Overdosage & Contraindications Clinical Pharmacology (ADME) Patient Information Drugs & Medications,三 網絡文獻檢索: 1 CNKI 2 Medline：/sites/entrez 3 Scifinder Scholar:,第三節(jié) 藥物理化性質的常用測定方法 內容：pKa、溶解度、熔點、多晶型、分配系數(shù)、表面特性以及吸濕性等的測定。,(一) 溶解度（Solubility）和pKa 1、測

12、定溶解度和pKa的意義 溶解度系指在一定的溫度下，測定達到平衡時藥物的濃度，在一定程度上決定藥物制成注射劑或溶液劑的研究成功與否。,藥物的pKa值可研究人員應用已知的pH變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑的穩(wěn)定性。 藥物溶解后主要以解離型和非解離型存在。 一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜。,Kaplan于1972年提出，在 pH17范圍內 (37 )，藥物在水中的溶解度： 當 1% (10mg/ml時，吸收不會受限； 在110 mg/ml時，可能出現(xiàn)吸收問題； 當1 mg/ml時，需采用可溶性鹽的形式。,2、溶解度和pKa的測定

13、(1)溶解度的測定 特性溶解度(intrinsic solubility) 不含任何雜質的純品在溶劑中既不發(fā)生離解又不和其它物質發(fā)生相互作用所測溶解度。 在一般情況下測定的溶解度是平衡溶解度(equilibrium solubility), 亦稱為表觀溶解度(apparent solubility),(2) pKa的測定,Handerson-Hasselbach公式：藥物解離狀態(tài) 對弱酸性藥物： pH = pKa +log(ionized drug)/(un-ionized drug) 對弱堿性藥物： pH = pKa + log(un-ionized drug)/(ionized drug)

14、,pKa通常可以用滴定法測定。,(3) 注意項 對于胺類藥物，其游離堿常常很難溶，pKa測定可在含有機溶劑中進行測定，以不同濃度的有機溶劑 (如5%、10%、15%、20%)進行，將結果外推有機溶劑為0%時， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的測定一般測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，平衡時間6072小時。,溶解度的測定時需注意同離子效應的影響。 對于可解離型藥物，溶解度S為解離部分與非解離部分之和，如S=SHA+SA-。 對于非解離藥物型藥物，可加入非極性溶劑改善其溶解度。,(4) 溶解度與介電常數(shù)有關,(5) 提高溶出速度和溶解度的方法 減小粒徑，增大溶出表面積：采用研磨、機械粉碎或氣流粉

15、碎等。 成鹽：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成鈉鹽。 固體分散體（solid dispension) 藥粉+可溶性載體低共熔混合物（固體溶液） 制備方法：熔融法、溶劑揮發(fā)法、溶劑共沉淀法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧（冷凍）干燥法、研磨法等。,潛溶：采用復合溶劑 助溶：助溶系在溶劑中加入第三種物質增加藥物的溶解度的現(xiàn)象。一般為低分子化合物，如碘化鉀對碘助溶。 增溶：表面活性劑在水溶液中達到臨界膠束濃度(critical micelle concentration, CMC)后，一些水不溶性或微溶性物質在膠束溶液中的溶解解度可顯著增加并形成透明膠體溶液。,(二) 分配系數(shù)（Partition Coef

16、ficient ） 藥物藥效的產生首先要求藥物可以通過生物膜。 1、定義 油水分配系數(shù)P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子親脂性的量度,代表藥物分配在油相與水相中的比例 Po/w=(Coil/C water )equilibrium 2、分配系數(shù)測定 Po/w=(CoilV oil /C water V water )equilibrium 測定方法或溶劑不同，P值差別很大。,意義,logP1,親脂性藥物，logP4，水溶性太小。 logP1，親水性藥物,(三) 多晶型（polymorphism) 1、多晶型研究的重要意義 藥物常存在有一種以上晶型，稱為多晶型。 晶型不同，密度，熔點，溶解度，溶出

17、速度等不同。 不同晶型可能存在穩(wěn)定性、溶解度進而引起吸收和生物利用度等藥品質量差異。 藥物：醋酸可的松，無味氯霉素等,2、晶型的基本分類,穩(wěn)定型 亞穩(wěn)定型：高能態(tài)，熔點低，溶解度大，溶出速度亦大。 假晶型或溶劑化物：溶劑分子以一定的計量比結合在化合物的晶格中 無定形：分子的無序排列(堆積)形成，結晶度為零,3、晶型轉變和制備,濕度 溶劑，溫度，濃度 附加劑 干熱，熔融，粉碎等,多晶型的轉化,4、研究多晶型的方法,(1)溶出速度法：,(2)X射線衍射法：每一種晶型代表不同的晶格排列，因而X射線譜不同。 (3)紅外分析法：不同的不同的晶格排列將影響分子中鍵的能量而改變紅外光譜。 (4)熱臺顯微鏡：

18、當加熱到相變點時，晶體出現(xiàn)雙折射現(xiàn)象和（或）外表變化。多晶型是化學藥物的普遍現(xiàn)象；,(5)差示掃描量熱法(DSC)與差示熱分析法(DTA)：,5、在制劑過程中的多晶型現(xiàn)象,溶劑的應用 溶解和混懸 研磨和粉碎 制粒 干燥、噴霧干燥和冷凍干燥 固態(tài)分散技術 球形結聚,6、可能引起的問題,(1)在混懸劑和霜劑中結晶的生成，使產品均勻度、外觀和生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混懸液，錯用了多晶型物，就會結塊。 (2)不易溶解的多晶型物從液體劑型中沉淀出來。 (3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如穩(wěn)定態(tài)氟氫潑尼松植入劑比亞穩(wěn)態(tài)的吸收率低。 (4) 由于研磨或濕法制粒而引起的晶型轉變，使劑型的物理

19、性質與生物學性質發(fā)生變化。 (5) 化學穩(wěn)定性差，如無定形青霉素G的穩(wěn)定性比其結晶性鹽低,（四）吸濕性（hygroscopicity),1、定義 吸濕性是指藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的特性，是每一化學結構或每一結構系列物質的內在性質。,2、特性 不同輔料具有不同程度的吸濕性。如微晶纖維素（MCC）稍有吸濕性；片劑崩解劑如淀粉、羧甲基淀粉鈉和水溶性粘合劑如HPMC、PVP都具有一定的吸濕性。 藥物的吸濕性與水溶性有關，但不完全一致。,臨界相對濕度（Critical Relative Humidity,CRH）： 水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境中，一般不吸濕，當相對濕度增加到一定值時，吸濕量急劇增加，一般把這種吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度。 Elder假說：水溶性藥物混合物的CRH等于各成分CRH的乘積，與各成分的量無關。CRHABCRHACRHB 水不溶性藥物的吸濕性沒有臨界點，其混合物的吸濕性具有加和性。,3、意義 處方前對藥物和各種輔料吸濕性研究，可以為優(yōu)良、穩(wěn)定的處方設計和輔料的選擇提供依據(jù)。,4、應用 吸濕性藥物，在RH30%45%（室溫）時與周圍大氣中的水分達到平衡，在