（醫(yī)學課件）藥物的多晶型.ppt

1、1,藥物的多晶型 （Polymorphism of drugs,晶型（Crystallization, Crystal Structure） 多晶型的形成和分類 晶型轉換和制備 多晶型藥物的理化性質 多晶型的確定,2,一、晶型（Crystallization, Crystal Structure） 1. 晶體概念,晶體是由原子、分子或離子在空間有規(guī)律的周期性排列構成的固體物質。也可以這樣定義：晶體是一種具有長程、三維分子有序的固體,3,物質的三種狀態(tài),固體分子間具有強的分子間作用力，互相靠得很近，成為有序度很高的長程三維陣列,液體分子相互相當靠近，雖然每個分子的最近鄰的數(shù)目大致相同，但不存在長

2、程有序,氣體分子相互相距很遠互不相關，不存在任何有序度,4,2.晶體的特性 2.1各向異性：晶體的物理性質隨方向而變稱為各向異性,電學性質 石墨電導率的測定，得到了一個使人非常驚奇的結果。當石墨放在某一個方向時，電導率是某一數(shù)值。但是將石墨轉動一下后，電導率的值就改變了。換言之，在通常意義上講，石墨的電導率不是一個常數(shù)，它和測量的方向有關,5,力學性質 固體云母(一種硅酸鹽礦物)很容易被劈為薄片.如果我們試圖于和自然的層形結構不平行的方向折斷云母，那么它就比較牢固了。通過這種方式, 云母顯示出其機械強度有極明顯的各向異性。 熱學性質 在加熱時，所有物體都膨脹。然而仔細測量固體, 膨脹的量隨方向

3、而異。因此，熱膨脹顯示出各向異性。在一些固體中，熱傳導也是各向異性的,晶體的各向異性,6,晶體的各向異性,光學性質 如果一束光線入射到一塊方解石 (天然存在的碳酸鈣) 上，則折射光實際上有兩束而不是一束，這種現(xiàn)象稱為雙折射。許多半透明物體都有這種現(xiàn)象。兩束折射光中只有束遵守Snell折射定律，這一束稱為正常光，另一束異常光則不遵守Sne11定律。再者，這兩束光的偏振面是不同的，而且光線在物體中的速度隨著它在礦物中傳播的方向而異。這是固態(tài)中光學各向異性的一個例子,7,磁學性質 通過一定的處理可以使鐵喪失磁性或使它的自動磁化度增加，將一塊沒有磁化的鐵放在通電的線圈中它可以重新被磁化。磁化所需能量和

4、物體與線圈的相對朝向有關。在某些方向，鐵磁體比在其他方向更易磁化，即這些物質有磁學各向異性,晶體的各向異性,8,對固態(tài)的性狀研究的愈多，愈發(fā)現(xiàn)各向異性這一一般的現(xiàn)象是一個規(guī)律而不是一個例外。一般來說，絕大多數(shù)晶體的一些物理參數(shù)是各向異性的，但個別物理參數(shù)則是各向同性的。舉例來說，固體氯化鈉在光學上是各向同性的，而在力學上卻是各向異性的,晶體的各向異性的產生,固體結構的什么特色導致了各向異性,9,宏觀固體的任一物理性質最終是由組成固體的分子性質和個別分子在多分子陣列中的排列所決定。分子的原子結構愈復雜，分子愈會顯示獨特的性質,固體結構的什么特色導致了各向異性,10,分子結構可以導致各向異性?；瘜W

5、結構的變異可以導致方向性性質，如氯苯的偶極矩所示,晶體的各向異性的產生,先看一下組成固體的分子性質,11,舉例來說，如圖所示甲烷比氯苯要簡單得多，可以預計兩者的性質是不同的。特別是由于氯原子的電負性比苯基大，氯苯分子具有凈的偶極矩，且可能和它有方向性性質有關另一方面，甲烷沒有明顯的方向性性質，它是一個高度對稱的分子。因此，單個分子的復雜性可以使它組成的物質具有特殊的方向性性質,甲烷與氯苯,12,現(xiàn)在我們轉入象固體那樣的分子的多分子集合體,晶體的各向異性的產生,我們已經知道，固體中的分子互相靠得很近，彼此之間有很強的力。讓我們考慮氯苯分子聚集在一道的兩種方式，如圖,13,一個雜亂的陣列 沒有凈的

6、偶極矩,一個有規(guī)則的陣列 存在凈的偶極矩,聚集氯苯的兩種排列方式,晶體的各向異性的產生,a,b,14,當我們考慮雜亂陣列的性質時，雖然每一單個分子有偶極矩，陣列的雜亂性使得分子的偶極矩效應互相抵消。如果我們測量整個陣列的凈偶極矩，結構的復雜性使得總的偶極矩為零。因為在任何一個方向都沒有偶極矩，固體在各方面的介電常數(shù)都相同。因此，在這一點上，固體是各向同性的,15,對于有規(guī)則陣列，情況就很不一樣。由于所有偶極矩都是平行的，它們將互相加強，意味固體作為整體將具有凈的偶極矩，它將在空間規(guī)定一個“特殊”方向。這樣，固體的介電常數(shù)將隨方向而變，即是各向異性的,有規(guī)則陣列,16,兩個結構都是由緊靠的氯苯分

7、子組成。可是（a）的雜亂性意味作為總體沒有凈偶極矩，宏觀上是各向同性的。只有象（b）那樣一個有序的規(guī)則結構可以有凈的偶極矩，因而在宏觀上是各向異性的。這個具各向異性效應的陣列和上面一個各向同性的陣列之間的差別是什么呢? 前一陣列是雜亂的，而后一陣列恰好相反是一個高度規(guī)則的陣列，在其中分子精確地互相平行,晶體的各向異性的產生,這兩種結構中，哪一個是各向異性的,17,雜亂陣列的特征是無序而第二種有規(guī)則的陣列則可以稱為是有序的。就是這個有序，提示了各向異性的意義和固態(tài)的本質。固態(tài)的物理性質必定反映了大量的單個分子的性質。因此，只是當這些分子以一定的、明確的方式排列成為有序的陣列，任何方向性性質才會明

8、顯。如果排列是雜亂的，則組成固體的分子的任何方向性性質，將因分子相互之間的朝向和位置的雜亂無規(guī)則，平均后為零。因此，只當分子排列得規(guī)則而有序時，才可能有各向異性,晶體的各向異性的產生,18,事實上我們很容易設想一個有序的，卻沒有凈的偶極矩的氯苯分子的陣列，如圖所示,是不是所有排列良好的陣列都一定表現(xiàn)出各向異性,可見氯苯分子的朝向交替排列。由于分子的偶極矩成對地互相抵消，集合體作為整體沒有凈的偶極矩。因此，各方向的偶極矩都將為零。也就是說，對介電常數(shù)而言，是各向同性的。因此說，所有有序陣列都是各向異性的是錯誤的，但無疑，所有各向異性的物體都有有序結構,晶體的各向異性,19,結 論,20,晶體的特

9、性 2.2 對稱性,有序度良好、形狀規(guī)則的物體最重要的性質之一是對稱性。考慮圖描繪的立方體為例子。如果立方體繞著一根穿過其中心并和其一對表面垂直的軸旋轉90o。旋轉后的立方體的位置和旋轉前的是很難分辨的,晶體的內部結構是質點在空間按一定幾何形式有規(guī)律的排列，這樣就使晶體具有對稱性,21,晶體的特性 2. 對X-射線衍射性,研究晶體分子三維陣列的幾何性質和分子本身性質最有用的技術是X射線衍射，它是提供分子結構詳細信息的唯一方法,問題 1 什么是X射線 ？ 2 什么是衍射 ？ 3 晶體X射線衍射的意義 ？ 4 衍射與信息 ,22,1.X射線 ？ 波長處在0.11.0 nm（110，1010109m

10、）之間的一種電磁輻射，這個尺度與晶體中的分子間距可相比。X射線在電磁譜中位置如圖,電磁譜,23,物理學家用兩個字來描述波與障礙物的相互作用。第一個字是散射，第二個字是衍射。散射是障礙物的尺寸和波動的波長可以相比時，波和障礙物的相互作用。衍射是障礙物的尺寸比波動的波長大得多時的波和障礙物的相互作用。我們可以說，光波被大氣中的塵埃粒子散射，可是被一個象小軸承那樣的障礙物所衍射,散射與衍射,24,現(xiàn)在我們考慮一個由大量的尺寸的數(shù)量級為1nm的原子組成的晶體。晶體尺寸的數(shù)量級為l0mm。當波長為0.lnm（1）的X-射線和晶體相互作用時，每個原子都將散射波，起一個散射中心的作用。晶體中所有分子的散射組

11、合起來將提供一個總的凈效應?？梢詫⑦@個總效應看作為晶體作為一個整體提供的效應,散射與衍射,25,由于晶體比X射線波長大得多，我們稱晶體衍射X射線。我們現(xiàn)在看到散射是原子的一種基本的性質，是這些散射事件的組合產生了衍射這個宏觀現(xiàn)象。嚴格地講，衍射本質上是宏觀現(xiàn)象，它是許多微觀散射事件的結果。應該注意，“散射”和“衍射”這兩個詞在意義上的差別常被忽略，它們常用來描述同一個總的物理現(xiàn)象,散射與衍射,26,晶體X-射線衍射的意義,X-射線是電磁輻射的一種形式。光本身也是一種形式的電磁輻射，其波長在400nm（紫色）和800nm（紅色）之間。由于光是一種波動，那么,為什么我們不能用光波來研究晶體的結構,

12、27,我們來考慮這樣一個類比，如果有一艘5m長的船在海上，海浪傳過水面，它們可以很明顯地分為兩類。第一類是從大洋來的浪，波長通常很長，約為20或30m。第二類是表面紋波，如同將一塊石頭拋過船舷落入水中時產生的那樣。當長波長的海浪到達小船時，海浪只是通過小船的下面，船浮在波的上面,可是短波長的紋波則如圖所示，被船反射,一個類比,28,一個觀察者如果看不見小船（例如有霧時），但是可以探測水波，將可以記錄到波長短的紋波被反射，而長波長的海浪則不受干擾地向前傳播。因為小船的存在對長波長的海浪沒有明顯影響，一個只探測這種長浪的觀察者將不能發(fā)現(xiàn)有小船存在。如果他能探測表面紋波，他將觀察到反射波，從而推斷有

13、小船存在,晶體X射線衍射的意義,29,系統(tǒng)由一個障礙物 (小船) 組成，它經受兩種波動。其中之一（海浪）的波長和小船的長度相比是長的，另一種 (表面紋波) 則是短的。長波長的擾動通過障礙后，它的性狀幾乎沒有變化，可是短波長的波卻被障礙物所干擾，出現(xiàn)散射（或反射）。有意義的是障礙物的尺寸（即障礙物的有效線性尺度）和與障礙物相互作用的波動的尺寸之間的相對關系,這個例子的物理意義可以這樣解釋,30,我們的例子使我們能作如下的概括：當一個障礙物和波動相互作用時，相互作用的性質決定于波的波長和障礙物尺寸的相對大小。如果波長比障礙物的有效線性尺度大得多，障礙物對波的性狀的影響就很小。如果波動的波長比障礙物

14、的有效線性尺度小或可相比擬，那么，波的性狀就要受到相當大的影響，諸如反射（或散射）這種事件就會發(fā)生,這個例子的物理意義可以這樣解釋,31,如果我們想利用物體對波動的影響來研究一個物體；那么我們必須選擇一種波形，它的波長比障礙物中的有效線性尺度要小或者可相比擬。只在這種情況下，物體對波動才會有明顯的作用。從這個效應我們可以推導關于障礙物的信息,此例我們可以看出這樣的問題,32,讓我們將這種想法用到晶體的情況中去。晶體有兩個有意義的線性尺度。一個是晶體本身的宏觀長度，我們可以取其典型值為10mm。另一個有意義的線性尺度是晶體中分子間的間距，我們預期它和分子的大小范圍相同，約為1nm,為什么不能用光

15、波來研究晶體的結構,33,現(xiàn)在我們將晶體放在波長為600nm（相當于黃光）光束的光路中。光線的波長比晶體的宏觀尺寸約小104倍，但比分子間的間距大103倍。用上面引入的概念，宏觀的晶體大小會對光波有影響，但分子間的間距對它不會有明顯的干擾,為什么不能用光波來研究晶體的結構,34,光線只能“看見”作為一個整體的晶體，看不見分子尺度的結構。因此，從晶體對一束黃光的影響，我們只能探測它的宏觀特征，得不到有關分子結構的信息。因此，對于研究晶體詳細的分子結構來說，光線這種波動是不適用的,35,如果我們將晶體放在一束X-射線中，情況就不一樣了。X-射線波長的數(shù)量級為0.1nm，與晶體中的分子間距可以相比。

16、因此，我們可以預測，分子尺度的結構，對X-射線會有很大的影響,從衍射的性質可以測定晶體的分子結構,36,再者，分子三維陣列的有序度意味任一分子對X-射線的影響，在整個晶體中以有規(guī)則的方式重復。這樣，單個分子的效應就大大放大了，因而可以觀察到的總的效應就比較大。事實也確是如此。分子結構和一個晶體的結構的效應是使X-射線發(fā)生衍射。從衍射的性質可以測定晶體的分子結構,37,衍射與信息,讓我們將這些想法用到X-射線被晶體衍射的例子。入射到晶體的X射線發(fā)生衍射，將衍射圖形記錄下來，譬如說，記錄在一張照相底版上。衍射圖形的細節(jié)只決定于障礙物的性質。在本例中，障礙物是包含某些有序度完好的、在三維陣列中的分子

17、的晶體,38,因此，衍射波既包含關于分子的性質的信息，又包含分子在空間中如何裝配的信息。在衍射圖形中，這些信息是以復雜的方式提供的，不過我們知道，信息確是在里面。如果我們知道衍射現(xiàn)象所遵守的規(guī)則，如果我們用正確的方式去檢查衍射照片，我們將有可能從衍射照片中抽提出有關的信息，利用這些信息我們可以重建障礙物,衍射與信息,39,這正是X-射線衍射實驗要做的事情。通過檢查X-射線衍射照片，我們可以獲得恰當?shù)男畔ⅲ瑥倪@些信息，我們可以推導出晶體參數(shù)和晶體中分子的結構,衍射與信息,40,當一個波和一個障礙物相互作用時發(fā)生衍射。衍射的詳細性狀只決定于衍射障礙物。因此，衍射波可以看作是包含有障礙物結構的信息,

18、上述論證可以描述為,41,X-射線結晶學的目的是檢查被晶體所衍射的X-射線，從而決定晶體結構,結論,42,2.4 點陣結構基本理論 2.4.1 點陣結構與晶體,前述已經清楚物質結晶態(tài)的特征是長程、三維的有序。因為只有這樣假定我們才能解釋晶體所呈現(xiàn)的性質?，F(xiàn)在我們將更仔細地分析這個模型，因而我們能夠用數(shù)學方式來給晶體或晶體的幾何形狀分類,43,第一項任務是研究晶體三維有序的本質。存在長程有序意味有一些基本的基礎結構在空間一再重復。明確地說，我們要回答的問題是：“晶體結構怎樣和其基本的重復單位相關聯(lián)?”如果我們檢查一些有序結構的構造方式，這個問題就容易理解了,點陣結構與晶體,44,為了能在印面上清

19、楚地表示圖形，我們暫時先考慮二維的例子，然后將討論推廣到三維,三個二維“晶體”。每個圖都是不同的，但是具有相同的內在矩形結構,點陣結構與晶體,45,圖形（a）是單個單位的有規(guī)則的重復。圖形（b）是由二重單位組成。圖形（c）是由三重單位組成。假定我們現(xiàn)在不是注意重復單位本身而是注意每個重復單位相對于其它單位是如何排布的,點陣結構與晶體,46,為做到這一點，我們可以用一個點來代替每個重復單位，如果每個點放的位置，相對于重復單元而言，正好是同一位置，那么我們可以將重復單位拿掉，剩下代表重復單位的內在關系的點的二維陣列。如果我們對前圖中每個圖形都這樣做了，就得到如下圖所示的點的二維陣列,點陣結構與晶體

20、,47,只要將重復單位按照點的位置放上去，我們就可以從點的陣列重建前面的任一圖象。我們將在空間有規(guī)則地重復的結構稱為型主，規(guī)定型主間的幾何關系的點在概念上的陣列為點陣,型主與點陣,48,型主是在空間中有規(guī)則地重復的結構單位, 型主的結構可以是相當復雜的, 型主的性質決定于在空間中形成的總的圖形的形式, 型主并不一定是單個分子。舉例來說，在圖 (a)中，型主是簡單的，而在圖(c)中，型主是比較復雜的。這一點和晶體的關系是在晶體中，型主可能是由幾個分子或離子組成的群，或適合于描寫總的幾何排列的任何其它東西,型主與點陣,49,點陣是空間中點在概念上的陣列，它用來規(guī)定一個結構的型主間的幾何關系, 一當

21、我們選定了點陣點和型主的某個關系以后，所有的點陣點就一定要用這個關系。類似的，當我們從點陣和型主重建結構時，必須保證型主相對于每一個點陣點的位置嚴格一致,型主與點陣,50,當考慮三維的情況時，情形完全相似，不過比較難于在一張紙上表示出來。任何一個晶體都有定義明確的重復單位型主，每個型主都是和一個點陣相連，因而總的點陣是一個三維陣列，常常稱為空間點陣。用這種方法，我們可以在概念上將一個晶體看作是這樣一個方程式,晶體結構 =點陣 * 型主,51,符號 * 可看作是表示“與相聯(lián)系,點陣是和晶體形狀的精確幾何學有關的一個抽象概念，型主則是一個高度專一的實體，它涉及分子的局部排布和分子本身的結構。很清楚

22、，因為點陣只是一種幾何表示，可能有許多不同的晶體，它們的點陣都相同，只是型主不同。我們可以按照點陣的型式來給晶體結構分類,晶體結構 =點陣 * 型主,52,從信息的觀點來看，將晶體結構分解為點陣和型主，如概念性的“方程式”所表示的那樣，是相當重要的。顯然，有兩個問題和晶體的研究有關(如題）。第一個問題是關于型主的，而第二個問題則是關于點陣的本質的。這兩個問題相互之間的關系不大，知道了一個問題的答案對于另一個問題的答案可以不提供任何信息,晶體中分子的結構是怎樣的? 決定分子在空間中排布的幾何陣列的本質是什么,53,在實際中，大多數(shù)生物學家有興趣的是：例如蛋白分子的結構，因此更直接地涉及到的是第一

23、個問題。可是物理學家和礦物學家可能對第二個問題更感興趣,54,這兩個問題是相互獨立的這個事實的意思是，在任何設計來研究晶體結構的實驗中，我們用來推導出一個問題的解答的實驗數(shù)據和用來解答另一個問題的是不同的,55,換言之，當我們查看一個X-射線衍射實驗的結果時，有關點陣的信息和有關型主的信息呈現(xiàn)的方式是不同的。這一點告訴我們，察看衍射圖象的某些特點，我們可能描繪出點陣，而只有通過對衍射圖形的另一些特點的研究，才有可能決定型主,56,2.4.2 晶格與晶胞,晶體中點陣劃分出的空間格子稱為晶格，空間格子是由一個一個并置的完全等同的小平行六面體所組成，其中每個小平行六面體稱為晶胞，它代表晶體內的基本重

24、復單元，晶格是有晶胞組成的,57,2.4.2 晶格與晶胞,晶體有無數(shù)個晶胞組成，一個晶胞的每一個角上都是一個點陣點,一般的三維晶胞，顯示結晶學軸a、b和c以及結晶學角、和。其中a,b,c為邊長， 為b和c， 為c與a， 為a與b之間的夾角,58,為了滿足充滿空間這一要求，可能存在的點陣數(shù)只有14種是允許的, 如圖它們稱為布喇菲點陣。按照晶胞的總的對稱性，它們可以歸為七個晶系,59,七個晶系,60,七大晶系,61,立方晶系,三方晶系,六方晶系,四方晶系,正交晶系,單斜晶系,三斜晶系,62,二、多晶型的形成和分類 1晶型,晶型(crystalline forms, polymorphs)是指結晶物

25、質晶格內分子的排列形式。由于分子間力和分子構象的影響， 有機化合物分子在晶格內的排列不可能象無機離子等類球體粒子的排列那樣規(guī)整和一致，例如圖中最簡單的L型長鏈模型分子至少可以出現(xiàn)兩種排列a和b，雖然a和b兩者都能夠達到短程有序和長程有序，但是分子間的距離L和分子間作用力很明顯會有一定的差別,多晶型形成的示意圖,63,在另一方面，正因為分子的排列不同，不同晶型中的分子也會因相互極化作用而發(fā)生形狀的差異，主要是分子的共振結構變化、某些共價鍵的旋轉、鍵長變化和鍵角的微小扭曲等。所以，晶型之間的差異實質上是結晶的基本單元晶胞微觀結構上的差異,同質多晶現(xiàn)象(polymorphism,64,同一種物質的分

26、子能夠形成多種晶型的現(xiàn)象即稱為同質多晶現(xiàn)象(polymorphism)。當物質被溶解或熔融后晶格結構被破壞，多晶型現(xiàn)象也就消失,同質多晶現(xiàn)象,65,晶型不同于晶癖(crystalline habits)。晶癖(或稱晶形)是指結晶的外觀形狀。在不同的結晶條件下，由于晶胞在生長過程中優(yōu)先生長面不相同，同一晶型的物質可以有多種不同形狀的結晶，如常見的針狀結晶、片狀結晶、柱狀結晶等；而對于外形相同的物質，它們的晶型卻很可能完全不同,晶型與晶癖,66,因此僅根據結晶形狀不能確定晶型。換言之，晶癖之間的差異是宏觀外形上的差異，用普通光學顯微鏡很容易觀察到各種結晶形狀，而判斷晶型的差異卻需要應用偏振顯微鏡、

27、熱分析、x射線衍射等工具,晶型與晶癖相區(qū)別,67,2穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定形,同種物質可能有多種不同晶型，但在一定的溫度和壓力條件下，多晶型中最穩(wěn)定的一種,除穩(wěn)定性的差異以外，穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型在理化性質方面如熔點、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差異。在適當?shù)臈l件下穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型之間可以互相轉換,穩(wěn)定型(stable form,穩(wěn)定型以外的晶型,亞穩(wěn)定型(metastable form,68,另外，值得指出的是，相同化學結構的藥物既能形成不同晶型的結晶，也能夠成為無結晶性的狀態(tài)，即無定形粉末(amorphous particles)或簡稱無定形,無定形,69,無定形不是多晶型中的一種類型，

28、無定形物質的微觀結構是分子或原子的無序集合，同一物質只有一種無定形存在。無定形粉末的非晶性(amorphism)使其在偏振顯微鏡下既無晶體的雙折射現(xiàn)象也無晶體的偏振光熄滅現(xiàn)象，很容易與結晶性粉末區(qū)別,無定形與晶型,70,在其它物理性質方面無定形與晶型也有很大差別。無定形與晶型在定結晶條件下也同樣可以轉換,無定形與晶型可以轉換,71,假晶型,當化合物從某種溶劑中結晶時，如果在晶格中化合物分子與溶劑分子發(fā)生結合，則該物質可能從一種晶型轉變成另一種晶型，或者由無定形轉變成晶型,72,因溶劑化作用產生的這種新的晶型稱為假晶型(pseudocrystallineforms)或溶劑化物(solvates)

29、。所以，在藥物的重結晶過程中，如果使用不同的溶劑就可能得到不同的晶型、假晶型，同時也可能伴有晶癖的改變,假晶型,73,區(qū)分晶型和假晶型的簡單方法是用熱臺顯微鏡觀察分散在硅油中的粉末的熔融過程。假晶型物質在受熱時將因溶劑的氣化而使油中出現(xiàn)氣泡，溶劑氣化溫度接近于該重結晶溶劑的沸點，而晶型物質僅在熔融時成為油滴。利用熱分析手段檢查溶劑峰的存在亦可作出同樣判斷,水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等多種溶劑都可以導致假晶型的出現(xiàn),74,三、晶型轉換和制備 1晶型轉換:不同晶型在一定條件下的互變稱為 晶型轉換(crystalline transition,互變性晶型系統(tǒng)的相變曲線 單變性晶型系統(tǒng)的相變曲線

30、,75,在一定溫度范圍內，同一物質的兩種晶型I和具有各自的固氣相變曲線即升華曲線，如圖中BD、AE。兩曲線在熔點以下某一溫度(轉變溫度，transitiontemperature)T1、相交(C點)，液氣相變曲線在轉變點上方與固液相變曲線相交(E或D點)。在轉變點C，兩種晶型達到平衡而具有相同的晶格能、蒸氣壓和穩(wěn)定性,晶型轉換 互變性(enantlotroplc)系統(tǒng),76,這類晶型系統(tǒng)的特點是，可以在物理狀態(tài)不改變即熔點以下的某一溫度范圍內發(fā)生晶型的轉變(固一固轉變)。在轉變溫度T1以下，晶型I較為穩(wěn)定；而在T1以上，晶型較為穩(wěn)定。這類在不同溫度范圍內晶型的穩(wěn)定性發(fā)生逆轉的系統(tǒng)稱為互變性(e

31、nantlotroplc)系統(tǒng)。萘酚、甲氧氯普胺、吉吡隆(geplrone，抗焦慮藥)等的晶型屬于此類系統(tǒng),77,另一類晶型系統(tǒng)稱為單變性(monotroplc)系統(tǒng)，其相圖如圖2所示。兩種晶型的固氣曲線在液氣曲線上相交，該交點即轉變點，也就是說其晶型互變只能在熔融狀態(tài)發(fā)生,晶型轉換 單變性(monotroplc)系統(tǒng),78,而在固態(tài)條件下只有種晶型是穩(wěn)定型，其它晶型只能是亞穩(wěn)定型。在固態(tài)下只能從亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型轉變而不能逆轉。鹽酸甲氧氯普胺、磺胺噻唑、無味氯霉素等多數(shù)藥物均屬于這類系統(tǒng),單變性晶型系統(tǒng)的相變曲線,79,2多晶型的制備 晶型互變除與藥物本身結晶性質有關外，與采用的制備方法以及溶

32、劑、濃度、熔融溫度、重結晶溫度、冷卻速度、晶種等有關,無水甲氧氯普胺鹽酸鹽的兩種晶型I型和型熔點分別為187和155，屬單變型。將其溶劑化物(含分子結晶水)在120脫去結晶水后繼續(xù)加熱至150熔融，將熔融物緩慢冷卻即得到穩(wěn)定的I型結晶，而如果急劇冷卻則得到亞穩(wěn)定的型結晶。同樣，將型結晶再度熔融并緩慢冷卻也形成I型結晶,冷卻速度的影響,80,三硬脂酸甘油酯熔融后迅速冷卻至54以下，得到型；若緩慢冷至約60左右則得型，其熔點為64；若非常緩慢地冷卻則得到穩(wěn)定型(熔點71.5)。據認為，冷卻速度愈慢，分子定向排列的自由度愈大，堆積得愈緊密，故而生成最穩(wěn)定的晶型?？煽啥怪木妥兓彩峭瑯拥那闆r,81

33、,從乙醇、苯和乙醚中重結晶吲哚美辛可以形成三種不同晶型。在45的乙醇溶液中，吲哚美辛從型轉變成型只需要18h，然而在30卻需要l00h，如果同時加入大約1%的型晶種，則轉變時間縮短至50h,多晶型的制備影響因素,溶劑種類、濃度與晶種的影響,82,卡馬西平的假晶型(二水合物)在球磨機中粉碎以及壓片過程中有50%因失水而轉變成亞穩(wěn)定的型，其可壓性下降，咖啡因、鹽酸馬普替林、磺胺苯酰等也均有在壓片過程中發(fā)生晶型變化的報道。在濕法制粒時使用溶劑也能使少量藥物溶解而在干燥過程中重結晶形成新的晶型,制備方法的影響 如研磨、混合、攪拌、壓片等情況,83,無味氯霉素晶型轉換示意圖,在20條件下，無味氯霉素的無

34、定形轉變成亞穩(wěn)定型(B型)的半衰期為315 h，無定型和B型的混合物轉變成穩(wěn)定型(A型)的半衰期為10524 h，而由B型轉變成A型的半衰期為24415 h，A型在臨床上屬無效型，由此可見只有B型無味氯霉素具有實用價值，無味氯霉素的晶型轉換見圖,84,四、多晶型藥物的理化性質,前已述及，多晶型是物質晶格內部分子依不同方式排列或堆積產生的同質多晶現(xiàn)象。因此，由于分子間力的差異可能引起物質各種理化性質的變化,1）晶格能的差異使同質多晶藥物具有不同的熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性等。 以西米替丁為例，緩慢蒸發(fā)西米替丁水溶液可以得到四種晶型，它們的一些理化性質如表,85,晶型 熔點, 特性溶出

35、速率比 晶癖 A 147152 1.00 片狀結晶 B 152154 0.68 針狀結晶 C 8183 1.29 棱狀結晶 D 146147 0.76 方晶,表 西米替丁不同晶型的理化性質,86,在四種晶型中，C型為結合一分子水的假晶型，在加熱時失水即可轉變成A型。從臨床效果觀察，C型對胃和十二指腸潰瘍的抑制效果最好，對照熔點和溶出數(shù)據，不難看出，療效和晶型之間可能有一定關系。X-射線衍射等研究的結果表明，潰瘍抑制率與其晶格中分子構象有關,西米替丁不同晶型的理化性質,87,在該藥物分子結構中，咪唑環(huán)與胍基構象偏轉的方向性是影響其與組織胺H2受體有效結合的重要因素。在西米替丁的四種晶型中，A、B

36、、D三種晶型的分子排列的差異與胍基的空間構象有關，氮原子與咪唑環(huán)氮原子引起的分子間氫鍵阻止了胍基的扭曲進而阻止其與H2受體的結合。C型晶格中，藥物分子與水分子形成氫鍵，藥物分子之間僅有微弱的結合，對胍基的構象方向性不產生影響,西米替丁不同晶型的理化性質,88,一般地說，藥物的穩(wěn)定型結晶較亞穩(wěn)定型結晶有更高的熔點和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率，這在許多多晶型藥物中已經得到證實，如吲哚美辛、布洛芬、卡馬西平、無味氯霉素、醋酸可的松等均有類似情況,1）藥物的穩(wěn)定型結晶較亞穩(wěn)定型結晶有更高的熔點和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率,89,但是，各種晶型的熔點相差小于1左右對于實際應用并無意義，而熔點

37、相差太大，在2550甚至更大時，亞穩(wěn)定型可能較快地向穩(wěn)定型轉變，熔點相差25以下的亞穩(wěn)定型結晶可能有較大的利用價值,注意,90,2)表面自由能的差異造成結晶顆粒之間的結合力的不同，影響藥物的流動性以及片劑的硬度，影響制劑的物理穩(wěn)定性,穩(wěn)定型結晶顆粒比亞穩(wěn)定型結晶顆粒有較大的晶格能和較小的表面自由能，所以在相同的壓力下壓片和保留原有晶格結構的情況下，前者的片劑往往有相對較小的硬度。另外，如前所述，亞穩(wěn)定型結晶在機械壓力下可能出現(xiàn)晶型轉換而改變制劑的溶出性質,91,在混懸液中亞穩(wěn)定型結晶的高表面自由能性質使之具有自發(fā)凝聚的趨勢，藥物的溶出性質和制劑的均勻性都可能受到破壞。不過，在胰島素鋅混懸劑中則

38、使用其穩(wěn)定型結晶和無定形粉末的混合物，目的是同時具有長效和速效的雙重效果,舉 例,92,3) 由于晶格內分子在晶胞各個方向的分布不一 導致機械力的傳遞差異進而影響片劑的機械性質,有人對多晶型藥物磺胺苯酰進行直接壓片并分析片劑上下表面和邊緣等各部分的晶型變化，結果證實在各個方向晶型的轉換率互不相同，以上表面為最高，下表面其次，邊緣的變化最小,93,4) 假晶型對藥物溶解度的影響比較復雜。因為結合的溶劑及結合的方式不同也就可能產生不同的作用,在多數(shù)情況下，藥物的溶解度和溶出速率以有機溶劑化物最高，無水物次之，而以水合物為最低。但也有例外，前述西米替丁的水合物就是很典型的例子，還有頭孢噻啶和保泰松的

39、水合物也均提高溶出速率,94,一般認為水合導致結晶性藥物溶解度較低的原因是因為在多數(shù)情況下，水分子與藥物分子之間形成較強氫鍵而增加結晶的晶格能，晶格中已存在的水分子阻礙了結晶的再水合，減少了溶劑化能,2）水合導致結晶性藥物溶解度降低,95,多數(shù)有機溶劑的極性比水低，分子體積比水大，在晶格中增加了藥物分子之間的距離，減小其晶格能，故般有較大的溶解度和溶出速率。下表是一些藥物溶劑化的例子，可以看出上述一般規(guī)律，并且不同溶劑的影響程度也有差別,2）水合導致結晶性藥物溶解度降低,藥物 溶劑 熔點, 溶解度, mg/ml 氨芐青霉素 (無水物) 200 10.10 水 (3:1) 203 7.60 苯乙

40、呱啶酮 (無水物) 68 0.92 水 (1:1) 83 0.26 琥珀乙酰胺噻唑 (無水物) 188 0.39 戊醇 (1:1) 191 0.80 水 (1:1) 0.10 丙酮縮氟氫羥龍 (無水物) 220 0.06 乙酸乙脂 (0.5:1) 0.15 戊醇 (7:1) 0.33 保泰松 (無水物,型) 105 2.13 (無水物,型) 93 2.34 異丁醛 (型) 80 2.89 環(huán)己烷 (型) 90 2.80,表 藥物溶劑化對藥物熔點和溶解度的影響,96,97,無定形在大多數(shù)場合都較晶型有更高的溶解度和溶出速率，例如美國藥典規(guī)定頭孢呋新酯的原料即為無定形。影響無定形藥物臨床使用價值的

41、主要因素是它們的加工穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性問題。另外，在生產過程中，某些無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流動性差、彈性變形性強等一系列制劑問題，在使用時應妥為注意,3）無定形在大多數(shù)場合都較晶型有更高的 溶解度和溶出速率,98,某藥物A、B、C各有兩種多晶型、，分別測得它們的溶解度(S)與溫度(T)的變化曲線如圖一。附注：6條線靠近縱軸方向從上到下依次是A()、A()、B()、B()、C()、C(). 1)說明藥物A、B、C的兩種晶型與的溶解度曲線特點。 2)說明A、B、C 中哪種藥物容易發(fā)生晶型互變？ 3)說明A、B、C中哪種藥物，哪種晶型比較穩(wěn)定,A,B,C,一、試結合以

42、下示意圖回答提出的問題,練 習 題,99,二、試指出藥物的多晶型有幾種類型，各有何特點？影響藥物多晶型的轉換因素有哪些？并如何確定藥物是否存在多晶型,練 習 題,100,1.晶體的特性是： 1)具有一定的外部形態(tài)與內部結構無關。 2)具有均勻性、各向異性及對稱性。 3)具有無序排列結構，對X射線衍射。 4)具有有序排列結構，對X射線無衍射,三、選擇題,練 習 題,101,1 結晶過程中結晶的速度不同； 2 分子在晶格空間的排列不同； 3 原子在分子中的位置不同； 4 分子中某些鍵部分轉動，鍵距與鍵角的微細扭曲等造成,2.多晶型的產生,練 習 題,102,1 多晶型的產生是由于形狀的不同，如：針

43、狀、 層狀、柱狀。 2 多晶型的產生是由于物質的分子或原子在晶格空間排列不同而形成。 3 多晶型的分類有構象多晶型、假多晶、晶癖。 4 多晶型有穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型及假晶型,3多晶型的產生與分類,練 習 題,103,五、多晶型的確定,藥物的多晶型研究所涉及的學科較廣，有晶體化學、晶體物理學、物理化學、分析化學、藥物化學、藥劑學、藥理學等。所用的實驗手段也較多，X射線單晶體結構分析、X線粉末衍射、紅外光譜、差熱分析、差動掃描熱量法（DSC）、核磁共振法、偏光顯微鏡、電子顯微鏡磁性異向儀（Magnetic Anisotropy）、膨脹計（Dilatometer）等,104,氯黃丙脲（1975，1977

44、），醋酸己脲（1984），克霉唑（1975）， 丙吡胺（1976），吲噌美辛（1978，1985，1986）三普替林（1982，1985）， 甲丙氨脂（1973），硝本地平（1977），甲氧丙定（1976，1978，1980），乙酰唑胺（1985），金諾芬（1985），卡嗎西平（1986），二磷酶氯喹（1984），西米替?。?983），依那普利（1986），勞拉西泮（1985），甲氧氯普胺（1985），奧拉西泮（1985），吡咯昔康（1985），鹽酸普萘洛爾（1985）和尼莫地平（1995）等等,常用藥物的多晶型文獻,105,多晶型的確定 熔點測定法,晶型不同會引起熔點的差異。Kofler熱臺

45、偏光顯微鏡是測定多晶型熔點的常用方法之一。它可以準確測定晶體的熔點，多晶型轉變。如果水合物晶體，以硅油為浸油，在加熱過程中，可以看到水化物結晶釋放氣泡的現(xiàn)象,106,熔點測定法,一般熔點較高的是穩(wěn)定的晶型。兩種晶型的熔點差距大小，不到1時，這兩種晶型在結晶過程中可以同時析出，兩者的相對穩(wěn)定性較難判別，這對于實際應用并無意義。如相差2550，甚至更大時，亞穩(wěn)定型可能較快地向穩(wěn)定型轉變；熔點相差25以下的亞穩(wěn)定型結晶可能有較大的利用價值,107,2.熱分析法,不同晶型的藥物，在溫度的影響下，晶型轉變過程加速，且伴有熱效應，故可用DTA或DSC研究晶型轉變或判定晶型。無味氯霉素常見的有兩種晶型（A型

46、和B型），混有兩種多晶型的無味氯霉素試樣的升溫分析曲線有二個吸熱峰：358K是B型的特征峰，363K是A型的特征峰，冷卻后再升溫（見圖 ），則只剩下358K一個熔化吸收峰，說明已從混合晶型轉化為具有生理活性的B型,圖 無味氯霉素的DSC曲線,實線為第一次升溫的曲線； 虛線為第二次升溫的曲線,108,Summers等通過DSC發(fā)現(xiàn)的阿司匹林6種多晶型，DSC曲線,6種阿司匹林多晶型的DSC曲線，為不同多晶型,以DTA或DSC研究藥物多晶型時，應同時TG （Thermogravimetry，TG），這樣能夠確定產生相變時是否有失重，多晶型相變是不發(fā)生失重的，但溶劑化物去結晶水或溶劑就一定伴有失重現(xiàn)

47、象。從Shibata對西咪替丁的研究可清楚說明這一點，如圖,多晶型A和C的熱分析曲線,B型及D型的差熱分析及熱重分析曲線 實線B型，虛線D型,D,B,109,110,由圖可見，在150附近有一吸收峰，此相當于B型和D型各自的熔點，在185附近都有一放熱峰，但D型的放熱峰和吸熱峰溫度都略低于B型，說明D型晶體內部排列較松散（由兩種多晶型的密度也可得到證明，D型的密度為1.1310g/cm3，B型的密度為1.351 g/cm3,西咪替丁的多晶型分析,111,另外，結晶A在150附近的吸收峰大于B型和D型。由TG分析曲線可知，在150以下，A型無失重，溫度達200以上才出現(xiàn)熱解失重，說明A型晶體的分

48、子排列比B型和D型更為穩(wěn)定。C型在80附近的失重吸熱峰為一個西咪替丁脫去一個結晶水，而80以上，C型和A型的DTA/TG分析曲線完全相同，說明C型脫水后已轉變A型，這一點可由紅外光譜及X射線衍射圖得到證明,西咪替丁的多晶型分析,112,3.X射線衍射法,從前述內容，我們已經清楚當將晶體放在一束X-射線中，分子結構和一個晶體的結構效應能使X射線發(fā)生衍射，從衍射的性質可以測定晶體的分子結構。 接下來，我們重點介紹衍射性質的表征，即與衍射性質相關的物理參數(shù)衍射強度與衍射角,113,當X-射線（電磁波）射入晶體后，在晶體內產生周期性變化的電磁場，迫使晶體內原子中的電子和原子核跟著發(fā)生周期振動。原子核的

49、這種振動比電子要弱得多，所以可忽略不計。振動的電子就成為一個發(fā)射新的電磁波波源，以球面波方式往各個方向散發(fā)出頻率相同的電磁波。入射X-射線雖按一定方向射入晶體，但和晶體內電子發(fā)生作用后，就由電子向各個方向發(fā)射射線,X射線衍射法,114,當波長為的X-射線射到這族平面點陣時，每一個平面點陣都對X-射線產生散射,晶體的衍射Bragg方式,115,即PP=QQ=RR。根據光的干涉原理，它們互相加強。并且入射線、散射線和點陣平面的法線在同一平面上,先考慮任一平面點陣1對X-射線的散射，X-射線射到同一點陣平面的點陣點上，如果入射的X-射線與點陣平面的交角為，而散射線在相當于平面鏡反射方向上的交角也是，

50、則射到相鄰兩個點陣點上的入射線和散射線所經過的光程相等,再考慮整個平面點陣族對X射線的作用。相鄰兩個平面點陣的間距為d，射到面1和面2上的X-射線的光程差為CB+BD，而CB=BD=dsin，即相鄰兩個點陣平面上光程差為2dsin。根據衍射條件，光程差必須是波長的整數(shù)倍才能產生衍射。這樣就得到X-射線衍射的基本公式,116,這是Bragg衍射公式，也稱為衍射角或Bragg角，它隨n不同而異。n是1，2，3等整數(shù)。此法的方法為：一般用粉末作樣品。用X-射線光譜儀測定X-射線的衍射強度I時，通常用2來定角度。所得的X-射線光譜是以I為縱坐標，以2為橫坐標的衍射圖,117,例尼莫地平（Nimodip

51、ine，NMD）的兩種多晶型分別為NMDI與NMDII，其粉末X射線衍射測定如下：工作條件為：Cuka靶，石墨單色器衍射來單色比，高壓50KV，管流1000A，放大倍數(shù)6，掃描速度2/min，NMDI、NMDII的衍射結果、相對強度見圖與表,Xray diffraction pattern of NMDI crystal Xray diffraction pattern of NMDII crystal,118,Xray Powder Diffraction Data of Polymorphs for NMD,X-射線衍射圖譜如同人的指紋，衍射線的分布位置和強度有著特征性的規(guī)律,置換型固溶體

52、溶質與溶劑組成發(fā)生改變，X-射線衍射峰發(fā)生位移 填充型固溶體溶質不出現(xiàn)X-射線衍射峰 生成分子化合物分散系分子化合物的衍射峰與純組分不同,制劑中一般采用固體分散技術來改善藥物的溶出,119,氯霉素-尿素固體分散系的X射線衍射圖。(a) 尿素（上）和氯霉素（下），(b)10%氯霉素-90%尿素的熔融物（上）；10%氯霉素- 90%尿素機械混合物（下,120,從(b)上有典型的氯霉素衍射峰，且沒有位移，從而證明該樣品不是固溶體，而是簡單低共熔混合物。比較該樣品與機械混合物的衍射峰高，二者相近，也表明不存在固溶體,121,灰黃霉素-PEG6000固體分散系的X射線衍射圖。(a) PEG6000粉末（

53、上）和灰黃霉素（下）， (b) 5%灰黃霉素-95% PEG6000固體分散系未粉碎（上）和粉末（下,122,灰黃霉素-PEG6000固體分散系的X射線衍射圖中未粉碎（上）無明顯的灰黃霉素晶體的衍射峰，和粉碎（下）后，則出現(xiàn)灰黃霉素的衍射峰。這說明在未粉碎的樣品中灰黃霉素分散于PEG6000成為亞穩(wěn)態(tài)過飽和固溶體。粉碎過程中，一部分過飽和的灰黃霉素沉淀出來，呈晶態(tài)，因而出現(xiàn)衍射峰，由此也知，灰黃霉素分散于PEG6000中的固溶體的濃度應小于5,123,醋酸棉酚PVP固體分散系的X射線衍射圖 () 醋酸棉酚; ().；. 醋酸棉酚固體分散系，二者重量比依次:，:，:，,124,125,醋酸棉酚P

54、VP固體分散系,醋酸棉酚有典型的衍射峰，醋酸棉酚與PVP以1：11：7分散時，醋酸棉酚的衍射峰消失，溶劑PVP的衍射圖基本不變，故知該固體分散系是填充型固溶體,4.熱臺偏光顯微鏡,126,分辨藥物晶體和非晶體結構，研究晶體的光學性質，鑒別藥物結晶測定有無晶體的雙折射（birefringence）特性。熱臺的偏光顯微鏡還可以研究多晶型及其相變，可以準確、測定晶體的熔點；對于具有各向異性的動植物材料（如纖維蛋白、淀粉粒的結構），具有特殊的鑒定作用,偏光顯微鏡（ polarizing microscope,127,128,偏光顯微鏡除了含有一般光學顯微鏡的結構外，最主要的特點是裝有兩個偏光零件，既裝