抑郁癥的藥物治療

1、抑郁癥的藥物治療,抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁； 而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%3,抑郁癥相關(guān)知識(shí) 概念：是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心理障礙（mood disorders）或情感性障礙（affective disorders），是一組以抑郁心境自我體驗(yàn)為中心的綜合征。 輕微抑郁癥如疲勞、失眠、腸胃不適、持續(xù)的頭痛及背痛等等，可能被誤解為其他疾病。說話少且音調(diào)低且慢、動(dòng)作少且慢、嚴(yán)重時(shí)僵呆，但有時(shí)出現(xiàn)急躁行為，甚或自殺行為。 三個(gè)時(shí)期較易得到抑郁癥，即青春期后段，中年及退休后。抑郁癥是一種可以治愈的疾病，80%至90%的抑郁癥

2、患者可以通過專業(yè)治療而痊愈,抑郁癥病因： 1. 遺傳：50%經(jīng)?；紤n郁癥的人，有家族史。 2. 大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)失去平衡：抑郁癥起因于腦部管制情緒的區(qū)域受干擾。 3. 性格特質(zhì)：自卑、悲觀、完美主義者及依賴性強(qiáng)者較易得到憂郁癥。 4. 環(huán)境或社會(huì)因素：一連串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦決定，也會(huì)引發(fā)抑郁癥。 5. 飲食習(xí)慣：食物顯著地影響腦部的行為。神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)物質(zhì)會(huì)受我們所吃的食物影響。 6.抑郁癥可能由多種疾病造成,抑郁癥：?jiǎn)蜗嘈汀?躁狂-抑郁癥（manic-depressive disorder）為雙極情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出現(xiàn)。僅呈單相性，則通常稱之為躁狂

3、癥或抑郁癥。 單胺學(xué)說（monoamine hypothesis）：躁狂癥是腦內(nèi)單胺（主要指5-HT , NA)增多或活性過高，抑郁癥則是相反,A 女士 35歲，公司職員，近來晨起就覺得渾身不舒服，頭暈、乏力、無食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出差錯(cuò)。 自己診斷是得了 “抑郁癥”，最近開始偷偷吃抗抑郁癥的藥物，心想：“今后總靠藥物頂著如何是好”。 最怕讓公司的同事看出來，盡管內(nèi)心苦悶，還要強(qiáng)裝什么事也沒有。真恨自己，不時(shí)頭腦中會(huì)閃出“死了算了，早晚要被這個(gè)世界淘汰出局,B 高一學(xué)生 從小就一心要做個(gè)好孩子、好學(xué)生。在父母嚴(yán)厲的管教下，愿望很快實(shí)現(xiàn)。 小學(xué)、中學(xué)一直是班級(jí)和年級(jí)的學(xué)生委員，

4、學(xué)習(xí)、品行無一不是模范，贊揚(yáng)之聲不絕于耳。 但最近感到很苦惱，壓抑得透不過氣來，完全沒有了自信心，甚至連獨(dú)自出門辦一件事的勇氣都沒有。 每天都象在演戲，扮演著一個(gè)實(shí)在不想再當(dāng)下去的“好學(xué)生,C 大學(xué)二年級(jí)學(xué)生 對(duì)人緊張，越是面對(duì)陌生人越嚴(yán)重，越是做好準(zhǔn)備的談話越狼狽。 肢體僵硬、臉紅、心跳、口吃、手顫抖。因此，不敢一個(gè)人進(jìn)飯館吃飯，不愿去學(xué)生食堂就餐。最近記憶力明顯下降。 一想到將來求職和工作就害怕，惶惶不可終日。求助,抑郁癥的機(jī)制研究 1、發(fā)病與腦內(nèi)受體功能改變有關(guān): 即長(zhǎng)期神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變，引發(fā)受體功能產(chǎn)生適應(yīng)性（adaptation）改變。 2、受體本身的數(shù)量和密度的改變，還會(huì)累及受體

5、后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能,甚至基因轉(zhuǎn)錄過程。 3、下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸負(fù)反饋失調(diào),常伴有高皮質(zhì)酮血癥，地塞米松（dexamethasone）不能反饋性降低，表明郁患者HPA軸功能亢奮，且失去了負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,4、海馬神經(jīng)元存在皮質(zhì)酮受體負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPA軸 受體功能受損后，HPA軸變成脫抑制狀態(tài)。長(zhǎng)期應(yīng)激可引發(fā)垂體、腎上腺的肥大，海馬受體密度下調(diào)和海馬細(xì)胞死亡。 高皮質(zhì)酮血癥-減少5-HT合成，降低5-HT神經(jīng)功能,5、抑郁癥的細(xì)胞分子機(jī)制 A、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平上，抗抑郁劑長(zhǎng)期用藥后引起G蛋白偶聯(lián)受體的腺苷酸環(huán)化酶AC-cAMP-PKA信號(hào)通路活性增強(qiáng),PLC-PKC信號(hào)通路的活性降低. 據(jù)此提出：A

6、C-PKA與PLC-PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)平衡失調(diào)是抑郁癥發(fā)病的機(jī)制. B、在基因轉(zhuǎn)錄水平上，cAMP做為第二信使，它激活相應(yīng)的功能蛋白CREB（cAMP反應(yīng)元件蛋白），抗抑郁劑慢性用藥后，海馬中CREB的mRNA含量增加，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）受體mRNA也增加,藥物治療,抗抑郁藥 Antidepressants,單胺學(xué)說背景 1951年發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥isoniazid（異煙肼）、iproniazid（異丙煙肼），使抑郁癥病人情緒高漲。1952年發(fā)現(xiàn)iproniazid抑制MAO，后用于治療抑郁癥 50年代用利血平治療高血壓，結(jié)果25%有抑郁狀態(tài)，后證明reserpine是單胺排空藥； 增加腦

7、內(nèi)單胺特別是NE和5-HT的藥抗抑郁有效。 提出：抑郁癥是腦內(nèi)NE和5-HT功能降低,5-HT受體分類,5-HT1A，1B，1E，1F Gi/o 5-HT2A，2B，2C Gq/11 5-HT3A，3B 離子通道 5-HT4 Gs 5-HT5A，5B Gi/o 5-HT6 Gs 5-HT7 Gs,抗抑郁藥發(fā)展概況： （1）早期 MAOI isoniazid 等，現(xiàn)在嗎氯貝胺。 （2）三環(huán)抗抑郁藥，抑制NA和5-HT再攝取，效果好不良反應(yīng)多（與，M ，H1受體阻斷有關(guān)）。常用藥有imipramine ,amitriptyline , doxepin （3）選擇性抑制NA再攝?。ǖ诙?，或四環(huán)類）

8、。作用稍弱，但不良反應(yīng)少。mianselin(米安色林) ，maprotiline(馬普替林) 。 （4）選擇性5-HT攝取抑制劑（SSRI ，第三代）。作用好，應(yīng)用面廣,氟西汀(fluoxetine) ，為抑制NE再攝取作用的200倍。不良反應(yīng)少。 帕羅西?。╬aroxetine），對(duì)恐懼癥有效，但有M受體阻斷作用。 舍曲林（sertraline），對(duì)強(qiáng)迫癥也有效。有DA釋放作用，可引起激動(dòng),5）新型抗抑郁藥 NA和特異5-HT抗抑郁藥（ NASSA ），促進(jìn)NA和5-HT突觸傳導(dǎo)，效果好，副作用少。 米氮平（mitrazepine）,促進(jìn)NA和5-HT釋放，阻斷5-HT 2，3受體 。抗抑

9、郁，抗焦慮，改善睡眠。 5-HT，NA 再攝取抑制劑 文拉法新（venlafaxine）,效果類似三環(huán)類，但不影響，M，H受體，副作用少。但有再生障礙貧血報(bào)道。 5-HT2受體拮抗劑 奈法唑酮（nafazodone）,效果類似SSRI，但對(duì)抑郁癥伴有焦慮，失眠，性欲下降有優(yōu)勢(shì),抗抑郁藥藥效的評(píng)價(jià)： 根據(jù)抗抑郁藥的基本藥理作用，選擇神經(jīng)化學(xué)、電生理學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)方法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。 (1) 單胺重吸收阻斷和單胺氧化酶抑制后 突觸間隙中單胺遞質(zhì)濃度增高。 利用體內(nèi)、外的方法測(cè)定單胺及其代謝物的含量、釋放和重吸收等。 采用場(chǎng)電位測(cè)定法，觀測(cè)藥物對(duì)電位的影響。 (2) 長(zhǎng)期用藥后，許多抗抑郁藥可以

10、使腦內(nèi)受體，如2、2和5-HT2等受體下調(diào) 用放射性配體結(jié)合法測(cè)定受體最大結(jié)合量,目前研發(fā)的熱點(diǎn)仍在5-HT受體 1、5-HT1A受體配體藥物： 以Buspirone為代表的5-HT1A部分激動(dòng)劑兼具抗抑郁和抗焦慮作用。 2、5-HT1B/D配體藥物： 5-HT1B/D和5-HT1A受體一樣，屬于自調(diào)前突觸受體，因此發(fā)展5-HT1B/D受體拮抗劑也是藥學(xué)家發(fā)展抗抑郁劑的方向，目前在研的有拮抗劑GR127953和反向激動(dòng)劑SB222553、SB224289等,3、5-HT2A受體拮抗劑： 抗抑郁劑mianserin(米安色林)和mirtazapine(米爾扎平)都有5-HT2A受體拮抗作用。它們

11、可增加腦內(nèi)單胺水平。一些學(xué)者試圖從5-HT2A受體拮抗劑中發(fā)展抗抑郁劑，在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸收阻斷作用的YM992等。 4、5-HT2C受體配基藥物： 化合物SD228357、SB-243213在動(dòng)物模型上顯示抗焦慮和抗抑郁作用，但它們屬于5-HT2C受體反向激動(dòng)劑,5、其他5-HT受體配基藥物： Fibarerin (BIMT-17)是一個(gè)皮層突觸后5-HT1A受體激動(dòng)劑，兼具5-HT2受體拮抗作用，在動(dòng)物模型上顯示抗抑郁和抗焦慮作用，起效時(shí)間較快。 6、目前較受矚目的新靶點(diǎn)有： P物質(zhì)NK1受體、興奮性氨基酸NMDA受體，此外還有CRF、神經(jīng)肽Y、GABA受體等。其

12、中，有人預(yù)測(cè)P物質(zhì)NK1受體拮抗劑可能是抗抑郁劑的下一個(gè)突破點(diǎn),抑郁癥的研究進(jìn)展 Progress of Depress,1、單胺學(xué)說受挑戰(zhàn) 5-HT 特異性受體激動(dòng)劑和抑制劑 5-HT1A部分激動(dòng)劑 5-HT2A受體拮抗 P物質(zhì)NK1受體拮抗劑 2、作用部位不明： 皮層、邊緣系統(tǒng)、丘腦、下丘腦、中腦,3、作用機(jī)制： 神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)再生 抑郁癥抑制海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞的增生，從而降低海馬的神經(jīng)發(fā)生能力。 海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元萎縮死亡。 影像學(xué)究顯示，海馬體積縮小,抗抑郁藥動(dòng)物模型 Animal Models for Antidepressants,抑郁癥動(dòng)物模型 動(dòng)物模型可以將臨床治

13、療學(xué)與基礎(chǔ)研究聯(lián)系起來。 通過動(dòng)物模型對(duì)于揭示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)具有重要意義。 理想的動(dòng)物模型有助于尋找和篩選治療抑郁癥的藥物。 到目前為止，已有20多種方法可以用作抑郁動(dòng)物模型的制備：應(yīng)激模型，孤養(yǎng)動(dòng)物模型, 神經(jīng)生化模型，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物等,理想的動(dòng)物模型 應(yīng)該對(duì)臨床的有效藥物及方法有較高的特異性，無假陽性，不受其他中樞作用藥物（如阿托品和苯丙胺在多種動(dòng)物模型中呈假陽性反應(yīng)）影響，藥物作用時(shí)程（兩個(gè)星期左右）接近臨床。 早期的動(dòng)物模型，只起著篩選具有專一神經(jīng)化學(xué)作用的抗抑郁藥的作用，只能作為初篩的手段。 但是目前的動(dòng)物模型，也只能表現(xiàn)抑郁癥的某一方面的癥狀，因此進(jìn)行對(duì)抗抑郁藥藥效評(píng)價(jià)時(shí)，

14、往往要求多個(gè)動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn),抗抑郁藥研究的動(dòng)物模型(舉例) 應(yīng)激模型 1. 大鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(forced swimming test) 動(dòng)物在惡劣環(huán)境下不能逃逸時(shí)，便出現(xiàn)行為絕望(behavioural despair)，處于一種不動(dòng)狀態(tài)（immobility）是一種有效地評(píng)價(jià)抗抑郁藥的大鼠抑郁模型,2. 小鼠懸尾法（tail suspension test）另一種行為絕望法，小鼠倒懸在實(shí)驗(yàn)小室內(nèi)，觀察5分鐘內(nèi)不動(dòng)時(shí)間。抗抑郁藥可減少不動(dòng)時(shí)間，中樞興奮劑在有運(yùn)動(dòng)興奮作用的劑量下，也呈假陽性,大鼠獲得性無助法(learned helplessness) 大鼠遭受無法逃避的電擊以后，將其放在可

15、以逃避電擊的環(huán)境下，呈現(xiàn)逃避(escape)行為障礙。 檢測(cè)抗抑郁藥的翻轉(zhuǎn)效應(yīng) （1）實(shí)驗(yàn)裝置：電擊訓(xùn)練裝置：不可逃避電擊箱。 檢測(cè)行為缺欠的裝置：可用大鼠穿梭箱(Shuttle box)，或使用跳臺(tái)(step down)箱。 （2）實(shí)驗(yàn)方法：選用雄性大鼠，單個(gè)放在電擊箱給予電擊，持續(xù)40-60分。電擊后形成的逃避行為缺欠，可持續(xù)數(shù)日甚至數(shù)周。 4-7天給藥法檢測(cè)藥物的作用,不可予測(cè)性長(zhǎng)期應(yīng)激實(shí)驗(yàn) （chronic unpredictable stress） 大鼠在遭受長(zhǎng)期應(yīng)激后出現(xiàn)一系列情緒性行為改變，如自發(fā)活動(dòng)減少、學(xué)習(xí)能力下降、食欲減退、快感缺失。 （1）應(yīng)激儀器：電擊、振蕩、光刺激、聲

16、、寒冷、禁食、禁水、傾斜45的飼養(yǎng)籠、濕籠等。 （2）藥效測(cè)定：自發(fā)活動(dòng)用開場(chǎng)箱（open field box），逃避行為用穿梭箱（shuttle box），快感缺失記錄飲蔗糖水量。 應(yīng)激和用藥時(shí)間持續(xù)35周，甚至9周。最后一次應(yīng)激或用藥后若干小時(shí)進(jìn)行藥效檢測(cè),腦損傷模型 大鼠嗅球切除模型（olfactory bulbectomy model） 大鼠切除嗅球后出現(xiàn)許多行為改變，如自發(fā)活動(dòng)增加，學(xué)習(xí)記憶能力下降，應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)食和性行為改變等。 大鼠經(jīng)過14d左右的恢復(fù)期后可以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在恢復(fù)過程中，每日仍需撫摸動(dòng)物。 測(cè)式方法 (1)開場(chǎng)活動(dòng)試驗(yàn) (2)被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)：嗅球切除大鼠遭受電擊次數(shù)明顯多于假切除大鼠,藥物相互作用模型 是