107鹽酸丙帕他莫及其制劑研發(fā)中應(yīng)注意的幾點(diǎn)問(wèn)題

1、醫(yī) 料推薦發(fā)布日期20060215欄目化藥藥物評(píng)價(jià) 化藥質(zhì)量控制標(biāo)題鹽酸丙帕他莫及其制劑研發(fā)中應(yīng)注意的幾點(diǎn)問(wèn)題作者張震 馬玉楠 杜興部門正文內(nèi)容審評(píng)四部審評(píng)八室張震馬玉楠杜興關(guān)鍵詞：鹽酸丙帕他莫，對(duì)乙酰氨基酚、雜質(zhì)控制、注射用溶媒。摘要：鹽酸丙帕他莫為非成癮性的鎮(zhèn)痛藥，本文根據(jù)該藥的特點(diǎn)對(duì)其原料藥和制劑研發(fā)中存在的一些問(wèn)題進(jìn)行了討論，并對(duì)本品研發(fā)中需要注意之處給出了幾點(diǎn)建議。鹽酸丙帕他莫 (Propacetamol Hydrochloride)為非成癮性的鎮(zhèn)痛藥，是對(duì)乙酰氨基酚的前體藥物，靜注或肌注后，可迅速被血漿酯酶水解，釋出對(duì)乙酰氨基酚而起作用，臨床主要用于疼痛的對(duì)癥治療。鹽酸丙帕他莫由施

2、貴寶公司開(kāi)發(fā)，現(xiàn)已在歐洲多個(gè)國(guó)家使用，原料藥已載入歐洲藥典。上海施貴寶公司曾于1997 年代理其制劑“注射用鹽酸丙帕他莫”進(jìn)口我國(guó)。在審評(píng)鹽酸丙帕他莫及制劑過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)一些研發(fā)者沒(méi)有考慮本品的特點(diǎn)，研究工作中尚存在一定問(wèn)題，現(xiàn)就本品的研發(fā)提出以下幾點(diǎn)建議。1 、原料藥合成鹽酸丙帕他莫為對(duì)乙酰氨基酚與二乙胺基乙酸形成的酯類藥物，結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu)，遇水易分解破壞。由于受苯環(huán)共軛效應(yīng)的影響，酚酯的水解較普通酯類更為迅速，因而本品合成和精制過(guò)程中應(yīng)注意無(wú)水操作，否則會(huì)造成終產(chǎn)品中的對(duì)乙酰氨基酚的量超標(biāo)。2 、雜質(zhì)控制本品結(jié)構(gòu)中含有酚酯鍵和酰胺鍵，酚酯結(jié)構(gòu)很容易水解，水解后生成降解產(chǎn)物對(duì)乙

3、酰氨基酚，對(duì)乙酰氨基酚繼續(xù)水解生成4- 氨基苯酚，因此對(duì)乙酰氨基酚和4-氨基苯酚為需要控制的主要雜質(zhì)。（ 1）對(duì)乙酰氨基酚：歐洲藥典采用HPLC 法中對(duì)本品的主要雜質(zhì)對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行了控制，限度定為采用外標(biāo)法不得過(guò)0.02% 。盡管對(duì)乙酰氨基酚為本品進(jìn)入體內(nèi)的活性成分，但由于對(duì)乙酰氨基酚和鹽酸丙帕他莫的水溶性相差較大，因而建議不放寬對(duì)該雜質(zhì)的的限度控制。（ 2）4- 氨基苯酚（對(duì)氨基酚）：4- 氨基苯酚具有較大的毒性，需對(duì)其量進(jìn)行嚴(yán)格控制，歐洲藥典中采用TLC 法進(jìn)行 4-氨基苯酚的測(cè)定，限度皆定為不得過(guò)25ppm 。也可采用 HPLC 法或其他可行的化學(xué)方法進(jìn)行檢測(cè)。3 、制劑工藝研究1醫(yī)

4、料推薦基于本品易水解特點(diǎn)，本品制劑一般皆采用無(wú)菌分裝工藝。如采用加水溶解后無(wú)菌凍干的方法，則可能會(huì)導(dǎo)致凍干后對(duì)乙酰氨基酚的含量偏高，因而建議不采用加水凍干工藝。4 、穩(wěn)定性本品制劑為無(wú)菌分裝的粉針劑，使用前需用適量溶液溶解后靜注或加入大輸液中靜滴使用。由于本品為酚酯結(jié)構(gòu)，水解速度較快，因而臨床使用時(shí)應(yīng)注意以下兩點(diǎn)：（ 1）應(yīng)嚴(yán)格限定本品的使用時(shí)間：本品水解速度較快，使用前加水溶解后，隨時(shí)間的延長(zhǎng)對(duì)乙酰氨基酚的量明顯增加，因而本品使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格限定使用時(shí)間。國(guó)外說(shuō)明書(shū)中明確說(shuō)明本品應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，配液后靜脈滴注約在15 分鐘內(nèi)用完，建議參考國(guó)外的說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格限定本品的使用時(shí)間。（ 2）應(yīng)盡量保持配伍后溶

5、液的pH 值接近中性以抑制水解：酸性條件可加速酚酯的水解，因而應(yīng)盡量保持樣品溶解后溶液的pH 值接近中性。本品曾經(jīng)進(jìn)口我國(guó)，進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中附有注射專用溶媒枸櫞酸鈉溶液。國(guó)外同產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)中也多采用注射專用溶媒溶解樣品。由于該枸櫞酸鈉溶液的pH 值約為 8.5 ，用該溶媒溶解樣品后溶液的 pH 值約為 6.0 左右，而研究表明先用注射專用溶媒溶解樣品后主藥的穩(wěn)定性較好，因而建議最好先用注射專用溶媒溶解樣品。國(guó)外說(shuō)明書(shū)中的用法為先用注射專用溶媒溶解樣品后加入到5葡萄糖注射液或0.9 氯化鈉注射液中滴注使用。我們認(rèn)為：由于研究表明本品在5葡萄糖注射液（pH 為3.2 5.5 ）中比在 0.9 氯化鈉注射液（pH 為 4.5 7.0 ）中更易水解，出于安全性的考慮，建議本品在配伍時(shí)使用0.9 氯化鈉注射液為溶劑，而不建議使用葡萄糖注射液。5 、是否使用注射用溶媒關(guān)于是否使用注射專用溶媒，我們認(rèn)為：（ 1）出于穩(wěn)定性的考慮，建議盡可能采用注射專用溶媒。（ 2）如未采用注射專用溶媒，同時(shí)配伍穩(wěn)定性研究表明鹽酸丙帕他莫與0.9 氯化鈉注射液配伍后在用藥期間穩(wěn)定，臨床使用時(shí)的安全性基本有保障，則可不強(qiáng)制要求。但應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中明確規(guī)定臨床使用時(shí)采用0.9 氯化鈉注射液溶解樣品，而不采用葡萄糖注射液，且應(yīng)嚴(yán)格控制使用時(shí)間在15 分鐘以內(nèi)。（ 3）