丙肝的治療策略——RGT

1、丙肝的治療策略RGT,文章來源：北京武警第三醫(yī)院,學(xué)習(xí)目標(biāo),為什么要做個(gè)體化治療？ 早期預(yù)測的重要性 RGT原則的概念 了解基因1/4型延長療程的臨床研究 了解基因2/3型延長療程的臨床研究 了解RGT 的線路圖,病例1,患者男性48歲，半年前體檢發(fā)現(xiàn)丙肝，基因1型，未做肝活檢，于1個(gè)月前開始派羅欣聯(lián)合利巴韋林的聯(lián)合治療，治療前檢查ALT 為120IU/L，HCV RNA定量為3106拷貝/毫升，現(xiàn)檢查肝功能降至78IU/L，HCV RNA定量為5105拷貝/毫升,問題1,現(xiàn)該患者再次就診，應(yīng)如何與患者溝通？ 派羅欣治療無效，建議停藥 產(chǎn)生了干擾素抗體，建議停藥一段時(shí)間，然后再行治療 只是沒有

2、達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答，不能說明無效，繼續(xù)派羅欣治療，并在治療3個(gè)月時(shí)復(fù)查 換用其他干擾素,慢性丙肝治療的病毒學(xué)應(yīng)答模式和定義,Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,基線,治療過程,HCV RNA 陰性,HCV RNA水平,檢測限,療程結(jié)束,隨訪,隨訪結(jié)束,突破：治療期間HCV RNA 由陰轉(zhuǎn)陽,復(fù)發(fā)：療程結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性，隨訪結(jié)束時(shí)轉(zhuǎn)為陽性,SVR：隨訪結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性,EOT：療程結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性,治療應(yīng)答的定義,RVR = 快速病毒學(xué)應(yīng)答 *

3、 EVR = 早期病毒學(xué)應(yīng)答,丙肝治療的病毒學(xué)應(yīng)答模式,HCV RNA (IU/mL,ETR,SVR,72,4,48,Weeks,0,12,HCV RNA 低于檢測限 (50 IU/mL,0,2 log10,24,個(gè)體化治療的重要意義：固定療程并非適合所有患者,低于檢測限,log HCV RNA,Time,復(fù)發(fā),SVR,0,1,2,3,4,5,6,7,轉(zhuǎn)陰時(shí)間,轉(zhuǎn)陰時(shí)間,治療過程中病毒清除速率越快，HCV RNA陰性狀態(tài)下的藥物暴露時(shí)間也就越長，最終的SVR率就越高,治療時(shí)間,4周,12周,48周,72周,Antonio Craxi EASL 2007,治療過程中療效監(jiān)測的重要意義,SVR是我

4、們追求治療目標(biāo) 早期應(yīng)答模式可以預(yù)測SVR 固定療程是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的可能原因之一 根據(jù)不同應(yīng)答模式采用不同的療程以提高SVR率,Response Guided Therapy應(yīng)答指導(dǎo)的治療（RGT）策略,病例2,患者女性，32歲，91年因剖腹產(chǎn)過程中大出血時(shí)輸血感染丙肝，治療前病毒載量為3107拷貝/毫升，基因分型為1型，接受派羅欣4周治療后病毒載量未2106，當(dāng)接受派羅欣治療3個(gè)月后轉(zhuǎn)陰，患者再次復(fù)診就下一步治療征求醫(yī)生的意見。 患者男性，27歲，有吸毒史，半年前因感覺疲勞到醫(yī)院進(jìn)行檢查確診丙肝。由于醫(yī)院的條件有限，醫(yī)院無法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派羅欣治療4周后，PCR檢測持續(xù)陰性,問

5、題2,接下來以上兩個(gè)患者該如何治療？ 繼續(xù)治療至24周即可停藥 繼續(xù)治療至36周 繼續(xù)治療至48周再停藥 現(xiàn)在就可以停藥,基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略,12周HCV RNA轉(zhuǎn)陰(RVR和cEVR)是 48周獲得SVR最基本的預(yù)測因子,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308,90/569) 16,240/569) 42,RVR 4周時(shí)HCV RNA(,cEVR 無RVR，12周時(shí)HCV RNA為(,SVR率(,0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,

6、臺灣研究中國患者的優(yōu)化療程,在基線、第4周、第12周、治療結(jié)束和隨訪24周各個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測HCV RNA水平，75 kg的患者 1200 mg/天,治療時(shí)間（周,0,48,24,12,派羅欣180 g+利巴韋林,隨訪,隨訪,派羅欣180 g+利巴韋林,12,n=308，基因1型、初治、臺灣患者,4,隨機(jī)分組,Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9,72,多中心，開放、隨機(jī)分組、2組平行的臨床試驗(yàn),2006/6 2008/3，5家臺灣研究中心參與，93.5% (288/308)為基因1b型患者,所有基因1型中國患者都應(yīng)該至少維持治療

7、48周,39,44,0,20,40,60,80,100,RVR,未獲得RVR,Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9,24周治療組,48周治療組,98,20,76,16,P0.001,P=0.01,未獲得RVR， 但獲得cVER,P=0.02,病例3,患者男性，3年前確診丙肝，3個(gè)月前開始進(jìn)行派羅欣治療，治療前病毒載量為5107拷貝/毫升，一周前復(fù)查病毒載量為3104拷貝/毫升，基因分型顯示為1型,問題3,接下來該患者最佳的治療方案是？ 繼續(xù)治療至24周后根據(jù)病毒是否轉(zhuǎn)陰決定是否停藥 繼續(xù)治療至48周后無論病毒是否轉(zhuǎn)陰均要停藥

8、延長治療時(shí)間至72周 直接停藥,基因1型pEVR/延遲應(yīng)答患者的RGT策略,12周HCV RNA未轉(zhuǎn)陰的pEVR/延遲應(yīng)答患者，SVR率將明顯下降,128/569) 22,pEVR 無RVR，12周時(shí)HCV RNA下降2.0 log，但仍為(,SVR率(,0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,90/569) 16,240/569) 42,RVR 4周時(shí)HCV RNA(,cEVR 無RVR，12周時(shí)HCV RNA為(,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstrac

9、t 1308,Ferenci et al. G1/4 RBV 1000/1200 mg,基因1型pEVR/延遲應(yīng)答延長治療的研究,48 weeks,72 weeks,48 weeks,72 weeks,48 weeks,72 weeks,RVR,RVR,NR,12,Week,Berg et al. G1 only RBV 800 mg,Snchez- Tapias et al. All genotypes RBV 800 mg,Randomisation,48,72,4,0,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez

10、-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,對于pEVR患者延長療程至72 可以明顯提高基因1型患者的SVR,partial EVR = no RVR and 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12 * Includes small number (10%) of G4 patients,SVR (,16,44,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n= 46

11、46 31 25 25 16,TeraVic-4 RBV 800 mg/day,33,46,Berg et al. RBV 800 mg/day,52,69,Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/day,48 weeks,72 weeks,Snchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196,基因1型丙肝的RGT治療策略（小結(jié),基因1型,RVR或cEVR,48周足療程,pEVR,無應(yīng)答,延長療程,加大劑量或延長療程,基因2/3型丙肝的RGT治療策略,基因2/3型患者,Shiffman M, et al. 57th A

12、ASLD 2006; Abstract 340,260/625) 42,150/625) 24,RVR，LVL 4周時(shí)HCV RNA (-)，且為低病毒載量 (800 000 IU/mL,RVR，HVL 4周時(shí)HCV RNA (-)，且為高病毒載量 (800 000 IU/mL,SVR率(,0,10,20,30,40,50,60,70,80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100,RVR是24周獲得SVR最基本的預(yù)測因子,141/ 150,229 /260,基因2/3型患者,215/625) 34,4周時(shí)HCV RNA (,RVR，LVL 4周時(shí)HCV RNA ()，且為

13、低病毒載量 (800 000 IU/mL,RVR，HVL 4周時(shí)HCV RNA ()，且為高病毒載量 (800 000 IU/mL,SVR率(,49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周時(shí)HCV RNA (,80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100,4周時(shí)HCV RNA(+)，SVR率有明顯的下降,105/ 215,141/ 150,229 /260,260/625) 42,150/625) 24,Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340,延長療程N(yùn)CORE 2/3研究:未獲得RVR的基因2/3型患

14、者,RVR：繼續(xù)治療， 排除出本組研究,基因2/3型初治患者 （n=1500） 派羅欣 180g/周 +利巴韋林,治療時(shí)間 （周,未獲得RVR：繼續(xù)治療， 排除出本組研究,停止用藥,隨訪24周,派羅欣+利巴韋林繼續(xù)治療,若未獲得RVR， 在第8周時(shí)納入本組研究,未獲得RVR患者隨機(jī)分組,研究目的： 在未獲得RVR的基因2/3型患者中，延長派羅欣+利巴韋林聯(lián)合治療時(shí)間，評價(jià)其對SVR率的影響。 評價(jià)更高劑量利巴韋林對RVR和SVR率的影響,0,4,8,12,24,48,未實(shí)現(xiàn)RVR的基因2/3患者可以從強(qiáng)化治療中獲益,67,26,67,13,65,76,24,4,n= 21 34 30 37,1

15、9 29 23 27,NV15942 (Hadziyannis): ITT,SVR,Relapse,24W, 800 mg,24W, 1000/1200 mg,48W, 800 mg,48W, 1000/1200 mg,RVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4,Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8,0,20,40,60,80,100,Patients (,派羅欣聯(lián)合利巴韋林,基因2/3型丙肝的RGT治療策略（小結(jié),基因2/3型,RVR,未獲得RVR,24周足療程,延長療程至48周,無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者的再治療,病例4,患者

16、，男性，45歲，10年前輸血感染丙肝，治療前檢查：肝功能112IU/L，HCV RNA 310*6拷貝/毫升，基因分型為基因1型，血常規(guī)白細(xì)胞、血紅蛋白、甲狀腺功能均正常。兩年前選擇了普通干擾素治療，治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)復(fù)查HCV RNA，均未見轉(zhuǎn)陰，后改用聚乙二醇干擾素-2b又治療半年，病毒仍為陽性。宣告治療失敗，但患者及家屬仍然希望繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療,問題4,對于該患者，下一步可以采用的最佳治療方案是？ 聚乙二醇干擾素-2a180ug聯(lián)合利巴韋林治療48周 聚乙二醇干擾素-2a180ug聯(lián)合利巴韋林治療72周 聚乙二醇干擾素-2a180ug聯(lián)合高劑量利巴韋林治療48周 聚乙二醇干擾素-2b

17、聯(lián)合高劑量利巴韋林治療48周,派羅欣180 g/周,隨訪,研究時(shí)間（周,0,48,24,12,36,60,72,隨訪,270 g,利巴韋林10001200 mg/天,派羅欣180 g/周,利巴韋林10001200mg/天,隨訪,360 g,利巴韋林10001200mg/天,派羅欣180 g/周,西班牙研究：高劑量誘導(dǎo)治療,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,n=72,隨機(jī)分組,對普通干擾素+利巴韋林治療無應(yīng)答的患者,西班牙研究：增加派羅欣劑量可提高SVR,對普通干擾素+利巴韋林治療無應(yīng)答的患者，增加派羅欣劑量可以提高SVR率,EVR：在第

18、12周時(shí)， HCV RNA 50 IU/mL *SVR：療程結(jié)束后24周，HCV RNA 50 IU/mL,38,30,18,SVR,派羅欣180g/周+ 利巴韋林(n=28,派羅欣270g/周+ 利巴韋林(n=20,派羅欣360g/周+ 利巴韋林 (n=24,46,35,21,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒學(xué)應(yīng)答 (,EVR,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,PEG-INF-2b治療無應(yīng)答的基因1型患者,治療時(shí)間（周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,隨訪,利巴韋林 1000/12

19、00 mg,派羅欣 180 g,隨訪,利巴韋林 1000/1200 mg,180 g,隨訪,利巴韋林 1000/1200 mg,隨訪,利巴韋林 1000/1200 mg,A,B,D,派羅欣,派羅欣 180 g,派羅欣 180 g,C,Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,隨機(jī)分組,篩查患者 (n=950, 2:1:1:2,105個(gè)研究中心，n=950，隨機(jī)分組比例為2:1:1:2，所有患者均為PEG-INF-2b +利巴韋林治療無應(yīng)答的病例,REPEAT研究,360 g,360 g,p=0.006，比值比= 2.0 (95% CI 1.2

20、13.31,7,16,0,20,SVR,360g誘導(dǎo) 12周/總療程 72周,360g誘導(dǎo) 12周/總療程 48周,52/317,11/156,10,采用Cochran-Mantel-Haenszel方法檢測，根據(jù)地區(qū)、HCV基因型和組織學(xué)分級進(jìn)行分層,Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,REPEAT研究結(jié)果,延長派羅欣治療至72周可以顯著提高PEG-INF-2b無應(yīng)答患者的SVR率,病例4,患者男性，52歲，2002年3月-2003年3月曾因?yàn)榛?型丙肝進(jìn)行普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，治療結(jié)束時(shí)丙肝病毒轉(zhuǎn)陰。 2003年5月停藥隨訪

21、期間，ALT升高至554，復(fù)查HCV RNA 4.5105拷貝/毫升 無感染丙肝的高危行為,問題4,對于該患者的診療策略如何更合理？ 丙肝復(fù)發(fā)，立即再次進(jìn)行普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療 丙肝復(fù)發(fā)，立即進(jìn)行派羅欣聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療 新發(fā)丙肝感染，立即進(jìn)行普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療 新發(fā)丙肝感染， ，立即進(jìn)行派羅欣聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療,問題5,基于該患者的病情，考慮復(fù)發(fā)可能，下一步應(yīng)該首選何種治療方案？ 普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周 普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療72周 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療48周 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療72周或增加派羅欣的劑量,影響丙肝治療療效的因素,難治型丙肝

22、的類型,治療前基礎(chǔ)狀況 男性 基因1/4型 高病毒載量 代謝綜合征或胰島素抵抗 肥胖，體重大于85kg 伴有腎功能不全/透析者 合并感染，如HIV 治療后無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者的再治療,對于難治性丙肝延長治療時(shí)間的研究,隨訪,聯(lián)合利巴韋林 1000/1200 mg/天,派羅欣 180 g/周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,周,N=107,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,Kaiser研究,對復(fù)發(fā)的患者派羅欣治療72周， 50%的患者可以實(shí)現(xiàn)SVR,50% 的患者可以實(shí)現(xiàn)SVR,0,100,Patient

23、s with undetectable HCV RNA (,60,Treatment week,80,40,20,27,4,29/107,43,12,46/107,92,24,98/107,79,72 (EOT,85/107,50,96 (SVR,54/107,n,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,合并多種基線陰性預(yù)測因子進(jìn)行的前導(dǎo)性研究,1 patient randomized to pegIFN alfa-2a 180 g/wk + RBV 1200 mg/day never received study medication,初次治療的基因1型患者， HCV RNA 800,000 IU/mL, 體重 85 kg (N = 188,PegIFN alfa-2a 180 g/wk + RBV 1200 mg/day (n = 46