三陰性乳腺癌(TNBC)治療進(jìn)展-approve

1、三陰性乳腺癌治療進(jìn)展,三陰性乳腺癌(TNBC)治療進(jìn)展,TNBC的定義及流行病學(xué) TNBC的分型、特征及標(biāo)志物 TNBC的預(yù)后 TNBC的治療進(jìn)展,定義,三陰乳腺癌(TNBC)定義為缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及HER2過度表達(dá)或基因擴(kuò)增的乳腺癌亞型 TNBC與基底細(xì)胞樣乳腺癌(BLBC)不是等同概念，有70-80%左右的交集1,2,3,4,1. Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:5367-5374. 2. Livasy CA, et al. Mod Pathol 2006; 2: 264-271. 3. Bertucci F

2、, et al. Int J Cancer 2008; 123: 236-240. 4. Kreike B, et al. Breast Cancer Res 2007; 9(5): R65,流行病學(xué),每年全球約一百萬例乳腺癌新發(fā)病例，其中超過17萬為三陰乳腺癌(TNBC)1 30%的TNBC可發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌2 年輕婦女罹患TNBC的風(fēng)險(xiǎn)更高，TNBC的平均診斷年齡為53歲，而其他類型的乳腺癌為58歲3 TNBC在絕經(jīng)前非洲裔女性中最為多見，達(dá)39%，同一年齡群的非非洲裔女性僅15%左右4,1. Anders CK, Carey LA. Clin Breast Cancer. 2009;

3、9(s2): S73-S81. 2. Rody A, et al. Breast 2007; 16:235-240. 3. Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007; 13:44294434. 4. Carey LA, et al. Race, JAMA. 2006; 295(21):2492-2502,TNBC的分型、特征及標(biāo)志物,TNBC可分為基底細(xì)胞樣型和非基底細(xì)胞樣型，其中前者占75%80% TNBC核分級(jí)高，組織學(xué)分級(jí)高，腫瘤侵襲性強(qiáng)，切緣易受侵，多伴有淋巴細(xì)胞受侵及中心纖維化帶，而中心纖維化及小部分淋巴細(xì)胞受侵與TNBC易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān),TNBC標(biāo)

4、志物表達(dá)情況,注: HR: 激素受體 ; EGFR: 表皮生長因子受體: CK: 細(xì)胞角蛋白; cadherin: 鈣黏蛋白; AR: 雄激素受體,TNBC的預(yù)后,預(yù)后極差，5年生存率不足15% 復(fù)發(fā)迅速，診斷后5年內(nèi)是死亡高峰?；颊吣X轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，可迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡 與非TNBC相比，TNBC患者的無病生存與腫瘤大小(2 cm或2 cm, p=0.02)、淋巴結(jié)狀態(tài)(陽性或陰性, p=0.0001)和月經(jīng)狀況(絕經(jīng)前或絕經(jīng)后, p=0.001)相關(guān),ESMO局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南對(duì)TNBC治療建議(1,對(duì)激素受體陰性的乳腺癌，應(yīng)考慮選擇細(xì)胞毒藥物治療 對(duì)于以蒽環(huán)

5、類藥物為基礎(chǔ)輔助化療的進(jìn)展者，一線治療首選以紫杉類為基礎(chǔ)的化療。這是唯一具有1類證據(jù)水平(1A)的標(biāo)準(zhǔn)治療 對(duì)于多數(shù)患者，單藥細(xì)胞毒藥物序貫化療與聯(lián)合化療的總生存期無顯著差異。但前者的毒性反應(yīng)相對(duì)較少，患者生活質(zhì)量較高,ESMO局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南對(duì)TNBC治療建議(2,二線及以上的治療仍無標(biāo)準(zhǔn)治療，缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 每種化療方案的持續(xù)時(shí)間及化療周期數(shù)要遵循個(gè)體化治療的原則。三線以后的治療，應(yīng)考慮患者是否具備良好的體能狀態(tài)評(píng)分(PS)及其對(duì)之前化療的反應(yīng) 不主張大劑量化療,NCCN指南對(duì)TNBC治療建議(1,激素受體陰性、HER2陰性乳腺癌的全身輔助治療推薦 pT1

6、、pT2、pT3同時(shí)pN0或pN1mi(腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2 cm)的患者： 腫瘤0.5 cm或微浸潤，其中對(duì)pN0者不考慮化療，對(duì)pN1mi者考慮化療； 腫瘤0.61.0 cm，考慮化療(1類證據(jù)) 腫瘤1 cm，應(yīng)行輔助化療(1類證據(jù)) 淋巴結(jié)陽性(指同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個(gè)或多個(gè) 2 mm的轉(zhuǎn)移灶)的患者；應(yīng)行輔助化療(1類證據(jù),NCCN指南對(duì)TNBC治療建議(2,ER和PR陰性、或ER陽性和(或)PR陽性但內(nèi)分泌治療抗拒、且HER2陰性的晚期乳腺癌的治療推薦 僅有骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者：考慮內(nèi)分泌治療試驗(yàn) 有癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者：化療。如果連用3個(gè)方案無效或ECOG 評(píng)分3，終止

7、化療，給予姑息治療,TNBC的治療進(jìn)展,化療 蒽環(huán)類與紫杉類 健擇聯(lián)合紫杉醇 卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆 化療聯(lián)合抗血管生成劑 紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗 多西他賽聯(lián)合貝伐單抗 化療聯(lián)合貝伐單抗,化療聯(lián)合EGFR抗體 伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗 卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗 化療聯(lián)合PARP1制劑,蒽環(huán)類與紫杉類,因?qū)R-晚期乳腺癌療效顯著，而作為晚期TNBC的一線治療，但發(fā)現(xiàn)對(duì)TNBC的療效欠佳,蒽環(huán)類及紫杉類對(duì)晚期TNBC的平均化療有效期 (n=111,Kassam F, et al. Clin Breast Cancer 2009; 9:29-33,蒽環(huán)類與紫杉類,療效欠佳的原因 這兩類藥物通常用于輔助化療 大劑

8、量的蒽環(huán)類可造成心臟毒性反應(yīng) 無疾病時(shí)間短,是否有更有效的細(xì)胞毒藥物可供選擇,Chacon RD, et al. Breast Cancer Research 2010;12(S2):S3,健擇聯(lián)合紫杉醇,一線治療：多中心、非隨機(jī)、開放的I/II期研究 入組標(biāo)準(zhǔn) 日本MBC或無法手術(shù)的局部晚期BC患者 接受含蒽環(huán)類化療作為新輔助/輔助化療后疾病進(jìn)展 未接受過針對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的化療 入組前新輔助/輔助化療(包括紫杉類)必須超過12個(gè)月,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010,健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療,n=62 第一階段：12例患者分兩組(各6例)

9、接受紫杉醇175mg/m2聯(lián)合健擇1000mg/m2或健擇1250mg/m2以決定推薦劑量 第二階段：另50例患者接受推薦劑量的健擇(1250mg/m2)聯(lián)合紫杉醇175mg/m2,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010,健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療,主要終點(diǎn) 緩解率提高25%的95%可信區(qū)間(CI)下限 次要終點(diǎn) 中位緩解期 至腫瘤進(jìn)展時(shí)間 中位生存期 1年及2年生存率,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010,健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療,給藥方式,Aogi K, et al. Cancer

10、Chemother Pharmacol 2010,健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010,卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆,三線治療：兩個(gè)大型III期研究的匯總分析 046(JCO 2007)：對(duì)蒽環(huán)類及紫杉類耐藥的MBC 048：既往接受過蒽環(huán)類或紫杉類治療的MBC,C=卡培他濱；I=伊沙匹隆,Rugo H, et al. 2008 SABCS Abstract: 3057,卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆： 三線治療,在046所有隨機(jī)分組患者及048隨機(jī)分組至病灶可測量患者中計(jì)算ORR及PFS. *所有隨機(jī)分組患者,TNBC亞組的治療

11、結(jié)果,Rugo H, et al. 2008 SABCS Abstract: 3057,C=卡培他濱；I=伊沙匹隆,TNBC的治療進(jìn)展,化療 蒽環(huán)類與紫杉類 健擇聯(lián)合紫杉醇 卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆 化療聯(lián)合抗血管生成劑 紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗 多西他賽聯(lián)合貝伐單抗 化療聯(lián)合貝伐單抗,化療聯(lián)合EGFR抗體 伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗 卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗 化療聯(lián)合PARP1制劑,紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗,OShaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207,一線治療：E2100(多中心、開放、隨機(jī)、對(duì)照、III期研究,P(90mg/m2 IV 1h qw 3w)+B(10mg

12、/kg q2w) q4w P(90mg/m2 IV 1h qw 3w)+安慰劑 q4w,多西他賽聯(lián)合貝伐單抗,一線治療：AVADO(多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、III期研究,OShaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207,DB7.5=D(100mg/m2 q3w) +B(7.5mg/kg q3w) DB15=D(100mg/m2 q3w) + B(15mg/kg q3w) D(100mg/m2 q3w)+安慰劑,化療聯(lián)合貝伐單抗,紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8, q3w； 多西他賽75-100 mg/m2 d

13、1,8 q3w 健擇1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他濱1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 長春瑞濱30 mg/m2 d1,8,15q3w 貝伐單抗或安慰劑(15 mg/kg q3w或10mg/kg q2w,分層因素： 化療方案 從診斷到第1次進(jìn)展時(shí)間 ER/PR狀態(tài),A. Brufsky , et al. 2011 ASCO. Abstract #1010,RIBBON-2研究亞組分析,二線化療聯(lián)合貝伐單抗治療TNBC可有PFS獲益，OS有延長趨勢,A. Brufsky , et al. 2011 ASCO. Abstract #1010,治療,化療 蒽環(huán)類與紫杉類

14、 健擇聯(lián)合紫杉醇 卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆 化療聯(lián)合抗血管生成劑 紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗 多西他賽聯(lián)合貝伐單抗 化療聯(lián)合貝伐單抗,化療聯(lián)合EGFR抗體 伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗 卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗 化療聯(lián)合PARP1制劑,伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗：II期研究,入組標(biāo)準(zhǔn) 病灶可測量的MBC 既往接受過蒽環(huán)類和/或紫杉類化療 n=19，其中TNBC11例(58%) 11例TNBC患者中，RR：18%，CBR：27,Hobday TJ, et al.ASCO 2008 Abstract 1081,卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009,卡鉑聯(lián)合西妥昔

15、單抗,PR在一、二、三線治療中無差異,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009,是否存在 更好選擇,腫瘤緩解情況,TNBC的治療進(jìn)展,化療 蒽環(huán)類與紫杉類 健擇聯(lián)合紫杉醇 卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆 化療聯(lián)合抗血管生成劑 紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗 多西他賽聯(lián)合貝伐單抗 化療聯(lián)合貝伐單抗,化療聯(lián)合EGFR抗體 伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗 卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗 化療聯(lián)合PARP1制劑,化療聯(lián)合Iniparib：原理與基礎(chǔ),PARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶 HR：同源性整合 DNA損傷治療聯(lián)合PARP抑制劑能增強(qiáng)細(xì)胞毒，使更多細(xì)胞進(jìn)入“不修復(fù)”通路,Telli ML, et

16、 al. Clin Breast Cancer, 2010; 10(S1):E16-E22,Iniparib(BSI-201)聯(lián)合化療治療TNBC 研究設(shè)計(jì),多中心隨機(jī)化期研究,健擇1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡鉑 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析時(shí)有96%(n=152)的患者交叉至化療+ Iniparib組,IV期三陰性乳腺癌 ECOG PS 0-1 允許穩(wěn)定的CNS 轉(zhuǎn)移灶存在 之前接受過0-2次化療 根據(jù)之前接受的化療情況進(jìn)行分層 一線 二/三線,主要終點(diǎn)：OS , PFS兩者之一達(dá)到即為陽性 次要終

17、點(diǎn)：ORR，安全性，耐受性,化療+Iniparib組藥代動(dòng)力學(xué),疾病進(jìn)展后允許交叉至化療+ Iniparib組,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,與化療組相比，化療+ Iniparib組不能顯著延長PFS和OS(ITT人群,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,化療,化療Iniparib,化療,化療Iniparib,ITT人群總緩解率兩組相近,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,研究結(jié)論,根據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，Iniparib 聯(lián)

18、合化療未能延長PFS或OS 根據(jù)曾接受的治療進(jìn)一步探索性分析PFS、OS表明 二、三線人群的療效有潛在獲益 有待進(jìn)一步研究確認(rèn) Iniparib 聯(lián)合化療組安全性得到確認(rèn)，不良反應(yīng)與化療組相當(dāng) 為進(jìn)一步明確哪些患者能從Iniparib獲益，正在進(jìn)行相關(guān)分子標(biāo)記物分析,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,引發(fā)思考,期研究結(jié)果令人振奮， Iniparib 聯(lián)合化療對(duì)比化療顯著改善 mTNBC 患者的臨床獲益及生存情況， 為何期研究結(jié)果卻是陰性,引發(fā)思考,該研究與之前報(bào)道的期研究具有相似的入組條件，而且給藥方案相同 期研究入組患者更多(519 vs. 123)，OS和PFS為共同的主要終點(diǎn),引發(fā)思考,期研究結(jié)果不一致，可能的原因： 患者基線特征存在差異 BRCA1相關(guān)乳腺癌