醫(yī)學(xué)精品課件：系統(tǒng)性血管炎的進(jìn)展20120802

1、系統(tǒng)性血管炎的診治進(jìn)展,北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 冷曉梅 2012-7-1,分類與診斷 鑒別診斷 治療,Chapel Hill Consensus 會(huì)議1994,大血管性血管炎 巨細(xì)胞(顳)動(dòng)脈炎 大動(dòng)脈炎 中等血管性血管炎 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 川崎病,小血管性血管炎 偉格納肉芽腫 Churg-Strauss 綜合癥 顯微鏡下多血管炎 (顯微鏡下多動(dòng)脈炎) Henoch-Schnlein紫癜 冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎,2012 Revised international Chapel Hill consensus conference nomenclatu

2、re of the vasculitides,Large Vessel Vasculitis (LVV): Takayasu Arteritis (TAK) and Giant Cell Arteritis (GCA) Medium Vessel Vasculitis (MVV): Polyarteritis Nodosa (PAN) and Kawasaki Disease (KD) Small Vessel Vasculitis (SVV): ANCA-Associated Vasculitis (AAV) including: Microscopic Polyangiitis (MPA)

3、, Granulomatosis with Polyangiitis (Wegeners) (GPA) and Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (Churg Strauss) (EGPA) Immune Complex SVV including: Anti-GBM Disease, Cryoglobulinemic Vasculitis, IgA Vasculitis (Henoch-Schnlein) (IgAV) and Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis (Anti-C1q Vas

4、culitis) (HUV). Variable Vessel Vasculitis (VVV): Behets Disease (BD) and Cogans Syndrome (CS). Single Organ Vasculitis (SOV): Cutaneous Leukocytoclastic Angiitis, Cutaneous Arteritis, Primary CNS Vasculitis and Isolated Aortitis. Vasculitis Associated with Systemic Disease: Lupus Vasculitis, Rheuma

5、toid Vasculitis and Sarcoid Vasculitis. Vasculitis Associated with Probable Etiology: Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemic Vasculitis, Hepatitis B Virus-Associated Vasculitis, Syphilis-Associated Aortitis, Serum Sickness-Associated Immune Complex Vasculitis, Drug-Associated Immune Complex V

6、asculitis, Drug-Associated ANCA-Associated Vasculitis and Cancer-Associated Vasculitis,Granulomatosis With Polyangiitis (Wegeners): An Alternative Name for Wegeners Granulomatosis,首個(gè)按新命名方法更改名稱的疾?。篧G GPA 明確和MPA具有相似的病理特點(diǎn) 強(qiáng)調(diào)和MPA不同的肉芽腫性炎(下圖,血管炎的鑒別診斷,血管炎類型的鑒別、確定 結(jié)締組織病 血管病等,大中血管受累,大動(dòng)脈炎： 巨細(xì)胞動(dòng)脈炎：類似于TA的頭臂動(dòng)脈型

7、，但GCA老年男性多見，常合并有PMR 白塞?。撼齽?dòng)脈受累外常有靜脈血栓 Cogans綜合征：常表現(xiàn)為眼、耳病變，如間質(zhì)層角膜炎、聽力下降、前庭功能障礙等 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：可以沒有明確的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，炎癥指標(biāo)可以正常，CSF、腦CT及MRI均無(wú)特異性。腦血管造影對(duì)診斷有一定幫助。診斷金標(biāo)準(zhǔn)為腦組織活檢,鑒別診斷：其它大血管炎、結(jié)締組織病,強(qiáng)直性脊柱炎：年輕男性多見，可有主動(dòng)脈瓣及其瓣環(huán)的病變； 其它：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克隆病等均可累及大動(dòng)脈，典型病例鑒別并無(wú)困難,鑒別診斷：血管病,先天性主動(dòng)脈縮窄： 多見于兒童和青年男性， 血管雜音位置較高，限于心前區(qū)及背部， 無(wú)非特異性炎癥表現(xiàn)

8、胸主動(dòng)脈造影可見特定部位狹窄，病理無(wú)炎性改變（圖,纖維肌發(fā)育不良： 病變分布與TA相似，累及主動(dòng)脈及其各主要?jiǎng)用}分支， 無(wú)非特異性炎癥表現(xiàn)，很少出現(xiàn)血管完全閉塞， 造影呈典型“串珠樣”改變， 病理檢查血管壁中層發(fā)育不良,纖維肌發(fā)育不良患者腎動(dòng)脈造影顯示 右腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端狹窄呈“串珠樣”（,鑒別診斷：血管病,動(dòng)脈粥樣病變：可引起動(dòng)脈狹窄或閉塞，并可累及主腎動(dòng)脈開口處或近端1/3段；但常見于中老年，并有動(dòng)脈硬化的其它臨床表現(xiàn)，血管造影有助于鑒別 其它：梅毒、風(fēng)濕熱均可引起主動(dòng)脈炎或主動(dòng)脈病變,鼻梁塌陷 嗅覺喪失 味覺喪失 聽力喪失 白內(nèi)障 糖尿病 肌病 膀胱炎 不育 機(jī)會(huì)性感染,腫瘤,WG : 環(huán)磷酰

9、胺的毒性 Hoffman et al. Ann Intern Med 92;Talar-Williams et al. Ann Intern Med 96,不良反應(yīng) (N=158) 發(fā)生率 ( % ) 膀胱炎50 膀胱癌5.0,平均隨訪期 = 8 年,第15年隨訪時(shí)16,非腎小球源性血尿膀胱鏡 = CYC (丙烯醛) 膀胱炎. 15年隨訪期后膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)、 = 16% (環(huán)磷酰胺平均用藥時(shí)間 = 3 年,WG : 環(huán)磷酰胺的毒性 Hoffman et al. Ann Intern Med 92;Talar-Williams et al. Ann Intern Med 96,不良反應(yīng) (N=15

10、8) 發(fā)生率 ( % ) 膀胱炎50 膀胱癌5.0 淋巴瘤1.3 骨髓增生不良2.0 卵巢功能衰竭 (N=28)57 _ 平均隨訪時(shí)間 = 8 年,15年隨訪發(fā)生率16,環(huán)磷酰胺平均用藥時(shí)間 = 3 年,共識(shí) 環(huán)磷酰胺有確定療效，但 應(yīng)避免長(zhǎng)期應(yīng)用 長(zhǎng)期每日環(huán)磷酰胺的替代治療方案,環(huán)磷酰胺靜脈“沖擊”（大劑量靜脈輸注）是否更好？納入 GPA, MPA 和僅累及腎臟的血管炎deGroot K et al. Ann Intern Med. 2009; 150: 670-80,在ANCA相關(guān)血管炎中比較環(huán)磷酰胺沖擊療法與每日給藥方案：多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn): 長(zhǎng)期隨訪,149 患者 - 134/149

11、患者得到長(zhǎng)期隨訪 治療 18 個(gè)月后緩解率無(wú)差別. 但是,Harper, L, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s): 56,CYCLOPS研究: 長(zhǎng)期隨訪,中位隨訪期： 4.3 年 每日給藥組復(fù)發(fā)時(shí)間晚 腎衰竭、死亡率、不良事件無(wú)差異 PR3 ANCA + 患者更易復(fù)發(fā),Harper, L, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s): 56,降階梯治療： 從環(huán)磷酰胺到硫唑嘌呤、甲氨喋呤、霉酚酸酯State of the art for GPA (WG), MPA 和其它 嚴(yán)重的系統(tǒng)性血管炎 Jayne et al. for

12、EUVAS. NEJM. 349;36.2003 - AZA Pagnoux C et al. for FVSG. NEJM. 2008; 359: 2790. AZA vs. MTX. Hiemstra et al. for EUVAS. JAMA. 2010; 304: 2381. MMF vs. AZA,環(huán)磷酰胺組（CP,硫唑嘌呤組（A,進(jìn)入研究后的月份數(shù),無(wú)復(fù)發(fā)的存活患者比例,3,6,9,12,15,18,0,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Jayne et al. for the European Vasculitis Study Group. NEJM. 349;36.20

13、03,隨機(jī)化- A vs CP,硫唑嘌呤 1.5mg/kg/d, 潑尼松龍 7.5mg/d,CP+CS,環(huán)磷酰胺 2mg/kg/d +潑尼松龍 1mg/kg/d,1.5mg/kg/d,2mg/kg/d,84.5,86.3,新近診斷的患者 (#155) WG(61%) MPA(39%) 病情嚴(yán)重 94% GN,比較硫唑嘌呤與甲氨喋呤對(duì)維持病情緩解的療效,在 維持治療約12個(gè)月時(shí)，硫唑嘌呤/甲氨喋呤在之后的3個(gè)月內(nèi)減量并停用,減量,停藥,Pagnoux C et al. for French Vasculitis Study Gp. NEJM. 2008; 359: 2790-2803,對(duì)于這些慢

14、性的、無(wú)法治愈的疾病，尚未闡明的問題 停藥與否,WG and MPA: 維持治療Jayne et al. for the European Vasculitis Study Group. NEJM. 349;36. 2003,繼續(xù)長(zhǎng)期治療 病情持續(xù)緩解 (18 個(gè)月,硫唑嘌呤與甲氨喋呤在維持病情緩解的療效比較Pagnoux C et al. for French Vasculitis Study Gp. NEJM. 2008; 359: 2790-2803,停用甲氨喋呤或硫唑嘌呤，復(fù)發(fā)率73% 。 霉酚酸酯與硫唑嘌呤比較 Hiemstra for EUVAS. JAMA. 2010; 304:

15、 2381. 大多數(shù)病情復(fù)發(fā)都在霉酚酸酯和硫唑嘌呤減量后,治療停止后病情復(fù)發(fā)很普遍 危險(xiǎn)因素有哪些:對(duì)某種持續(xù)應(yīng)用耐受性好的免疫抑制劑如 MTX, AZA 和 MMF獲良好預(yù)后的患者?值得研究,維持治療 劑量多大？療程多長(zhǎng),生物制劑,RITUXVAS 研究,RAVE研究 2011年4月 FDA 批準(zhǔn)其用于 GPA (WG) 和MPA,第 6 個(gè)月后的主要終點(diǎn)指標(biāo),治療成功定義: BVAS/WG = 0 潑尼松劑量 = 0 mg/d,隨機(jī)化,64%獲緩解,53% 獲緩解,在第12和第18個(gè)月時(shí)“擴(kuò)展” 主要終點(diǎn)的延續(xù),治療成功定義: BVAS/WG = 0 潑尼松劑量 = 0 mg/d,39,3

16、3,隨機(jī)化,維持緩解的可能性,自完全緩解至復(fù)發(fā)的天數(shù),不同治療組完全緩解的時(shí)間 (BVAS/WG=0, 潑尼松=0,P=0.7,CYC-AZA (N=70,RTX (N=76,Specks U. and Stone JH. RAVE 研究組. ANCA相關(guān)血管炎工作會(huì)2011,在初始方案治療后的任何時(shí)候完全緩解率 利妥昔單抗 77% 環(huán)磷酰胺/硫唑嘌呤 71,但第18個(gè)月的總體緩解率僅36,系統(tǒng)性血管炎的早期死亡. Little 等 EUVAS研究組. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1036-43. 數(shù)項(xiàng)EUVAS研究中544 例新獲診斷的患者,Rituximab in A

17、AV: B cell depleting therapy,Complete or partial remission 90%的難治性血管炎表現(xiàn)，但僅有 58%的肉芽腫表現(xiàn) 對(duì)肺部病變更有效 83.4% 反應(yīng)率，其中 16.7%患者達(dá)到 CR 眶周腫塊：44.4%反應(yīng)率，其中無(wú)患者達(dá)到CR 硬腦膜炎：50.0%反應(yīng)率，其中 8.3%患者達(dá)到CR B-cell清除法是一個(gè)有希望的治療方法,Unexplored pathology of B-cell and ANCA in AAV,B-cell分泌ANCA ANCA刺激中性粒細(xì)胞分泌B-cell活化因子(BAFF) 但B-cell和ANCA的致病機(jī)

18、制還遠(yuǎn)未清楚,心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局,在RA和SLE患者中由于慢性血管炎癥/治療藥物副作用 = 心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加; WG患者中觀察到類似情況 缺血性心臟病- Faurschou M 等 (Baslund研究組) A 60: 1187 丹麥國(guó)家醫(yī)院注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù) 293 例 心梗的風(fēng)險(xiǎn)增加 2.5 倍 WG患者的前5年發(fā)生事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增高 (是對(duì)照組的3.6倍) 明確存在心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)-預(yù)防和治療策略,Value of ANCA相關(guān)血管炎患者在緩解期檢測(cè)ANCA以預(yù)測(cè)病情復(fù)發(fā)的價(jià)值 : 一項(xiàng)薈萃分析,ANCA滴度升高和/或持續(xù)不降低預(yù)示著病情復(fù)發(fā)? 回顧分析自MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)

19、庫(kù)檢索所得的18篇文獻(xiàn) 計(jì)算ANCA滴度增高/持續(xù)不降對(duì)于預(yù)測(cè)病情復(fù)發(fā)的陽(yáng)性/陰性似然比 結(jié)論: ANCA滴度增高/持續(xù)不降有中等預(yù)測(cè)價(jià)值. There is limited utility of 在病情緩解期序貫檢測(cè)ANCA來(lái)指導(dǎo)治療決策的應(yīng)用價(jià)值有限,Tomasson, G, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s) : 66,RAVE研究 18 月的數(shù)據(jù): 單獨(dú)ANCA滴度或 B細(xì)胞數(shù)不是預(yù)測(cè)病情復(fù)發(fā)的良好指標(biāo). 但如兩者均低，則復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很低,CSS的治療新進(jìn)展,肺活檢,CSS的治療新進(jìn)展,轉(zhuǎn)基因小鼠IL-5和嗜酸性粒細(xì)胞的關(guān)系= 顯著的嗜酸性粒細(xì)胞增高

20、. 在骨髓中IL-5 促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生、活化并延長(zhǎng)其生存期 CSS患者的IL-5水平較高。 美泊利單抗對(duì)于游離IL-5有高度親和性和特異性; 阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞上的受體結(jié)合 應(yīng)用美泊利單抗治療CSS的合理性,哮喘 嗜酸性粒細(xì)胞增多 周圍神經(jīng)病變 胃腸炎,初步研究”: 應(yīng)用美泊利單抗 (抗-IL-5) 治療CSSKim S et al. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1336-43,7 例患者 美泊利單抗750 mg/月 IV x 4次,Moosig F et al. Ann Intern Med. 2011; 155: 341-3. 10例 難治

21、性或復(fù)發(fā)性CSS患者 停用原來(lái)的藥物 (3例環(huán)磷酰胺, 4例甲氨喋呤, 2例硫唑嘌呤, 1例甲氨喋呤來(lái)氟米特). 美泊利單抗750mg i.v. 每4周1次,應(yīng)用抗IL-5單抗治療CSS,Disease activity (BVAS,Moosig F et al. ACR 2010,8/10 achieved remission on 7.5mg pred/d. No relapses on Mepolizumab Stopped Mep, 7/8 relapses w/in 10 months,次級(jí)終點(diǎn): 嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),Eosinophils,CSS 特別需要了解的知識(shí): 標(biāo)記細(xì)胞（嗜酸

22、性粒細(xì)胞) 和細(xì)胞因子(IL-5) 細(xì)胞因子拮抗劑的應(yīng)用 (美泊利單抗) 使得在維持臨床病情穩(wěn)定的同時(shí)激素減量成為可能. 需要進(jìn)一步了解： 療效的可重復(fù)性/持續(xù)時(shí)間 大樣本人群的毒性觀察資料 IL-5 調(diào)節(jié)異常是否是該病的主要問題，或是還存在更為上游的異常 (產(chǎn)生 IL-5的 CD3+, CD4+ CD8+T cells或CD34+ 細(xì)胞異常),CD34 = 造血干細(xì)胞; 產(chǎn)IL-5的細(xì)胞亞群 Bossios et al. Allergy 2010; 65: 831839,生物制劑治療WG-Etanercept,WGET-Wegeners Granulomatosis Etanercept T

23、rial 研究設(shè)計(jì)：180例RCT 誘導(dǎo)期：prednisone 0.51.0 mg/kg/dCTX 2 mg/kg/d或MTX 0.25 mg/kg/d 維持期：安慰劑或Etanercept 25mg 2/周 療效：維持緩解百分比： Etanercept 69.7% vs 安慰劑 75.3%（p0.39,生物制劑治療WGinfliximab,小樣本開放性研究 有效,Lamprecht P et al. (2002) Effectiveness of TNF-blockade with infliximab in refractory Wegeners granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 41: 13031307 Booth AD et al. (2002) Safety and efficacy of TNFblockade in relapsing vasculitis. Ann Rheum Dis 61:559 Bartolucci P et al. (2002) Efficacy of the anti-TNFantibody infliximab against refractory systemic vascul