基于自噬的腫瘤治療之我見

1、基于自噬的腫瘤治療之我見1從中醫(yī)陰陽理論來認(rèn)識(shí)細(xì)胞自噬自噬是一個(gè)在溶酶體參與下，降解細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的過程，此過程包含兩個(gè)步驟。首先，受損的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)被包裹進(jìn)一個(gè)單獨(dú)的膜結(jié)構(gòu)內(nèi)，并逐步成熟為雙層膜小胞即自噬泡；之后，自噬泡與溶酶體融合，形成自噬溶酶體并降解其所包裹的內(nèi)容物。在正常生理代謝活動(dòng)，細(xì)胞中存在著基礎(chǔ)水平的自噬。基礎(chǔ)水平的自噬通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)異常毒性物質(zhì)進(jìn)行包裹降解并協(xié)助MHC分子呈遞抗原，參與先天性和獲得性免疫反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，如營養(yǎng)物質(zhì)缺乏、細(xì)胞器損傷、DNA損傷時(shí)，自噬水平會(huì)有所上升，能幫助降解損傷的細(xì)胞器，抑制活性氧簇的釋放，分解細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器來提供必

2、需的氨基酸或其它營養(yǎng)物質(zhì)，起到維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用，此時(shí)的自噬對(duì)細(xì)胞來說就是一種自我保護(hù)機(jī)制。韋云等【1】認(rèn)為，自噬就是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)陰陽使其保持平和的機(jī)制。無論是對(duì)正常細(xì)胞還是對(duì)腫瘤細(xì)胞而言，自噬可以及時(shí)降解并清除異常有害物質(zhì)（陰）來產(chǎn)生新的可供細(xì)胞利用的能量物質(zhì)（陽），從而使細(xì)胞處于能夠維持其正常生存的陰陽平和狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的自噬水平很高，陰陽平和狀態(tài)被打破后就會(huì)導(dǎo)致自噬性細(xì)胞死亡。自噬性細(xì)胞死亡是一種非常重要的細(xì)胞死亡機(jī)制，尤其是對(duì)于腫瘤這種細(xì)胞凋亡匱乏的疾病，在這方面很有研究的價(jià)值與意義。2細(xì)胞本能論目前，西醫(yī)治療腫瘤有兩個(gè)有趣的現(xiàn)象：其一，就是耐藥和放療抵抗現(xiàn)象；其二，就是抑制自噬活動(dòng)

3、可提高放化療敏感性。劉敏等【2】認(rèn)為耐藥和放療抵抗現(xiàn)象與自噬密切相關(guān)。自噬是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞（包括腫瘤細(xì)胞）內(nèi)陰陽使其保持平和的機(jī)制，各種治療手段對(duì)腫瘤細(xì)胞有傷害作用，在保持自身陰陽平和從而實(shí)現(xiàn)正常生存這一本能的驅(qū)使下，腫瘤細(xì)胞通過激活自噬來調(diào)整或改變自身的結(jié)構(gòu)和功能特性以對(duì)抗適應(yīng)這種不利環(huán)境，其結(jié)果自然會(huì)在各種治療措施實(shí)施一段時(shí)間后，出現(xiàn)耐藥和放療抵抗現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞分裂增殖活動(dòng)旺盛并且代謝速度很高，因而自噬水平較高，而表面上看到的腫瘤細(xì)胞內(nèi)高水平自噬或自噬高表達(dá)狀態(tài)，對(duì)此時(shí)的腫瘤細(xì)胞本身來說相當(dāng)于正常細(xì)胞中的基礎(chǔ)水平的自噬，其對(duì)維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)陰陽平和狀態(tài)有積極作用。抑制自噬活動(dòng)可提高放化療敏感性

4、，那是由于此時(shí)表面上看已經(jīng)由高水平自噬降至正常水平的自噬，對(duì)腫瘤細(xì)胞自身來說實(shí)際上是一種低水平的自噬。在低水平自噬狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞的陰陽平和狀態(tài)被打破從而產(chǎn)生細(xì)胞壞死增加、細(xì)胞周圍的炎性反應(yīng)加重、染色體不穩(wěn)定性增加、自噬底物出現(xiàn)異常病理性堆積等不良后果，這一系列不良后果會(huì)使腫瘤細(xì)胞分裂增殖活動(dòng)異?；蚴茏柽M(jìn)而產(chǎn)生相對(duì)的抗腫瘤效果。事實(shí)上，放化療抗腫瘤的原理就是使腫瘤細(xì)胞分裂增殖活動(dòng)異?；蚴茏?。因此，抑制自噬活動(dòng)和放化療二者同時(shí)應(yīng)用時(shí)可提高腫瘤治療的敏感性。雖然低水平的自噬有相對(duì)的抗腫瘤作用，但其亦可引起細(xì)胞產(chǎn)生新的癌變?？偟膩碚f，在抗腫瘤治療方面，抑制自噬是弊大于利的。故筆者提出在基于自噬這一角

5、度的腫瘤治療上，不應(yīng)該抑制其自噬，而應(yīng)該進(jìn)一步增強(qiáng)提高腫瘤細(xì)胞的自噬水平，使其發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡的觀點(diǎn)。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道稱，在持續(xù)的應(yīng)激狀態(tài)及不斷進(jìn)展的自噬作用下，細(xì)胞會(huì)因過度自我消耗而死亡【3】。Cai等【4】的研究表明，Beclin1蛋白在卵巢上皮性癌的表達(dá)量，可作為卵巢癌預(yù)后的生物指標(biāo)。在卵巢癌的預(yù)后中，卵巢組織Beclin1表達(dá)水平高的患者比表達(dá)低的有更高的存活率。為什么Beclin1表達(dá)水平高的卵巢癌患者有更高的存活率？那是由于在同樣都是卵巢癌的患者中，其卵巢癌細(xì)胞都處于高水平的自噬狀態(tài)，Beclin1表達(dá)水平高與表達(dá)水平一般的患者比較，其卵巢癌細(xì)胞中的自噬水平更高，而高水平的自噬會(huì)誘導(dǎo)卵

6、巢癌細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡從而產(chǎn)生抗腫瘤的作用，故此，Beclin1表達(dá)水平高的卵巢癌患者有更高的存活率。受以上研究結(jié)果啟發(fā)，筆者根據(jù)中醫(yī)重陽必陰;的理論，提出增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞自噬水平以誘導(dǎo)其發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡的觀點(diǎn)，以期實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的。3對(duì)重陽必陰;的理解關(guān)于重陽必陰;的論述，早在黃帝內(nèi)經(jīng)中即有相關(guān)記載。如素問-陰陽應(yīng)象大論曰：寒極生熱，熱極生寒;，重寒則熱，重?zé)釀t寒，故重陰必陽，重陽必陰。;又如，靈樞-論疾診尺：四時(shí)之變，寒暑之勝，重陰必陽，重陽必陰，故陰主寒，陽主熱；故寒甚則熱，熱甚則寒，故曰寒生熱，熱生寒。此陰陽之變也;。再如莊子卷十三- 則陽篇云：窮則反，終則始，此物之所有，言之所盡，

7、知之所至，極物而已。;關(guān)于對(duì)重陽必陰中之重;的理解，湯承祖【5】認(rèn)為可從以下兩個(gè)角度來進(jìn)行：一為重復(fù);之重;，一為過盛;之意。關(guān)于對(duì)重陽必陰中之必;的理解，湯承祖認(rèn)為：重陽必陰中之必;并非必然;，一定;，而為出現(xiàn);或轉(zhuǎn)化;之類。腫瘤細(xì)胞的分裂增殖速度較快，自噬水平較高，可以認(rèn)為是陽；而在其高水平自噬的基礎(chǔ)上進(jìn)一步激活并提高自噬水平，可稱為重陽；以達(dá)到在此種狀態(tài)下，自噬對(duì)腫瘤細(xì)胞而言，由保護(hù)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闃O度自我消耗和破壞狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的，這種結(jié)果可稱為陰。黃麗瓊等【6】認(rèn)為，細(xì)胞自噬是陰陽平衡的微觀基礎(chǔ)，細(xì)胞自噬的物質(zhì)代謝過程主要是以陰陽互根互用的消長(zhǎng)平衡方式進(jìn)

8、行。腫瘤細(xì)胞也是如此，當(dāng)腫瘤細(xì)胞自噬水平在原有高水平（陽）基礎(chǔ)上進(jìn)一步增高時(shí)（重陽），腫瘤細(xì)胞的陰陽平衡被打破而出現(xiàn)陽偏盛的狀態(tài)，不僅廢舊異常的代謝產(chǎn)物會(huì)被清除，而且就連正常的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)也會(huì)被清除，從而引起陰的絕對(duì)匱乏，最終出現(xiàn)陰陽離絕的狀態(tài)，引起腫瘤細(xì)胞的死亡。如何進(jìn)一步激活自噬，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡？周江霞等【7】認(rèn)為，細(xì)胞自噬是肝主疏泄;功能在細(xì)胞層面的具體體現(xiàn)，并提出了肝的疏泄不及表現(xiàn)為正常水平的細(xì)胞自噬的受抑郁，肝的疏泄太過則表現(xiàn)為細(xì)胞自噬的過度激活;的假說。因此，通過保持肝的疏泄太過的狀態(tài)可能為一種有效的方法。劉杰民等認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)異常的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器以及糖濁、脂濁等可看作中醫(yī)痰

9、濁瘀血;范疇。對(duì)于細(xì)胞內(nèi)異常的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器以及糖濁、脂濁等，可通過激活自噬來消除；對(duì)于痰濁瘀血，可用中醫(yī)的活血化瘀祛痰藥或相應(yīng)的方劑來治療。因此可以認(rèn)為，中醫(yī)化痰祛瘀作用的微觀機(jī)制可能為自噬，通過增強(qiáng)對(duì)化痰祛瘀法的運(yùn)用可能會(huì)進(jìn)一步激活自噬，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡，這也可能是一種有效的方法。此外，還可應(yīng)用能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡的中藥，如黃連素、姜黃素、苦參堿、厚樸酚等從而達(dá)到抗腫瘤的目的。目前，對(duì)于與細(xì)胞自噬相關(guān)的信號(hào)通路研究日益得到醫(yī)學(xué)界重視，與細(xì)胞自噬相關(guān)的信號(hào)通路日益明確并且完善，如：Beclin1家族及相關(guān)基因、Foxo家族及基因、mTOR等。通過激活自噬通路或抑制自

10、噬抑制物的活性也可能為一種有效的方法。4小結(jié)與展望腫瘤是由細(xì)胞增殖與死亡失衡所引的一種疾病，在腫瘤細(xì)胞中存在著增殖失控與凋亡匱乏的現(xiàn)象。大多數(shù)腫瘤學(xué)家關(guān)注到的只是腫瘤細(xì)胞增殖失控的一面，故其治療思路亦只是抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分裂活動(dòng)，放化療等治療手段均是在這一思路下所派生出來的。然而，腫瘤細(xì)胞還存在著凋亡匱乏這一客觀現(xiàn)象。自噬性細(xì)胞死亡作為細(xì)胞死亡的一種方式，為腫瘤的治療打開了一條新途徑。腫瘤細(xì)胞由于分裂增殖活動(dòng)旺盛，常常出現(xiàn)營養(yǎng)及能量供給相對(duì)不足的狀態(tài)，此時(shí)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的自噬水平相對(duì)正常細(xì)胞來說要高很多。但這種高水平的自噬對(duì)維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)陰陽平和狀態(tài)有積極作用，是一個(gè)與之生理特性相適應(yīng)的常態(tài)，可

11、保證其正常的生理及功能活動(dòng)。就如同生長(zhǎng)在高原地區(qū)的人的血紅蛋白濃度比生長(zhǎng)在平原地區(qū)的人的血紅蛋白要高，但我們卻不能稱其為病態(tài)或異常一樣。所以在基于自噬的腫瘤治療方面，我們不可單純片面地抑制其自噬水平。由于在臨床以及實(shí)驗(yàn)中不乏一些關(guān)于增強(qiáng)自噬水平對(duì)腫瘤治療有積極作用的報(bào)道，故此，在腫瘤治療方面，提出了在原有高水平自噬基礎(chǔ)上要進(jìn)一步提升其自噬水平以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡的重陽必陰的觀點(diǎn)。接下來的研究可圍繞如何進(jìn)一步激活自噬這一主題來進(jìn)行，或從中醫(yī)藥理論出發(fā)，或從與細(xì)胞自噬相關(guān)的信號(hào)通路入手，或從其他角度入手，如對(duì)腫瘤血管進(jìn)行栓塞的腫瘤饑餓療法就屬此思路的一個(gè)應(yīng)用，從而將腫瘤的治療帶入一種新的模式。參考文獻(xiàn)：【1】韋云，劉劍剛，李浩，等.從中醫(yī)陰陽理論探討神經(jīng)細(xì)胞自噬現(xiàn)象對(duì)阿爾茨海默病的影響.中醫(yī)雜志，2013，13：1085-1087.【2】劉敏，王強(qiáng)，宋宇哲，等.自噬在腫瘤中的作用.中國老年學(xué)雜志，2015，15：4404-4406.【3】高安娜.腫瘤中的自噬調(diào)節(jié).醫(yī)藥前沿，2014，（26）：96-97.【4】楊晨，李萍，梁廷明.細(xì)胞自噬與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展.生命科學(xué)，2015，02：151-160.【5】湯承祖.陰陽學(xué)說之我見.遼寧中醫(yī)雜志，1992，07：15-18.【6】黃麗瓊，黃貴華，紀(jì)云西，等.細(xì)胞自噬與中醫(yī)陰陽;及氣;理論相關(guān)