糖尿病病理節(jié)點(diǎn)與藥物作用

1、糖尿病病理節(jié)點(diǎn) 與藥物治療,糖尿病定義,糖尿病（diabetes mellitus）是由于胰島素缺乏或（和）胰島素的生物效應(yīng)降低而引起的代謝障礙，為以持續(xù)的血糖升高和出現(xiàn)糖尿?yàn)橹髡鞯某Ｒ姴?討論的內(nèi)容,一、胰島素的分泌 二、胰島素的作用原理 三、糖尿病的病因 四、糖尿病病理過程 五、糖尿病治療藥物的作用靶點(diǎn),一、胰島素的分泌,胰島素的三維結(jié)構(gòu),二、胰島素的作用原理,1. 胰島素與受體結(jié)合 2. 將糖通道安裝到細(xì)胞膜上 3. 葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞氧化放能,胰島素的作用機(jī)制,胰島素信號中最重要的是 (PI3-K)介導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其p85亞基與IRS-1上特異的酪氨酸殘基結(jié)合, 接近InsR并被錨定在細(xì)胞膜

2、. 活化的PI3-K一方面催化第二信使PI-3, 4, 5磷酸鹽(PIP3)的形成, 另一方面, 與磷酸肌醇依賴的蛋白激酶-1(PDK-1)和/或蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)的亞型結(jié)合, 激活PKB，漿膜上PKB和PDK-1的同域化, 使得PDK-1可以促進(jìn)PKBSer308發(fā)生磷酸化, 加速GLUT4向膜的轉(zhuǎn)運(yùn), 另一方面, 通過抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖異生,l,l,PDK2,PKB（Akt,GluT4,Cytosol,GluT4,Stimulation of glycogen synthesis, protein synthesis,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體分為兩大類

3、： 一類是鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT），SGLT轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖需要消耗能量，要逆濃度梯度進(jìn)行, 為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 另一類是易化擴(kuò)散葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（），轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖不需要消耗能量,順濃度梯度進(jìn)行，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),Turk等 人于1 9 9 6 建 立 了 SGLT1二 級結(jié) 構(gòu)的新模 型,SGLT1轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的過程圖,胰島素的作用,1）調(diào)節(jié)糖代謝,機(jī)制：促進(jìn)全身組織，尤其肝細(xì)胞、肌細(xì)胞及脂肪,對Glu的攝取,促進(jìn)肝糖原和肌糖原的合成,對Glu的利用,降低血糖,促進(jìn)Glu 脂肪酸 貯存,抑制蛋白和脂肪轉(zhuǎn)化為Glu,3）蛋白代謝,促進(jìn)合成,抑制分解,促進(jìn)合成、貯存,2）脂肪代謝,抑制分解,脂肪酸,磷酸甘油,脂肪C

4、,甘油三酯,缺乏或無作用,血脂 動(dòng)脈硬化,三、糖尿病的病因,一方面 胰島B細(xì)胞不能產(chǎn)生胰島素 被破壞，遇到抗體，到壽命了 另一方面 胰島B細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素不起作用 遇到抵抗，受體敏感度下降， 信號通路中斷,1、遺傳變異,代謝反應(yīng)靠一系列酶催化， 酶的活性和壽命受基因控制， 基因每復(fù)制一次就短一截， 短到一定程度就停止復(fù)制了。 酶是有使用年限的， 如果某種酶使用年限較短， 到一定年齡，此酶就不起作用了,1.遺傳因素,英國Pyke對200對單卵雙胞胎進(jìn)行長達(dá)20余年的隨訪觀察,200例雙胞中有I型糖尿病的147對， II型糖尿病的53對, 雙胞先后均發(fā)生糖尿病的情況中 I型糖尿病為 54.4%，

5、II型糖尿病為 90.6%。 II型糖尿病的遺傳更為顯著,2.胰島被破壞,破壞胰島的因素可能有病毒，化學(xué)毒劑幾個(gè)方面,病毒感染,1864年，挪威醫(yī)生發(fā)現(xiàn)一例腮腺炎病人，不久發(fā)生糖尿病。之后有關(guān)病毒感染引起糖尿病的報(bào)告絡(luò)繹不絕。與糖尿病有關(guān)的病毒有腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒及腦炎、心肌炎病毒等,病毒感染,88年倫敦圣瑪麗醫(yī)院收了一中國男性青年(22歲)，腹部不適及嘔吐36小時(shí)，血糖92mmol/L，血漿胰島素2U/L ，血pH7.1。診斷為I型糖尿病，酮癥酸中毒，入院后1小時(shí)搶救無效死亡。死后34小時(shí)解剖發(fā)現(xiàn)胰島B細(xì)胞全部壞死，而胰島A、D細(xì)胞均正常，胰島中大量淋巴細(xì)胞、嗜酸細(xì)

6、胞、巨噬細(xì)胞及多形核白細(xì)胞浸潤。死前未能作病毒血清學(xué)檢查，根據(jù)其組織學(xué)病變顯示，認(rèn)為是病毒引起的急速的、全面的胰島B細(xì)胞壞死,化學(xué)毒物,作為直接損害B細(xì)胞的物質(zhì)有四氧嘧啶和鏈脲菌素，在美國和韓國作為滅鼠藥使用的吡甲硝苯脲等。這些化學(xué)毒物所致的糖尿病較似于IDDM,食物中某些添加成分,在冰島男孩IDDM發(fā)病多為10月所生者，所以一般懷疑在母親懷孕前后正是圣誕節(jié)，可能與大量食用含有亞硝基化合物的保存肉類有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，使動(dòng)物仔食用熏制肉可致糖尿病,藥物的影響,影響糖代謝的藥物如利尿劑、糖皮質(zhì)激素、類固醇類口服避孕藥等均可增加胰島素需要量，加重胰島B細(xì)胞負(fù)荷，也是糖尿病的環(huán)境因素之一,3 機(jī)體

7、因素：肥胖,我國30萬糖尿病人普查，體重超重10%以上的人群中，男糖尿病患病率為23.20，女18.05，正常體重為4.08和3.66。肥胖者由于靶細(xì)胞的胰島素受體數(shù)量減少，或是細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的缺陷，體內(nèi)產(chǎn)生胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖。肥胖者持續(xù)時(shí)間越長，則越易發(fā)生高血糖,4 精神應(yīng)激刺激,精神- 神經(jīng)- 內(nèi)分泌- 免疫軸,5 產(chǎn)生抗B細(xì)胞抗體,6 胰島素抵抗,胰島素遇到抵抗， 受體敏感度下降， 信號通路中斷,什么是胰島素抵抗,人體組織對胰島素正常反應(yīng)的失調(diào) 靶器官對胰島素作用的敏感性下降，使正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)被稱為胰島素抵抗,代謝作用,血管作用,2例糖尿病人葡萄糖加胰島

8、素試驗(yàn)的毛細(xì)血管血糖曲線,血糖,360,300,200,10 30 50 70 90,時(shí)間（分,葡萄糖 胰島素,mg/dl,患者一,患者二,當(dāng)胰島素受體基因突變致使蛋白水解酶剪接的位點(diǎn)出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)，可引起 、亞單位的結(jié)構(gòu)改變和活性變化,四、糖尿病病理過程,1 糖尿病的發(fā)病過程 2 糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生 3 糖尿病的危害 4 糖尿病的病理節(jié)點(diǎn),正常的糖代謝途徑,食物,體內(nèi)糖原、氨基酸、脂肪等,葡萄糖,己糖激酶,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸,CO2+H2O+能量,發(fā)生糖尿病時(shí),血糖升高 己糖激酶工作量飽和 機(jī)體為了盡快消除高血糖狀態(tài) 激活糖代謝旁路 醛糖還原酶活性升高 葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?高血糖狀態(tài)下的糖代

9、謝途徑,葡萄糖持續(xù)升高,己糖激酶飽和,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸,CO2+H2O+能量,激活醛糖還原酶,細(xì)胞內(nèi)山梨醇含量增加,山梨醇升高時(shí),細(xì)胞膜缺乏山梨醇轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 山梨醇在細(xì)胞內(nèi)積聚 細(xì)胞滲透壓升高 蛋白糖基化增加 酶、通道、載體空間構(gòu)型改變 自由基產(chǎn)生增加 細(xì)胞功能減弱或喪失,山梨醇升高時(shí),細(xì)胞功能低下 細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變 微血管最先接觸高糖環(huán)境 微血管最先受累 微血管上皮功能低下時(shí)，基底膜增厚 向細(xì)胞組織的供血供氧障礙,微血管供血障礙時(shí),腎臟的腎小球、腎小管細(xì)胞濁腫、壞死，結(jié)果產(chǎn)生腎衰，尿毒癥，死亡 眼底滲出、視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜間隙增大，視網(wǎng)膜剝離，失明，產(chǎn)生白內(nèi)障，失明 神經(jīng)髓鞘的片層剝離，神經(jīng)脫髓

10、鞘，癢感，疼痛 肢體末端壞死，肢端壞疽，截肢,胰島素釋放不足 胰島素遇到抗體 胰島素受體敏感度下降 胰島素作用的信號通路中斷 糖通道不能定位于細(xì)胞膜,糖尿病的病理節(jié)點(diǎn),醛糖還原酶活性升高 蛋白糖基化增加 酶空間構(gòu)型改變 自由基產(chǎn)生增加,糖尿病的病理節(jié)點(diǎn),五、糖尿病治療藥物的作用靶點(diǎn),1）補(bǔ)充胰島素-胰島素制劑 （2）促胰島素分泌-磺酰脲類 （3）抑制糖的吸收-糖苷酶抑制劑 （4）胰島素增敏劑-雙胍類，噻唑烷二酮類 （5）胰島素降解抑制劑-氯喹 （6）二肽基肽酶-4抑制劑-西他列汀 （7）胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑-依克那肽 糖尿病并發(fā)癥治療藥,1）胰島素制劑,1 注射劑 2 透皮制劑 3 鼻

11、黏膜給藥制劑 4 干粉吸入 5 口服制劑,Insulin Preparations,Short Acting Regular- Humulin R ALWAYS USED FOR SLIDING SCALE COVERAGE! Intermediate Acting NPH-Humulin N Mixtures 70/30= 70 Units NPH 51 (Suppl 2):A35,二甲雙胍 2 g/天,羅格列酮 8 mg/天,n = 23,與基線相比P = 0.01,羅格列酮降低2型糖尿病患者的血壓,St John Sutton et al 2002 Diabetes Care 25: 2

12、058-2064,n = 203 * 與格列本脲相比P 0.05,羅格列酮可維持 HDL-膽固醇水平長期升高,Jones NP, et al. EASD 2000; Poster 736,基線 HDL = 46.6 mg/dl n =45, 病人用羅格列酮 8 mg/天治療,治療周數(shù),平均HDL (mg/dl,0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,5）胰島素降解抑制劑,氯喹、羥基氯喹 延緩胰島素的降解, 從而加強(qiáng)其降糖作用,6）二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑,DPP-4 的作用是水解腸促胰島素，包括胰高血糖素

13、樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽， 由此觸發(fā)胰腺提高胰島素分泌并使肝臟停止葡萄糖輸出、最終降低血糖濃度,兩種腸促胰島素的功能,磷酸西他列汀,是DPP-4抑制劑,提高腸促胰島素水平，使胰島細(xì)胞對血糖的變化敏感，胃排空減慢，減少食物攝取，抑制胰高血糖素的分泌,7）胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑依克那肽,依克那肽；艾塞那肽；利拉魯肽,Pramlintide（普蘭林肽,與胰島素一起釋放的糊精類似物 使胃排空減慢，抑制食欲，減少食物攝取，抑制胰高血糖素的分泌,Exenatide (Byetta)埃森那肽,醋酸艾塞那肽由39個(gè)氨基酸組成的多肽 促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制不適當(dāng)?shù)钠咸烟且蕾嚨囊雀哐撬氐?/p>

14、分泌，減慢胃排空，改善外周組織對胰島素的敏感性，充分控制血糖,如何預(yù)防和治療糖尿病微血管并發(fā)癥 （1）精神樂觀 （2）控制血糖 （3）抑制醛糖還原酶 （4）抑制蛋白糖基化 （5）改善微循環(huán),糖尿病并發(fā)癥治療劑,醛糖還原酶抑制劑 蛋白糖基化抑制劑 自由基清除劑 微循環(huán)改善劑,urine,uglu,upro,Nerve conduction,Double chan,velocity,測試題,1、分泌胰島素的細(xì)胞是 A 胰島細(xì)胞 B 胰島細(xì)胞 C 小腸pp細(xì)胞 D 小腸G細(xì)胞,2、胰島素的作用是 A 促進(jìn)葡萄糖利用 B 促進(jìn)葡萄糖吸收 C 促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖 D 促進(jìn)脂肪轉(zhuǎn)化為糖,3、胰島素的作用原理是 A 將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體安裝到細(xì)胞膜，使葡 萄糖進(jìn)入細(xì)胞 B 將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，從而降血糖 C 激活醛糖還原酶，降低血糖 D 啟動(dòng)磷酸戊糖途徑，降低血糖,4、 產(chǎn)生糖尿病的病因不包括 A 代謝紊亂 B 胰島受到化學(xué)或生物毒物的破壞 C 小劑量吸毒3個(gè)月內(nèi) D 精神抑郁,5、糖尿病治療藥物的作用點(diǎn)不包括 A 促進(jìn)胰島素抗體產(chǎn)生 B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 增加靶細(xì)胞對胰島素的敏感性,6、吡格列酮的作用主要是 A 增加細(xì)胞對胰島素的敏感性 B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 減少胰島素的破壞,7、阿卡波糖的