抗菌藥物的合理應(yīng)用二

1、抗菌藥物的合理應(yīng)用(2,抗菌藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀 耐藥菌及耐藥機(jī)制 抗菌藥物的合理應(yīng)用原則,抗菌藥物占全部藥物份額 上海：超過總量的1/4，頭孢菌素50% 世界：抗菌藥物僅占2 銷售額前10位藥物 上海：有4種抗菌藥物，排名1、2、4、5 世界：沒有抗菌藥物,中國(guó) 138克/人/年美國(guó)人的10倍,中國(guó)人 買抗菌藥物容易,美國(guó)人 買槍容易,美國(guó) 20 % 英國(guó) 22 % 中國(guó) 50 % 三級(jí) 70% 二級(jí)80% 一級(jí)90,我院抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀,感 染 控 制,2004抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,2009衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步 加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知,衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)內(nèi)環(huán)境感染控制指南,2003美國(guó)(

2、CDC,中國(guó)抗菌藥物濫用的根本原因制度缺陷監(jiān)管不力,以嚴(yán)格控制類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍 手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理 嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用 嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理制度 加強(qiáng)臨床微生物檢測(cè)與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，建立抗菌藥物臨床 應(yīng)用預(yù)警機(jī)制,革蘭陽性菌： 耐萬古霉素腸球菌(VRE) 耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 耐萬古霉素金葡菌（VRSA） 艱難梭菌(CD) 耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP,細(xì)菌耐藥全球性難題,革蘭陰性菌: 超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs) I 型酶(AmpC) 多重耐藥的非發(fā)酵菌,肺炎克雷伯氏菌 大腸埃希氏菌,陰溝腸桿菌 產(chǎn)氣腸桿菌 弗勞地枸櫞

3、酸桿菌,銅綠假單胞菌 鮑曼不動(dòng)桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌,天然耐藥菌,支衣原體 立克次體 : 作用于細(xì)胞壁藥物 肺炎鏈球菌: 氨基糖苷類 腸球菌屬: 頭孢菌素類 李斯特菌: 頭孢菌素類 沙門菌、志賀菌： 氨基糖苷類、1，2代頭孢 嗜麥芽窄食單胞菌： 碳青霉烯類,中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果（2005,分離株數(shù)：22774 G+ 33.1% G- 66.9,大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs檢出率為38.9（2057） 肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs檢出率為39.1（1370） MRSA檢出率為69（5293） MRCNS檢出率為82（7495） PRSP檢出率為61,中國(guó)感染與化療雜志2006,6(5):28

4、9,耐藥機(jī)制,1）滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生：-內(nèi)酰胺酶 2）作用靶位改變 3）改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性 4）主動(dòng)外排作用 5）形成細(xì)菌生物被膜,細(xì)菌耐藥機(jī)制,4,4,2,2,1,3,細(xì)胞膜通透性改變：如銅綠假單胞菌特異性孔蛋白OprD2缺失導(dǎo)致碳青霉烯類抗生素耐藥 產(chǎn)生各種酶：如-內(nèi)酰胺酶等 泵出機(jī)制：如銅綠假單胞菌的MexAB-OprM系統(tǒng)的主動(dòng)外排作用導(dǎo)致銅綠假單胞菌的多重耐藥性 抗生素結(jié)合靶位改變:如青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的改變導(dǎo)致內(nèi)酰胺類抗生素耐藥,細(xì)菌耐藥機(jī)制形成生物被膜 BIOFILM,生物被膜是細(xì)菌在自然界存在的主要形式。 美國(guó)CDC的研究表明，約65的感染性疾病與細(xì)菌生物被膜有關(guān)

5、。 隨著各種侵入性醫(yī)療器械的廣泛應(yīng)用，由細(xì)菌生物被膜造成的難治性感染已被臨床廣泛關(guān)注,1987年P(guān)ro.Costerton首先提出了生物被膜理論,細(xì)菌生物被膜是指附著在有生命或無生命物體表面的由細(xì)菌自身產(chǎn)生的胞外多聚基質(zhì)包裹的菌細(xì)胞結(jié) 構(gòu)群體，它是細(xì)菌的一種具有自我保護(hù)性的生長(zhǎng)模式,細(xì)菌生物被膜,細(xì)菌生物被膜的形成過程,可逆性黏附不可逆黏附微菌落形成成熟生物膜生物膜擴(kuò)散,成熟生物被膜的特點(diǎn),高度有組織的結(jié)構(gòu)，具有不均質(zhì)性 由塔狀或蘑菇狀微菌落組成，其余空間被網(wǎng)狀分布的胞外多聚基質(zhì)所占據(jù)。 較浮游狀態(tài)細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性降低101000倍,尚無特效藥物 目前發(fā)現(xiàn)小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對(duì)銅綠假

6、單胞菌生物被膜感染有一定效果,耐藥性模式,交叉耐藥（Cross drug resistance CDR） 對(duì)作用機(jī)制相同的抗菌藥物同時(shí)耐藥 多重耐藥（Multi-drug resistance，MDR） 對(duì)作用機(jī)制不同的抗菌藥物同時(shí)耐藥 泛耐藥 （Pan drug resistance PDR） 對(duì)臨床常用藥物基本耐藥,抗生素后時(shí)代,超級(jí)耐藥菌,新藥開發(fā)困難,安全,有效,經(jīng)濟(jì),合理應(yīng)用,耐藥性,藥物相關(guān) 疾病,醫(yī)療費(fèi)用 增加,不合理應(yīng)用,應(yīng)用抗菌藥物前思考的十個(gè)問題,合 理 應(yīng) 用,是否具有應(yīng)用或預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的指征 是細(xì)菌感染嗎,治療 預(yù)防,無細(xì)菌感染并發(fā)癥的病毒感染,不明原因的發(fā)熱,特殊

7、病原體,內(nèi)科預(yù)防用藥適應(yīng)癥,風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)的預(yù)防 流腦的預(yù)防 瘧疾的預(yù)防 結(jié)核病的預(yù)防 與新發(fā)菌陽患者密切接觸的兒童 糖尿病等結(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽性者或新近陽轉(zhuǎn)者 結(jié)核菌素試驗(yàn)新近陽轉(zhuǎn)的青年人 卡氏肺孢子蟲感染的預(yù)防,新生兒眼炎 實(shí)驗(yàn)中不慎感染：布魯桿菌 鼠疫桿菌 復(fù)發(fā)性中耳炎 肝硬化腹水 菌尿癥(孕婦、嬰幼兒、老年,外科預(yù)防用藥適應(yīng)癥,手術(shù)野有顯著污染 手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)大 異物植入手術(shù) 手術(shù)涉及重要器官：眼科手術(shù)（局部用藥預(yù)防） 腦外科手術(shù) 高齡或免疫缺陷患者,外科預(yù)防用藥的意義,手術(shù)患者抗生素使用率達(dá)96-1O0% 抗生素使用時(shí)間延長(zhǎng)、聯(lián)合用藥種類增加，切口感染率也增高或并未減少 術(shù)后

8、用抗生素的比不用的發(fā)生感染的幾率高 術(shù)前用藥效果好,術(shù)前0.5-2小時(shí)內(nèi)，或麻醉開始時(shí)首次給藥；手術(shù)時(shí)間超過3小時(shí)或失血量大于1500ml，術(shù)中可給予第二劑；總預(yù)防用藥時(shí)間一般不超過24小時(shí)，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48小時(shí)。 保證切口周圍血管和組織內(nèi)有較高的藥物濃度,常規(guī)用法,顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松 頸部外科（含甲狀腺）手術(shù)第一代頭孢菌素 經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑 乳腺手術(shù)第一代頭孢菌素 周圍血管外科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素 腹外疝手術(shù)第一代頭孢菌素 胃十二指腸手術(shù)第一、二代頭孢菌素 闌尾手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑 結(jié)、直腸手術(shù)第二代頭孢菌素

9、或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑 肝膽系統(tǒng)手術(shù)第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌 酮或頭孢哌酮/舒巴坦 胸外科手術(shù)(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松 心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素 泌尿外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星 一般骨科手術(shù)第一代頭孢菌素 應(yīng)用人工植入物的骨科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松 (骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)) 萬古霉素 婦科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時(shí) 可加用甲硝唑 剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍帶后給藥,是否采集了標(biāo)本，進(jìn)行了細(xì)菌學(xué)檢查,診 斷 監(jiān) 測(cè),感染部位 臨床資料 休克等 涂片結(jié)果,最可能是什么細(xì)

10、菌感染,葡萄球菌屬： 皮膚軟組織、血流感染 心內(nèi)膜炎、肺炎、腦膜炎、食物中毒 鏈球菌屬 ：蜂窩織炎、猩紅熱、扁桃體炎 產(chǎn)褥熱、血流感染、肺炎；腦膜炎 心內(nèi)膜炎；新生兒腦膜炎 腸球菌屬：尿路感染、腹腔感染 血流感染、心內(nèi)膜炎,革蘭氏陽性球菌,埃希菌屬：尿路感染 、膽道感染、血流感染 腹膜炎、腦膜炎 、肺炎 克雷伯菌屬：肺炎、血流感染、尿路感染、 腦膜炎 假單胞菌屬：尿路感染、燒傷創(chuàng)面及褥瘡感染、 血流感染、肺部感染、腦膜炎,如果有幾種抗菌藥物選擇，何種最佳,2005年 目前常用的有133種,鏈球菌,青霉素類 大環(huán)內(nèi)酯類 青霉素慶大霉素 頭孢唑啉氨基糖苷（心內(nèi)膜炎） 萬古霉素,新青霉素慶大霉素 一

11、或二代頭孢菌素氨基糖苷類 利福霉素 氟喹諾酮類:莫西沙星 萬古霉素,葡萄球菌,耐甲氧西林的金葡菌(MRSA,糖肽類：萬古霉素、替考拉林 氟喹諾酮類：聯(lián)合 莫西沙星 氨基糖苷類：聯(lián)合 利福霉素類（rifomycin）：聯(lián)合 其它：鏈陽霉素、惡唑烷酮類,革蘭氏陰性桿菌感染,半合成青霉素 三、四代頭孢菌素 氟喹諾酮類 氨基糖苷類 碳青霉烯類,銅 綠 假 單 胞 菌,抗銅綠假單胞菌青霉素 三代（哌酮、他啶）及四代頭孢菌素 碳青霉烯類carbopenems 氟喹諾酮類 氨基糖苷類,超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs） Extended-Spectrum Beta-Lactamases 肺克、腸桿菌，質(zhì)粒介導(dǎo)

12、對(duì)所有三代頭孢菌素耐藥，可被棒酸抑制 治療：泰能，喹諾酮類，氨基糖苷類（不宜單用），酶抑制劑加三代頭孢菌素（或哌拉西林,應(yīng)用碳青霉烯類的注意事項(xiàng),嗜麥芽窄食假單胞、黃桿菌屬、衣原體及真菌對(duì)其天然耐藥，可根據(jù)病情同時(shí)加用抗真菌藥，保護(hù)腸道，注意菌群失調(diào) 膽汁中濃度低，不是膽道感染及膽源性敗血癥的最佳用藥 可誘發(fā)癲癇抽搐，不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（美羅培南可,不宜用于 耐甲氧西林的金葡菌感染 耐萬古霉素的腸球菌感染 多數(shù)社區(qū)獲得性肺炎 術(shù)前預(yù)防,亞胺培南 美羅培南,應(yīng)用 耐甲氧西林的金葡菌感染 腸球菌感染 青霉素高度耐藥的鏈球菌 艱難梭菌感染,副作用 耳毒性 腎毒性 變態(tài)反應(yīng),糖肽類,萬古 霉素,替

13、考拉林,G 球菌,適應(yīng)癥,病因未明的嚴(yán)重感染 混合感染 長(zhǎng)期用藥有產(chǎn)生耐藥可能者 減少毒性較大藥物的劑量 其他：腦膜炎、骨髓炎等,是否需要聯(lián)合應(yīng)用,目前比較肯定的聯(lián)合用藥,結(jié)核 草綠色鏈球菌及腸球菌心內(nèi)膜炎 耐藥銅綠假單胞菌 部分MRSA 布氏桿菌 李斯德菌 真菌 外科感染：復(fù)合外傷,聯(lián)合用藥注意事項(xiàng),相互拮抗 毒性作用的疊加,患者方面的因素,體質(zhì) 特殊生理病理狀態(tài) 老年人 免疫缺陷患者 特殊部位感染,副作用,副作用,毒性反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 二重感染,副作用-毒性作用,肝臟毒性：四環(huán)素、紅霉素酯化物、磺胺、抗結(jié)核藥物、兩性霉素B 腎毒性：氨基糖苷類、磺胺類、兩性霉素B、多粘菌素、萬古霉素 神經(jīng)系統(tǒng)

14、：氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物,副作用-毒性作用,心臟:大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類藥物、二性霉素B、萬古霉素、氨基糖苷類 血液系統(tǒng)：氯霉素 胃腸道：化學(xué)刺激及菌群失調(diào) 赫氏反應(yīng)及類赫氏反應(yīng)： 其他：牙齒,大環(huán)內(nèi)酯類的心臟毒性 紅霉素、螺旋霉素、克拉霉素多見 表現(xiàn)：復(fù)極異常，QT間期延長(zhǎng)及惡性心律失常（TDP） 下述情況慎用該類藥物 原發(fā)性QT間期延長(zhǎng)、心功能不全 電解質(zhì)紊亂、藥物（A及類抗心律失常藥、阿司咪唑、特非那定、西沙比利等）可致獲得性QT間期延長(zhǎng)的患者 肝腎功能障礙 處理：停藥、糾正電解質(zhì)紊亂及心肝腎功能、阿托品或異丙腎縮短QT間期，利多卡因治療TDP,副作用變態(tài)反應(yīng),過敏性休克 藥物熱 皮

15、疹：青霉素類，磺胺常見 血清病樣反應(yīng)：型變態(tài)反應(yīng)，青霉素多見 血管神經(jīng)性水腫 感光反應(yīng),潛伏期7-10天 多伴皮疹，嗜酸性粒細(xì)胞增多 應(yīng)用抗菌藥物后，體溫下降后又上升 應(yīng)用抗菌藥物后，體溫較未用前高 發(fā)熱不能用原有感染解釋 停藥后23天退熱,副作用二重感染,多發(fā)生在長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物的基礎(chǔ)上 病原菌多較耐藥 部分臨床表現(xiàn)隱匿 預(yù)后較差,二重感染的治療,停用廣譜抗菌藥物：視具體情況定 針對(duì)新病原菌治療：盡量用窄譜抗菌藥物 糾正菌群失調(diào),毒性作用的防治,熟悉抗菌藥物的毒性反應(yīng)及處理方法 慎用毒性較強(qiáng)的抗菌藥物，尤其是特殊人群 發(fā)生輕微毒性反應(yīng)，停藥，嚴(yán)重者應(yīng)用激素治療 盡量避免腔內(nèi)或鞘內(nèi)用藥 避

16、免有類似副作用的藥物聯(lián)用,妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用,肝功能不全者抗菌藥物的應(yīng)用,正常劑量使用：氨基糖苷類、糖肽類、部分青霉素及部分頭孢霉素 嚴(yán)重肝病時(shí)需減量使用：頭孢哌酮、噻肟、曲松 氟喹諾酮類,大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類 避免應(yīng)用： 異煙肼 利福平 兩性霉素B 四環(huán)素 磺胺,避免應(yīng)用 異煙肼 利福平 兩性霉素B 四環(huán)素 磺胺,腎功能不全者抗菌藥物的應(yīng)用,原量使用：大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、哌拉西林、頭孢哌酮、噻肟、曲松，異煙肼、利福平、兩性霉素B，環(huán)丙沙星、哌拉西林、苯唑西林 減量使用：青霉素、頭孢唑林、他啶、唑肟、吡肟、亞安培南、氧氟沙星 避免應(yīng)用：氨基糖苷類、糖肽類,避免應(yīng)用 氨基糖苷類 糖肽類,老年

17、人感染時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,避免使用毒性大的藥物 宜用殺菌劑 首選內(nèi)酰胺類抗生素,盡早開始經(jīng)驗(yàn)性治療 粒缺 強(qiáng)殺菌劑 同時(shí)糾正免疫缺陷,免疫缺陷患者 治療應(yīng)用,口服 肌注 靜脈滴注 局部應(yīng)用,給藥的途徑方法,間隔 tid q8h,途徑,給藥劑量,重癥感染劑量大,首劑 加倍,細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后，是否需要調(diào)整治療方案,有效,無效,不調(diào)整,調(diào)整,療程,體溫正常或癥狀消失3-4天 鏈球菌感染：7-10天 敗血癥腦膜炎：癥狀消失2周 感染性心內(nèi)膜炎：4-6周以上 骨髓炎：4周以上,是否具有應(yīng)用或預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的指征 用藥前是否采集了適當(dāng)?shù)臉?biāo)本，并進(jìn)行了細(xì)菌學(xué)檢查 最可能是什么細(xì)菌感染 如果有幾種抗菌藥物選

18、擇，何種最佳 是否需要聯(lián)合用藥 患者方面的因素 給藥的途徑方法 給藥的劑量 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后，是否需要調(diào)整治療方案 療程,應(yīng)用抗菌藥物前思考的十個(gè)問題,謝謝,抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),治療藥物監(jiān)測(cè)（ therapeutic drug monitoring，TDM） 半衰期 PAE,抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect）指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)藥物濃度下降，低于MIC或消除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到抑制的效應(yīng) 決定給藥的間隔,根據(jù)PK/PD參數(shù)選擇正確的給藥方案,抗生素根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)（PK/PD）大致分為時(shí)間依賴性與濃度依賴性兩類,抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 藥物的組織分布,骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類 前列腺：氟喹諾酮類、紅霉素類,抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 藥物的組織分布,腦脊液：氯霉素、磺胺類、甲硝唑、氟康唑、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星* 腦脊液：青霉素、哌拉西林、三代頭孢（除頭孢哌酮）、萬古霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星,20世紀(jì)50年代至70年代， 是抗生素開發(fā)的黃金時(shí)期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年達(dá)到頂峰，5年間共有52種新抗生素問世。 1996年至2000年的5年中，只開發(fā)出