生存分析及其R程序

1、生存分析,LOGO,山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,劉瑞紅,?,生存資料共同特點(diǎn),?,1.,蘊(yùn)含有結(jié)局和時(shí)間兩個(gè)方面的信息,?,2.,結(jié)局為兩分類互斥事件,?,3.,一般是通過隨訪收集得到，隨訪觀察往往是從某統(tǒng)一時(shí),間點(diǎn)（如確、入院或?qū)嵤┦中g(shù)等某種處理措施后）開始，,觀察到某規(guī)定時(shí)間點(diǎn)截止。,?,4.,常因失訪等原因造成研究對(duì)象的生存時(shí)間數(shù)據(jù)不完整，,分布類型復(fù)雜，不能簡(jiǎn)單地套用以前的方法,?,生存分析,：既考慮結(jié)果又考慮生存時(shí)間的,一種統(tǒng)計(jì)方法，并可充分利用截尾數(shù)據(jù)所,提供的不完全信息，對(duì)生存時(shí)間的分布特,征進(jìn)行描述，對(duì)影響生存時(shí)間的主要因素,進(jìn)行分析。,?,生存分析對(duì)資料的基本要求,?,1.,樣本由

2、隨機(jī)抽樣方法獲得，要有一定的數(shù)量，死亡例數(shù),和比例不能太少,?,2.,完整數(shù)據(jù)所占的比例不能太少，即截尾值不宜太多,?,3.,截尾值出現(xiàn)的原因無偏性，為防止偏性常常對(duì)被截尾的,研究對(duì)象的年齡、職業(yè)、地區(qū)、病情輕重等情況進(jìn)行分析,?,4,生存時(shí)間盡可能精確,?,5.,缺項(xiàng)要盡量補(bǔ)齊,?,生存分析的研究?jī)?nèi)容,?,1.,描述生存過程,研究生存時(shí)間的分布特點(diǎn)，估計(jì)生存率,及其標(biāo)準(zhǔn)誤。常用方法有乘積極限法和壽命表法,?,2.,比較生存過程,獲得生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的估計(jì)后，可進(jìn),行兩組或多組生存曲線（生存過程）的比較。常用方法為,對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)。,?,3,生存過程的影響因素分析,常用的分析方法為,Cox,比例風(fēng)

3、,險(xiǎn)回歸模型。,幾個(gè)基本概念,?,1.,死亡事件,：又稱失效事件或終點(diǎn)事件，指標(biāo)志某種處理,措施失敗或失效的特征事件。,?,2.,生存時(shí)間,：廣義上指某個(gè)起點(diǎn)事件開始到某個(gè)終點(diǎn)事件,發(fā)生所經(jīng)歷的時(shí)間，常用符號(hào),t,表示。,分布類型不易確定。一般不服從正態(tài)分布，少數(shù)情況下近似服從指數(shù)分布、,Weibull,分布、,Gompertz,分布等，多數(shù)情況下往往是不服從任何規(guī)則的分布,類型。,影響因素多而復(fù)雜且不易控制。,根據(jù)研究對(duì)象的結(jié)局，生存時(shí)間數(shù)據(jù)可分為兩種類型：,完全數(shù)據(jù),(complete data),截尾數(shù)據(jù),(,截尾值、刪失數(shù)據(jù)，,censored data),幾個(gè)基本概念,?,（,1,）

4、,完全數(shù)據(jù),：從觀察起點(diǎn)到發(fā)生死亡事件所經(jīng)歷的時(shí),間,?,（,2,）,截尾數(shù)據(jù),：生存時(shí)間觀察過程的截止不是由于死亡,事件，而是由其他原因引起的,主要原因,A.,失訪：指失去聯(lián)系,B.,退出：死于非研究因素或非處理因素而退出研究。,C.,終止：設(shè)計(jì)時(shí)規(guī)定的研究時(shí)間已到而終止觀察，但研究對(duì),象仍然存活。,幾個(gè)基本概念,?,3,.,死亡概率,記為,q,，指在某單位時(shí)段開始時(shí)存活的個(gè)體在,該時(shí)段內(nèi)死亡的可能性大小。,q=,某年內(nèi)死亡數(shù),/,某年年初觀察例數(shù),若年內(nèi)有截尾，則分母用校正人口數(shù)：,校正人口數(shù),=,年初觀察例數(shù),-1/2,截尾例數(shù),?,4,.,生存概率,：記為,p,，與死亡概率相對(duì)立，表示

5、在單位時(shí),間段開始時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍存活的可能性大,小。,p=1-q=,某年活滿一年的人數(shù),/,某年年初觀察例數(shù),幾個(gè)基本概念,?,5.,生存函數(shù),又稱累積生存函數(shù)，觀察對(duì)象經(jīng)歷,t,個(gè)時(shí)段后,仍存活的可能性，記為,S,（,t,），,0,S,（,t,）,1,。如資料中,無刪失數(shù)據(jù)，直接法計(jì)算生存率的公式為：,S,（,t,）,=P,（,Tt) -t,時(shí)刻仍存活的例數(shù),/,觀察總例數(shù),(S(t),為單調(diào)下降,),。,若含有刪失數(shù)據(jù)，須分時(shí)段計(jì)算生存概率。假定觀察對(duì)象,在各個(gè)時(shí)段的生存時(shí)間獨(dú)立，應(yīng)用概率乘法定理將分時(shí)段,的生存概率相乘得到生存率。,S,（,k,）,=P(T t,k,)=p1

6、p2p3pk,幾個(gè)基本概念,?,死亡密度函數(shù)：觀察對(duì)象在某時(shí)刻,t,的瞬時(shí)死亡率，又稱,為死亡概率密度函數(shù)。常用,f(t),表示：,?,在實(shí)際工作中，他在,t,時(shí)刻的取值可用下式估計(jì),幾個(gè)基本概念,6.,危險(xiǎn)率函數(shù),（,hazard function,）,定義：,指,t,時(shí)刻尚存活的研究對(duì)象死于,t,時(shí)刻之后一瞬間的概,率。為條件概率，即活到了,t,時(shí)刻的條件下在,t,t,+,?,t,這一微,小時(shí)段內(nèi)死亡的概率，用,h,(,t,),表示。,式中，,T,為觀察對(duì)象的生存時(shí)間，,n,(,t,),為,t,時(shí)刻的生存人數(shù)，,n,(,t,+,?,t,),為,t,+,?,t,時(shí)刻的生存人數(shù)。,危險(xiǎn)率函數(shù)也

7、稱為死亡力,(force,of,mortality),、瞬時(shí)死亡率,(instantaneous,failure,rate),等,t,t,n,t,t,n,t,n,t,t,T,t,t,T,t,P,t,h,t,t,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,),(,),(,),(,lim,),(,lim,),(,0,0,幾個(gè)基本概念,?,h,1,(,t,),是一種上升的曲線，表示危險(xiǎn)率隨時(shí)間變化而增加，如急性白血病,患者治療無效其危險(xiǎn)率隨時(shí)間呈增加趨勢(shì)；,?,h,2,(,t,),的曲線為下降趨勢(shì)，表示危險(xiǎn)率逐漸減小，如意外事故造成的外傷,經(jīng)有效治療后死亡的危險(xiǎn)性逐漸減?。?

8、?,h,3,(,t,),為一種穩(wěn)定的危險(xiǎn)率函數(shù)，如某些慢性病患者在穩(wěn)定期，其危險(xiǎn)率,基本不變。,?,幾個(gè)基本概念,?,接上一張,?,h4(t):U,型風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，又稱為“浴盆”曲線,，開始時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)較大，并逐漸減少，隨,后進(jìn)入一穩(wěn)定的較低風(fēng)險(xiǎn)水平，但最后風(fēng),險(xiǎn)逐漸加大。如人類一生所經(jīng)受的死亡風(fēng),險(xiǎn)就是這樣的,?,h5(t):,是山峰型風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。開始時(shí)逐漸增大,，到最大風(fēng)險(xiǎn)后逐漸降低。,幾個(gè)基本概念,?,2,、危險(xiǎn)率函數(shù)與生存函數(shù)的關(guān)系,?,危險(xiǎn)率函數(shù)是生存分析的基本函數(shù)，它反映研究對(duì)象在某,時(shí)點(diǎn)的死亡風(fēng)險(xiǎn)大小。生存函數(shù)與危險(xiǎn)率函數(shù)的關(guān)系可表,示為,：,?,不同人群的危險(xiǎn)率模型不同，危險(xiǎn)率函數(shù)可以

9、表現(xiàn)為遞增,、遞減、恒定或其它波動(dòng)形式。,?,?,?,?,?,?,?,?,?,t,dt,t,h,t,S,0,),(,exp,),(,?,?,dt,t,dS,t,S,dt,t,S,dn,t,S,n,dt,t,dn,t,n,t,t,n,t,t,n,t,n,t,t,T,t,t,T,t,P,t,h,t,t,),(,),(,1,),(,),0,(,),(,),0,(,1,),(,),(,1,),(,),(,),(,lim,lim,),(,0,0,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,),(,

10、ln,),(,),(,1,),(,),(,1,),(,t,S,t,dS,t,S,dt,dt,t,dS,t,S,dt,t,h,?,?,),(,exp,1,),(,exp,),(,?,?,?,?,?,dt,t,h,dt,t,h,t,S,?,風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，生存函數(shù)，死亡密度函數(shù)的關(guān),系,幾個(gè)基本概念,?,7.,半數(shù)生存時(shí)間,：又稱為中位生存時(shí)間，指生存率為,0.5,時(shí),對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間，表示有,50%,的觀察對(duì)象可以活這么長(zhǎng)時(shí),間。一般采用內(nèi)插法進(jìn)行估計(jì)。,?,8.,風(fēng)險(xiǎn)比,：指同一時(shí)點(diǎn)兩組的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)之比，這個(gè)比即為,相對(duì)危險(xiǎn)度。,風(fēng)險(xiǎn)比,=,第一組個(gè)體的,h1(t)/,第二組個(gè)體的,h2(t),如果風(fēng)險(xiǎn)

11、比與時(shí)間無關(guān)，及任何時(shí)刻，兩組的風(fēng)險(xiǎn)比,值是相等的，則稱為比例風(fēng)險(xiǎn)（,PH,），否則稱為非比,例風(fēng)險(xiǎn)。,生存分析的基本方法,?,1,描述法,：不對(duì)所分析的數(shù)據(jù)作出任何統(tǒng)計(jì)推斷，用上述,公式計(jì)算出生存函數(shù)、死亡函數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)、半數(shù)生存時(shí),間等，并采用列表或繪圖的形式來顯示生存時(shí)間的分布規(guī),律。,?,2,非參數(shù)法：,?,是指估計(jì)生存函數(shù)時(shí)對(duì)生存時(shí)間的分布沒有要求，并且檢,驗(yàn)危險(xiǎn)因素對(duì)生存時(shí)間的影響時(shí)采用的是非參數(shù)檢驗(yàn)方法,。,作用：,估計(jì)生存函數(shù),比較兩組或多組生存函數(shù),分析危險(xiǎn)因素對(duì)生存時(shí)間的影響,常用的方法有：,乘積極限法，壽命表法,?,3,參數(shù)法,根據(jù)樣本觀察值來估計(jì)假定的分布模型中的參數(shù)，

12、獲得生,存時(shí)間的概率分布模型。,?,作用,：,估計(jì)生存函數(shù),比較兩組或多組生存時(shí)間分布函數(shù),分析危險(xiǎn)因素對(duì)生存時(shí)間的影響,建立生存時(shí)間與危險(xiǎn)因素之間依存關(guān)系模型,?,生存時(shí)間經(jīng)常服從的分布有,指數(shù)分布，,Weibull,分布,，對(duì),數(shù)正態(tài)分布，對(duì)數(shù),Logistic,分布和,Gamma,分布。,?,4,半?yún)?shù)法,?,不需要對(duì)生存時(shí)間的分布作出假定，但卻可以通過一個(gè)模,型來分析生存時(shí)間的分布規(guī)律，以及危險(xiǎn)因素對(duì)生存時(shí)間,的影響。代表是,Cox,比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,。,非參數(shù)生存分析法,乘積極限法,?,Kaplan-Meier,法又稱乘積極限法（,Product-Limit method,），適用于

13、小樣本資料?；舅枷胧牵簩⑸鏁r(shí)間由小到,大依次排列，在每個(gè)死亡點(diǎn)上，計(jì)算其期初人數(shù)、死亡人,數(shù)、死亡概率、生存概率和生存率。其思想與壽命表法相,同，只不過壽命表法中時(shí)間段的劃分是人為的、等距的，,而乘積極限法劃分時(shí)間段的分割點(diǎn)是實(shí)際死亡發(fā)生時(shí)間。,?,Kaplan-Meier,法用于：,1,、估計(jì)某研究因素不同水平的中位生存時(shí)間。,2,、比較該研究因素不同水平的生存時(shí)間有無差異。,3,、控制一分層因素后對(duì)研究因素不同水平的生存時(shí),間比較（此時(shí)將按分層因素的不同水平對(duì)研究因素對(duì)生存,時(shí)間的影響分別進(jìn)行分析）。,非參數(shù)生存分析法,壽命,表發(fā),壽命表法適用于區(qū)間數(shù)據(jù)，它用于建立時(shí)間,區(qū)間,t,t+

14、,t,上的生存函數(shù)。,序號(hào),確診后,月數(shù),期內(nèi)截,尾人數(shù),期內(nèi)死亡,人數(shù),期初觀,察人數(shù),校正,人數(shù),死亡,概率,生存,概率,生存率,標(biāo)準(zhǔn)誤,非參數(shù)生存分析法,生,存曲線比較,?,生存率比較的假設(shè)檢驗(yàn)方法有參數(shù)法、半?yún)?shù)法和非參數(shù),法，非參數(shù)法是將生存率曲線作為整體進(jìn)行曲線與曲線之,間的比較，其零假設(shè)為各總體生存率曲線相同。,?,常用的非參數(shù)檢驗(yàn)方法有：,?,log-rank,檢驗(yàn)（時(shí)序檢驗(yàn)）,生存時(shí)間分布近似呈,weibull,分布,或者,屬于比例風(fēng)險(xiǎn)模型,時(shí)效率較高；,?,似然比檢驗(yàn)（,likelihood ratio test,）,生存時(shí)間分布近,似呈,指數(shù)分布,時(shí)效率較高；,?,wil

15、coxon,檢驗(yàn),(,又稱,Breslow,檢驗(yàn),),生存時(shí)間分布近似,呈,對(duì)數(shù)正態(tài)分布時(shí),效率較高；,時(shí)序檢驗(yàn)由,Mantel,等人于,1966,年提出。,基本思想,：在無效假設(shè)成立的前提下，根據(jù)兩種,處理不同生存時(shí)間的期初觀察人數(shù)和理論死亡概,率計(jì)算出的理論死亡數(shù)（期望死亡數(shù)）應(yīng)該與實(shí),際死亡數(shù)相差不大；如果相差較大，則無效假設(shè),不成立，可以認(rèn)為兩條生存曲線間的差異有統(tǒng)計(jì),學(xué)意義。,可,用于兩組或多組生存率曲線的比較,。,對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)（,log-rank test),?,檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算過程：,?,（,1,）將兩組患者按生存時(shí)間統(tǒng)一從小到大排序，并標(biāo)明,組別和死亡數(shù)，生存時(shí)間相同者在同一行，如

16、某時(shí)間點(diǎn)既,有完全數(shù)據(jù)又有截尾數(shù)據(jù)，截尾數(shù)據(jù)排在后面。,?,（,2,）列出各時(shí)點(diǎn)的期初病例數(shù)（各組的以及合計(jì)的期初,病例數(shù)）,?,（,3,）分別計(jì)算出各組各時(shí)點(diǎn)的理論死亡數(shù),?,（,4,）計(jì)算,?,2,值。,對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)注意事項(xiàng),?,亦適用于分組以及多組間的比較。,?,用于生存曲線的比較，若要比較兩條生存曲線某時(shí)點(diǎn)的生,存率有無差異可使用,Z,檢驗(yàn)。（公式）,?,或同時(shí)比較多個(gè)時(shí)點(diǎn)生存率有無差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)可做,Bonferroni,校正。,?,各處理措施的優(yōu)劣除可根據(jù)各組生存曲線高低直觀判斷外,，還可以根據(jù)中位生存時(shí)間和死亡比（,SMR),大小來判斷,。,?,各樣本生存曲線不能交叉。若生存率曲線

17、交叉提示存在某,種混雜因素，此時(shí)應(yīng)采用分層的辦法或多因素的辦法來校,正混雜因素。另外，當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)推斷各組總體生存率曲線,不同時(shí)，可以通過生存率曲線的高低、半數(shù)生存期的長(zhǎng)短,及相對(duì)危險(xiǎn)度等指標(biāo)來評(píng)價(jià)其效果。,wilcoxon,檢驗(yàn),(,又稱,Breslow,檢驗(yàn),),序號(hào),生存,時(shí)間,（,t),期初,人數(shù),（,n),死亡數(shù),（,d,）,甲組,乙組,期初,人數(shù),（,n1),死亡數(shù),（,d1),理論死亡,數(shù)（,E1,）,期初人,數(shù)（,n2),死亡數(shù),（,d2),理論死,亡數(shù),（,E2,）,?,=d1-E1,?,=,?,w(d1-E1) (w=n),非參數(shù)生存分析法,?,例,1,：,?,口咽癌數(shù)據(jù)：,

18、.pharynx.xls,變量名,描述,CASE,編號(hào),INST,機(jī)構(gòu)代碼,TX,實(shí)驗(yàn)代碼（,1,：標(biāo)準(zhǔn)，,2,：處理）,GRADE,和正常細(xì)胞的區(qū)別度,COND,身體狀況,SITE,病變位置,T.STAGE,癌癥,T,分期,N.STAGE,癌癥,N,分期,ENTRY,.DT,進(jìn)入實(shí)驗(yàn)日期,STATUS,刪失（,0,：右刪失，,1,：死亡）,TIME,如未刪失則是存活時(shí)間,否則是最后記錄時(shí)間,非參數(shù)生存分析法,R,程序：（,survival,包）,getwd(),setwd(C:/Users/Administrator/Desktop),my-read.csv(pharynx.csv,head

19、er=T),attach(my),my-myCOND!=9 ,?,data pharynx;,?,set ll.pharynx;,?,run;,?,proc lifetest method=PL plots=(s,ls,lls);,?,time time*status(0);,?,strata tx;,?,run;,Method=,方法,（,1,）,PL,為乘積極限法；,LT,為壽命表法,（,3,）,INTERVALS=(,初值,值,by,步長(zhǎng)）只能在制定分析方法為壽命,時(shí)應(yīng)用,Plots=,繪圖類型（,1,）,S,：對(duì),作圖,（,2,）,LS,：對(duì),LOGS(t),作,對(duì),LOG(-LOGS

20、(t),作圖（,4,）,作圖,TIME,定義生存時(shí)間和截尾指示變量。,括號(hào)里的為表示截尾的值。,參數(shù)生存分析,指數(shù)模型,?,指數(shù)分布是歷史上第一個(gè)壽命分布模型。指數(shù)分布在生存,分析中占據(jù)重要地位，它在壽命研究方面所起的作用，與,正態(tài)分布在統(tǒng)計(jì)學(xué)其他研究領(lǐng)域的地位相當(dāng)。,?,人們常常把指數(shù)分布作為,純粹隨機(jī)死亡模型,來處理。它作,為唯一“無記憶性的分布”而著名，所謂“無記憶”是指,在任意時(shí)刻，一個(gè)尚存活的研究對(duì)象所面臨的死亡風(fēng)險(xiǎn)是,常數(shù)，這樣，他的期望壽命總是相等的，不管他存活的多,久，也即對(duì)年齡是沒有記憶的。,指數(shù)分布模型,?,設(shè)數(shù)據(jù)來自指數(shù)分布，其概率密度函數(shù)為,：,分布函數(shù)為：,指數(shù)分布,

21、?,指數(shù)分布死亡密度函數(shù)、生存函數(shù)和風(fēng)險(xiǎn),函數(shù)分別為：,?,f(t)=,exp(-,t),?,S(t)=exp(-,t),?,h(t)=,?,為指數(shù)分布的危險(xiǎn)率，其大小決定了生存,時(shí)間的長(zhǎng)短，危險(xiǎn)率越大，生存率下降越,快。,在指數(shù)分布模型中，,是常數(shù)，與時(shí)間,t,無關(guān)。,-ln(S(t)=,t,；,如果以生存時(shí)間,t,為橫,軸，以,-ln(S(t),為縱軸所做的散點(diǎn)圖,近似成直線趨勢(shì)切通過原點(diǎn)，則說明,生存時(shí)間,t,近似服從指數(shù)分布,指數(shù)分布模型的參數(shù)估計(jì),?,人們用不變的危險(xiǎn)率,來刻畫指數(shù)分布的特,征，,為指數(shù)分布模型中唯一的參數(shù)（,可,以認(rèn)為是單位時(shí)間發(fā)生某事件的次數(shù)），,其極大似然估計(jì)為

22、：,其中，,n,為樣本含量；,ti,為每個(gè)觀察對(duì)象的生存時(shí),間，,i=1,2,3,n,，包括完整數(shù)據(jù)和截尾數(shù)據(jù)；,r,為數(shù)據(jù)中完整數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)。,指數(shù)回歸模型,?,在指數(shù)回歸模型中，設(shè),x1,x2,x3xp,為影,響因素，如果生存時(shí)間服從指數(shù)分布，則,參數(shù),與各因素間的關(guān)系可表示為：,?,ln,=,+,1x1+,2x2+,3x3+,pxp,?,為常數(shù)項(xiàng)，表示無任何因素影響時(shí)的基線,風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)數(shù)。,i,表示在控制其他因素時(shí)，,變量,xi,每改變一個(gè)單位所引起的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù),的對(duì)數(shù)值的改變量。,指數(shù)回歸中參數(shù)的估計(jì)用極大似然法，常用的,Newton-,Raphson,迭代法求解,參數(shù)生存分析,Weibull,模,型,?,當(dāng)資料不符合指數(shù)分布時(shí)，表示風(fēng)險(xiǎn)函數(shù),h(t),不為常數(shù)，則可以考慮,Weibull,分布，其,生存函數(shù)，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)分別為：,Wei