高等有機(jī)化學(xué)第十章氨基-羥基的保護(hù)與脫保護(hù)

1、氨基的保護(hù)與脫保護(hù),1. 常見(jiàn)的烷氧羰基類氨基保護(hù)基 芐氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常見(jiàn)的?；惏被Ｗo(hù)基 鄰苯二甲?；?Pht) 、對(duì)甲苯磺?；?Tos) 、三氟乙酰基(Tfa）鄰（對(duì)）硝基苯磺?；?Ns)、特戊?；?、苯甲?；?3. 常見(jiàn)的烷基類氨基保護(hù)基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基芐基(Dmb) 對(duì)甲氧基芐基(PMB) 、芐基(Bn),常見(jiàn)氨基保護(hù)基,氨基保護(hù)基的選擇策略,最好的是不保護(hù). 若需要保護(hù),選擇最容易上和脫的保護(hù)基,當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除

2、去時(shí)，用相同的保護(hù)基來(lái)保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采用不同種類的保護(hù)基。 要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。 還要從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成和去除速率的選擇性 如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來(lái)在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線。,選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過(guò)程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)。,第一

3、部分: 烷氧羰基類氨基保護(hù)基,1.1 芐氧羰基的引入,用Cbz-Cl與游離氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的堿性條件下可以很容易同Cbz-Cl反應(yīng)得到N-芐氧羰基氨基化合物。氨基酸酯同Cbz-Cl的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來(lái)中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等芐氧羰基活化酯也可用來(lái)作為芐氧羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù);苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng),1.1.1 芐氧羰基的引入示例,1.1.2 芐氧羰基的脫去,1). 催化氫解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）還原 實(shí)驗(yàn)室常

4、用簡(jiǎn)潔的方法是催化氫解(用H2或其它供氫體,一般常溫常壓氫化即可); 當(dāng)分子中存在對(duì)催化氫解敏感(有芐醚,氯溴碘等)或鈍化催化劑的基團(tuán)(硫醚等)時(shí)，我們就需要采用化學(xué)方法如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）還原等。,芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法,1.1.2 芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn),芐氧羰基的用強(qiáng)酸或Lewis酸脫除時(shí),會(huì)產(chǎn)生芐基的碳正離子,若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí),將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物.,1.1.3 芐氧羰基的脫去示例（一）,1.1.4 芐氧羰基的脫去示例（二）,1.2 叔丁氧羰基,除Cbz保護(hù)基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基

5、的保護(hù)多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的優(yōu)點(diǎn)：Boc-氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;Boc-氨基酸能較長(zhǎng)期的保存而不分解；酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽(yáng)離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)帶來(lái)副反應(yīng)；對(duì)堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；Boc對(duì)催化氫解穩(wěn)定，但比Cbz對(duì)酸要敏感得多。當(dāng)Boc和Cbz同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去Cbz，Boc保持不變，或用酸解脫去Boc而Cbz不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。,1.2.1 叔丁氧羰基的引入,游離氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很容易與Boc2O反應(yīng)得到Boc保護(hù)的胺。這是引

6、入Boc常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無(wú)干擾,并容易除去。有時(shí)對(duì)一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反應(yīng)即可，無(wú)須其他的堿，其處理也方便（見(jiàn)內(nèi)部期刊第一期）。 對(duì)水較為敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50下進(jìn)行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。,叔丁氧羰基的引入一般方法:,1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一),1.2.3 叔丁氧羰基的脫去,Boc比Cbz對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和CO2（見(jiàn)下式）。在液相肽的合成中，Boc的脫除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2

7、= 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA會(huì)帶來(lái)一些副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上酰化成為相應(yīng)的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有機(jī)溶劑。一般而言，用HCl/二氧六環(huán)比較多見(jiàn)。,叔丁氧羰基的脫去:,1.2.3 叔丁氧羰基的脫去,一般選用酸性脫除: 用甲醇作溶劑，HCl/EtOAc的組合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在Boc脫除時(shí)不被斷裂。當(dāng)同時(shí)脫除分子中有叔丁酯基(可根據(jù)不同的酸性選擇性脫Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬(wàn)記住不能用HCl/MeOH,其可將羧酸變?yōu)榧柞?。在Boc脫去過(guò)程中TBDPS和TBDMS基相對(duì)是穩(wěn)定的（在TBS存在，用稀一些的1020 TFA）

8、在中性的無(wú)水條件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脫除Boc外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過(guò)控制條件可以得到一定的選擇性。,當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)時(shí)，需要添加硫酚(如苯硫酚)來(lái)清除叔丁基碳正離子，此舉可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和其他富電子芳環(huán)(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羥基取代苯等等)脫Boc時(shí)的烷基化。也可使用其它的清除劑，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。 中性條件TBSOTf/2.6-lutidine 的組合或ZnBr2/CH2Cl2也可對(duì)BOC很好的脫除。如果底物對(duì)叔丁基碳正離子特別敏感，也可以

9、ZnBr2/CH2Cl2體系中加碳正離子清除劑 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以選擇性的脫除仲胺上的Boc？,1.2.3 叔丁氧羰基的脫去,1.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例,1.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例,1.2.5 叔丁氧羰基的脫去,1.3.笏甲氧羰基(Fmoc),Fmoc保護(hù)基的一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)是它對(duì)酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，Boc和芐基可去保護(hù)。Fmoc的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易由簡(jiǎn)單的胺不通過(guò)水解來(lái)去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。一般而言Fmoc對(duì)氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脫去。Fmoc保護(hù)基可與酸脫去的保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成

10、。,笏甲氧羰基的特點(diǎn):,1.3.1笏甲氧羰基的引入,用笏甲醇在無(wú)水CH2Cl2中與過(guò)量的COCl2反應(yīng)可以得到很好產(chǎn)率的Fmoc-Cl（熔點(diǎn)61。5-63），所得Fmoc-Cl在二氧六環(huán)/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基酸反應(yīng)則可得到Fmoc保護(hù)的氨基酸(一般不能用強(qiáng)堿)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基)在乙腈/水中導(dǎo)入，該方法在制備氨基酸衍生物時(shí)很少低聚肽生成。目前我們一般更傾向于用Fmoc-OSu上FMoc.,笏甲氧羰基的引入一般方法:,1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例,1.3.3 笏甲氧羰基的脫去,Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它對(duì)酸穩(wěn)定，較易通過(guò)簡(jiǎn)單的胺（而不是水

11、解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。Fmoc-ValOH在DMF中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，20%的哌啶較快。Fmoc保護(hù)基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺類的50%CH2Cl2的溶液脫去。另外，Bu4N+F-/DMF在室溫的脫去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。一般我們?cè)诔Ｒ?guī)合成（液相反應(yīng)）不經(jīng)常性使用該保護(hù)基的原因：.對(duì)堿過(guò)于敏感；.反應(yīng)的副產(chǎn)物。,1.3.4 笏甲氧羰基的脫去示例,1.4.烯丙氧羰基(Alloc),同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同

12、，它對(duì)酸、堿等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在Pd(0)的存在下進(jìn)行,Alloc-Cl在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反應(yīng)則可得到Alloc保護(hù)的氨基衍生物。,烯丙氧羰基的特點(diǎn):,烯丙氧羰基的引入 :,1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例,1.4.2 烯丙氧羰基的脫去,Alloc保護(hù)基對(duì)酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的條件去保護(hù)。 在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT /CH3CN/Et3N/H2O去保護(hù)，但隨時(shí)間的增加，這些

13、酯也會(huì)反應(yīng)，并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂。 當(dāng)加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐時(shí)，Pd(PPh3)2Cl2/ Bu3SnH可將Alloc基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌?。另外，Alloc也可在Pd(PPh3)4和HCOOH/TEA或AcOH/NMO催化脫去。,1.4.3 烯丙氧羰基的脫去示例,1.5 三甲基硅乙氧羰基(Teoc),三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和Alloc不同，它對(duì)酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc，F(xiàn)moc和Alloc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行。如TBAF、TEAF

14、和HF等。,一般情況下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有機(jī)溶劑，堿的存在下同氨基化合物反應(yīng)則可得到Teoc保護(hù)的氨基衍生物,三甲基硅乙氧羰基的引入:,1.5.1 三甲基硅乙氧羰基的引入示例,1.5.2 三甲基硅乙氧羰基的脫去,一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脫除主要通過(guò)TBAF(四丁基氟化胺)，TEAF (四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)來(lái)脫除，在脫除過(guò)程中，TBAF將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時(shí)可用TMAF或TEAF來(lái)代替。,1.6.甲(或乙)氧羰基的引入,甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對(duì)一

15、般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和芐基等可選擇性去保護(hù)。,同Cbz、Fmoc 和Alloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3或有機(jī)堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。,甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:,1.6.1 甲(或乙)氧羰基的引入示例,1.6.2 甲(或乙)氧羰基的脫去,因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護(hù)，如HBr/HOAc處理、KOH/MeOH、6 N HCl 和TMSI等。,第二部分: ?；惏被Ｗo(hù)基,2.1. 鄰苯二甲酰基,同一般的?；被岜容^，Pht-氨基酸在

16、接肽時(shí)不易消旋，但它對(duì)堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開(kāi)環(huán)生成鄰羧基苯甲?；苌?。因此，當(dāng)選用Pht作氨基保護(hù)基時(shí)，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保護(hù)，而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來(lái)用皂化去酯的步驟。Pht對(duì)催化氫解、HBr/HOAc處理以及Na/NH3（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去。另外其特性只用于伯胺保護(hù),鄰苯二甲?；奶攸c(diǎn):,2.1.1 鄰苯二甲?；囊?最先導(dǎo)入Pht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在145-150進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會(huì)引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來(lái)又進(jìn)行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐/CHCl3/70

17、下反應(yīng)。而最溫和的方法（見(jiàn)下式）是N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在Na2CO3水溶液中于25反應(yīng)10-15分鐘，就可以得到85-95%的Pht-氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時(shí)選擇性地保護(hù)伯胺。,鄰苯二甲?；囊?,2.1.2 鄰苯二甲?；囊胧纠?2.1.3 鄰苯二甲酰基的脫去,Pht-氨基衍生物很容易用肼處理脫去。一般用水合肼的醇溶液回流2 小時(shí)或用肼的水或醇溶液室溫放置1-2 天都可完全脫去Pht保護(hù)基。在此條件下Cbz、Boc、甲酰基、Trt、Tos等均可不受影響。在肼效果差的情況下，用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80反應(yīng)5-8小時(shí)是很有效的(見(jiàn)下式)

18、。另外，濃HCl回流也容易脫去Pht保護(hù)基。,鄰苯二甲?；拿撊?,2.1.4 鄰苯二甲?；拿撊ナ纠?2.2.對(duì)甲苯磺酰基,對(duì)甲苯磺酰胺一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在吡啶或水溶性堿存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，對(duì)堿性水解和催化還原穩(wěn)定。堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以通過(guò)堿性水解去保護(hù)，而后者通過(guò)堿性水解去保護(hù)是不可能的。同時(shí)Tos的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。Tos-氨基酸的酰氯在NaOH等強(qiáng)堿作用下也很不穩(wěn)定,對(duì)甲苯磺?；奶攸c(diǎn)：,2.2.1 對(duì)甲苯磺酰基的引入,對(duì)甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有機(jī)堿存在

19、下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-衍生物,2.2.2 對(duì)甲苯磺?；拿撊?Tos基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氫解等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NH3(液)和 Li/NH3(液)處理脫去。HBr/苯酚和Mg/MeOH 也是比較好的去保護(hù)方法。值得注意的是，Na/NH3(液)的操作比較麻煩，并且會(huì)引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時(shí)HF/MeCN回流也能脫去Tos基。,2.2.3 鄰(對(duì))硝基磺?；?Ns)的引入,鄰(對(duì))甲苯磺?；?Ns)作為氨基的保護(hù)基也很常見(jiàn)，其主要優(yōu)點(diǎn)是易于引入，并且脫除條件溫和。,2-或4-硝基苯磺酰

20、氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)(Et3N，CH2Cl2，23)，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（HCl 10eq，MeOH，60，4 h）或強(qiáng)堿（NaOH 10eq，MeOH，60，4 h）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定。,2.2.4 鄰(對(duì))甲苯磺?；?Ns)的脫除,Ns的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（PhSH，K2CO3，DMF，23）或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23），進(jìn)而生成胺基化合物。其中第二種條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)物（O2NC6H4SCH2COOH）在堿性條件下可以用水洗除去。,2.3. 三氟乙?；?三氟乙?；═fa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易脫去。由于N-Tfa-氨基酸在接肽時(shí)易于消旋，也是采

21、用此保護(hù)基時(shí)應(yīng)該注意的地方。,2.3.1 三氟乙?；囊?由于三氟醋酐同氨基酸反應(yīng)時(shí)易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同甲酰基的引入一樣，在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐酰化為好。一般而言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是較好的方法，可在仲胺存在下，選擇性地保護(hù)伯胺。在TFAA/18-Crown-6/Et3N中，伯胺與18-Crown-6形成絡(luò)合物，可選擇性地?；侔贰６谥侔反嬖谙?，CF3COO-鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將TFA基團(tuán)引入到伯胺。,2.3.2 三氟乙?；拿撊?三氟乙酰胺也是較易去保護(hù)地酰胺之一。Tfa基可以在水或乙醇水溶液中用0.1-0.2 N NaOH處理或者用1

22、 M 哌啶溶液處理很容易地脫去。在K2CO3或Na2CO3/MeOH/H2O條件下，Tfa可在甲基酯存在下于室溫去保護(hù)。也可在NH3/MeOH，HCl/MeOH或通過(guò)相轉(zhuǎn)移水解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙醚)脫去。,2.4 其他用于氨基保護(hù)的酰胺,特戊酰胺：無(wú)a-質(zhì)子，用于芳環(huán)的另外負(fù)離子化。,苯甲酰胺：苯甲?；捎糜诜肿釉O(shè)計(jì)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化 脫除方法,第三部分:烷基類氨基保護(hù)基,1. 三苯甲基(Trt), 2. 2,4-二甲氧基芐基(Dmb), 3. 對(duì)甲氧基芐基(PMB), 4. 芐基(Bn)都是常見(jiàn)的烷基類氨基保護(hù)基 它們與?；惡屯檠豸驶惏被Ｗo(hù)基同等重要。,

23、3.1. 三苯甲基,三苯甲基（Trt）是50年代開(kāi)始用于多肽合成的，也被用于保護(hù)各種氨基，如氨基酸、青霉素、頭孢霉素等。N-Trt-氨基酸的酯不能發(fā)生水解，需要較強(qiáng)的去保護(hù)條件，-質(zhì)子同樣不易被脫去，這意味著，在分子中其他地方的酯可以選擇性的水解。 在接肽反應(yīng)中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Trt-Ala以外）一般不能采用混合酸酐法接肽，Trt-氨基酸的酯不能水解，也就不能用疊氮法接肽，而只能采用DCC這類方法來(lái)接肽。但Trt的立體位阻只表現(xiàn)在對(duì)Trt-氨基酸的反應(yīng)影響上，因此對(duì)長(zhǎng)鏈肽的末端氨基的保護(hù)來(lái)說(shuō)，Trt還是可用的，特別是對(duì)于帶有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化氫解來(lái)實(shí)現(xiàn)Cbz和

24、Boc之間的選擇性脫去，采用Trt則將較好的選擇。,3.1.1 三苯甲基的引入,因Trt立體位阻很大 ，一般Trt-氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外），強(qiáng)烈條件（如高溫）易引起消旋。Trt引入常用（吡咯、吡唑和咪唑等可用類似反應(yīng)）： 先制得Trt-氨基酸芐酯，再控制吸氫量選擇性氫解，但有部分Trt被氫化，需除去伴生自由氨基酸。 用過(guò)量Trt-Cl，生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc處理脫去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸。 是用肽的酯同Trt-Cl反應(yīng)得到Trt-肽酯，后者容易皂化而不存在Trt的立體位阻作用。 用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和Trt-Cl/TMSCl/Et

25、3N也容易得到Trt-氨基酸。,3.1.2 三苯甲基的引入示例,3.1.3 三苯甲基的脫去,Trt容易用酸脫去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液在30或回流數(shù)分鐘順利除去。這時(shí)N-Boc和O-But可以穩(wěn)定不動(dòng)。其他如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA都能很方便的脫去Trt。 Trt對(duì)酸的敏感程度還隨所用的酸的不同而異，例如Trt對(duì)醋酸比較敏感，在80%的醋酸中，Trt的脫除速度大約比Boc快21,000倍，因而可以在Boc存在下選擇性地脫去Trt,如用0.1M HBr/HOAc為試劑，Trt脫去速度反而慢于Boc。,3.1.4 三苯甲基的脫去,Tr

26、t也能被催化氫解脫去，但脫去速度比O-芐基和N-Cbz要慢得多。根據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，Trt被分解所形成的產(chǎn)物也不同（見(jiàn)下式）。,3.1.5 三苯甲基的脫去示例,3.1.6 三苯甲基的脫去示例,3.2 2,4-二甲氧基芐基(DMB),2,4-二甲氧基芐基（DMB）是較穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一, 對(duì)催化氫解較Cbz、PMB和Bn穩(wěn)定，故用H2/8%Pd-C/EtOH處理，則可除去Bn，而保留N-DMB。注意不要用3,-二甲氧基芐基、3,二甲氧基芐基代替2,4-二甲氧基芐基 同樣，用Pd(PPh3)4/HOAc/THF處理，則可保留N-DMB, 而除去Alloc。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫

27、除，但DMB和PMB容易脫除。在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，2,4-二甲氧基芐胺常被用為氨的等價(jià)物加以使用。,3.2.1 2,4-二甲氧基芐基的引入,2,4-二甲氧基芐基（DMB）一般由ArCHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化類引入?；?,4-二甲氧基芐胺作為氨基的等價(jià)體引入。,3.2.2 2,4-二甲氧基芐基的脫去,DMB容易用酸脫去，如用TFA, TosOH或HCl的有機(jī)溶液在0或室溫即可順利除去。采用TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2時(shí),N-Fmoc可以穩(wěn)定不動(dòng)。其他如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脫去DMB，而叔丁酯和N-Boc可以不受影響。,3.3 對(duì)甲氧基芐基,對(duì)甲氧基芐

28、基（PMB）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一。它對(duì)大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，在Bn存在下，可用CAN或DDQ氧化選擇脫P(yáng)MB；同樣，在Boc和叔丁酯存在下，可用CAN氧化選擇脫P(yáng)MB；也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn，而保留PMB。 PMB一般采用MeOC6H4CH2Br或MeOC6H4CH2Cl和堿（K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和DBU等）在有機(jī)溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來(lái)引入，或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化等。,3.3.1 對(duì)甲氧基芐基的引入示例,3.3.2 對(duì)甲氧基芐基的脫去,對(duì)甲氧基芐基（PMB）的脫去較多，除了常規(guī)的催化氫解外，CA

29、N、 DDQ或SmI2氧化去保護(hù)和在TFA中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。,3.3.3 對(duì)甲氧基芐基的脫去示例,3.4. 芐 基,芐基（Bn）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，同PMB一樣，對(duì)大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比PMB更加穩(wěn)定，因而也更難脫除。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可以通過(guò)Na/NH3脫除。 一般和PMB 一樣也采用C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 和n-BuLi在有機(jī)溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來(lái)引入，或C6H4CHO/ NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化。,3.4.1 芐基的引入示例,3.4.2 芐基的脫去

30、,Bn常用催化氫解脫去，如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化. 在用催化氫化(H2, Pd/C)脫芐時(shí),由于胺對(duì)鈀催化劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通常較慢，甚至反應(yīng)不徹底.一般加酸或Boc2O促進(jìn)Bn的離去。 當(dāng)分子中存在氫化敏感官能團(tuán)時(shí)，我們需要用化學(xué)方法進(jìn)行脫芐基。一般常用的方法是CH3CHClOCOCl、溴腈和CCl3CH2COCl/CH3CN。也可以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨上的芐基一般較難用氫解脫除，此時(shí)可以用AlCl3進(jìn)行

31、脫除。,3.4.3 芐基的脫去示例,催化氫解選擇性：Cbz, -OBnR2NBn PMB, Bn 可以由反應(yīng)條件控制,3.4.4 芐基的脫去示例,羥基的保護(hù)與去保護(hù),羥基的保護(hù)(前言),羥基廣泛存在于許多在生理上和合成上有意義的化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內(nèi)酯類化合物、聚醚、某些氨基酸的側(cè)鏈。另外，羥基也是有機(jī)合成中一個(gè)很重要的官能基，其可轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素、氨基、羰基、酸基等多種官能團(tuán)。在化合物的氧化、酰基化、用鹵代磷或鹵化氫的鹵化、脫水的反應(yīng)或許多官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，我們常常需要將羥基保護(hù)起來(lái)。 在含有多官能團(tuán)復(fù)雜分子的合成中，如何選擇性保護(hù)羥基和脫保護(hù)往往是許多新化合物開(kāi)發(fā)時(shí)的

32、關(guān)鍵所在，如紫杉醇的全合成。羥基保護(hù)主要將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醚或酯，以醚更為常見(jiàn)。一般用于羥基的保護(hù)醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、芐基醚、烷氧甲基醚、烷巰基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羥基的酯保護(hù)一般用的不多，但在糖及核糖化學(xué)中較為多見(jiàn)。,應(yīng)用最廣泛的幾種保護(hù)基,硅醚保護(hù)基,芐醚保護(hù)基,烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚,其他保護(hù)基,三甲基硅醚 (TMS-OR),叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR),叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR ),硅醚保護(hù)的優(yōu)點(diǎn),硅醚是最常見(jiàn)的保護(hù)羥基的方法之一。主要優(yōu)點(diǎn)有：,易保護(hù)，也容易去保護(hù),隨著硅原子上的取代基的不同，保護(hù)和去保護(hù)的反應(yīng)活

33、性均有較大的變化。當(dāng)分子中有多官能團(tuán)時(shí)，空間效應(yīng)及電子效應(yīng)是影響反應(yīng)的主要因素。,在游離伯胺或仲胺基的存在下，能夠?qū)αu基進(jìn)行保護(hù),任何羥基硅醚都可以通過(guò)四烷基氟化胺如TBAF脫除，其主要原因是硅原子對(duì)氟原子的親和性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于硅-氧之間的親和性。,硅-氮鍵的結(jié)合遠(yuǎn)比硅-氧鍵來(lái)的弱，硅原子優(yōu)先與羥基上的氧原子結(jié)合，這正是與其他保護(hù)基的不同之處。,硅醚保護(hù)的穩(wěn)定性,硅醚對(duì)酸和堿都敏感； 但是不同的硅醚對(duì)酸，堿有相對(duì)的穩(wěn)定性?？臻g效應(yīng)及電子效應(yīng)是主要的影響因素 。,在酸中的穩(wěn)定性為： TMS (1)TES (64)TBDMS (20,000)TIPS (700,000)TBDPS (5,000,000)

34、；,在堿中穩(wěn)定性為： TMS (1)TES (10-100)TBDMSTBDPS (20,000) TIPS (100,000),一般而言，對(duì)于沒(méi)有什么位阻的伯醇和仲醇，盡量不要選用TMS作為保護(hù)基團(tuán)，因?yàn)榈玫降漠a(chǎn)物一般在硅膠這樣弱的酸性條件下也會(huì)被裂解掉。,硅醚去保護(hù),硅醚可以用酸或堿或四烷基氟化胺脫去,在用TBAF裂解硅醚后，分解產(chǎn)生的四丁銨離子有時(shí)通過(guò)柱層析或HPLC很難除干凈，而季銨鹽的質(zhì)譜豐度(Bu4N+: 242)又特別的強(qiáng)有時(shí)會(huì)干擾質(zhì)譜，因此這時(shí)需要使用四甲基氟化銨或四乙基氟化銨來(lái)脫除。,一般情況下，在TBDMS基團(tuán)存在時(shí)，斷裂DEIPS( 二乙基異丙基硅基) 基團(tuán)是較容易的，但

35、實(shí)際得出的一些結(jié)果是相反的。在這些例子中，分子結(jié)構(gòu)中空間阻礙是產(chǎn)生相反選擇性的原因。電子效應(yīng)的不同也會(huì)影響反應(yīng)的選擇性。對(duì)于兩種空間結(jié)構(gòu)相似的醇來(lái)說(shuō)，電子云密度不同造成酸催化去保護(hù)速率不同，因此可以選擇性去保護(hù)。這一點(diǎn)對(duì)酚基和烷基硅醚特別有效：烷基硅醚在酸中容易去保護(hù)，而酚基醚在堿性條件下更容易去保護(hù)。降低硅的堿性還可以用于改變Lewis酸催化反應(yīng)的結(jié)果，并且有助于選擇性去保護(hù)。在硅原子上引入吸電子取代基可以提高堿性條下水解反應(yīng)的靈敏性，而對(duì)酸的敏感性降低。,三甲基硅醚(TMSOR),許多硅基化試劑(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在各種醇中引入三甲基硅基。一般來(lái)說(shuō)，空間位阻較小的醇最容易

36、硅基化，但同時(shí)在酸或堿中也非常不穩(wěn)定易水解,三甲基硅基化廣泛用于多官能團(tuán)化合物，生成的衍生物具有較高的揮發(fā)度而利于其相色譜和質(zhì)譜分析。,叔丁基二甲基硅醚 -(TBDMS-OR or TBS-OR),在化學(xué)合成中，采用硅基化進(jìn)行羥基保護(hù)生成叔丁基甲基硅基醚是應(yīng)用較多的方法之一。一般來(lái)說(shuō)，在分子中羥基位阻不大時(shí)主要通過(guò)TBSCl對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)。 但當(dāng)羥基位阻較大時(shí)則采用較強(qiáng)的硅醚化試劑TBSOTf來(lái)實(shí)現(xiàn)。生成的叔丁基二甲基醚在多種有機(jī)反應(yīng)中是相當(dāng)穩(wěn)定的，在一定條件下去保護(hù)時(shí)一般不會(huì)影響其他官能團(tuán)。它在堿性水解時(shí)的穩(wěn)定性約為三甲基硅醚的104倍。它對(duì)堿穩(wěn)定。相對(duì)來(lái)說(shuō)對(duì)酸敏感些。TBS醚的生成和斷裂的

37、難易取決于空間因素，因此常常用于對(duì)多官能團(tuán)，位阻不同的分子進(jìn)行選擇性保護(hù)。在伯、仲醇中，TBS基相對(duì)來(lái)說(shuō)較易于與伯醇反應(yīng)。TBS醚的斷裂除了常用的四烷基氟化胺外，許多情況下也可用酸來(lái)斷。當(dāng)分子內(nèi)沒(méi)有對(duì)強(qiáng)酸敏感的官能基存在時(shí)，可用 HCl-MeOH, HCl-Dioxane 體系去除TBS，若有對(duì)強(qiáng)酸敏感的官能基存在時(shí)，則可選用AcOH-THF體系去除。,叔丁基二甲基硅醚事例,叔丁基二苯基硅醚 -(TBDPS-OR ),在酸性水解條件下TBDPS保護(hù)基比TBDMS更加穩(wěn)定（約100倍），而TBDPS保護(hù)基對(duì)堿的穩(wěn)定性比TBDMS要差。另外，由于該保護(hù)基的分子量較大，容易使底物固化而易于分離。TB

38、DPS保護(hù)基對(duì)許多與TBDMS保護(hù)基不相容的試劑顯出比TBDMS基團(tuán)更好的穩(wěn)定性。TBDMS基團(tuán)在酸性條件下不易遷移。TBDPS醚對(duì)K2CO3 /CH3OH，對(duì)9M氨水、60、2h；對(duì)MeONa（cat.）/CH3OH、25、24h均穩(wěn)定。該醚對(duì)80%乙酸穩(wěn)定，后者可用于脫除醚中TBDMS，三苯甲基，四氫吡喃保護(hù)基也對(duì)HBr /AcOH，12，2min；對(duì)25%75%甲酸，25，2h6h；以及50%三氟乙酸，25，15min穩(wěn)定。,三異丙基硅醚保護(hù) -(TIPS-OR),酸性水解時(shí)，有較大體積的TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要更穩(wěn)定些。但穩(wěn)定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPS基堿性水解時(shí)比TBDM

39、S基或TBDPS基穩(wěn)定。相對(duì)于仲羥基，TIPS基對(duì)伯羥基有更好的選擇性。,芐醚類保護(hù)及脫除,芐醚類主要有芐基，對(duì)甲氧芐基及三苯甲基醚,2.1 芐基醚保護(hù)羥基,一般烷基上的羥基在用芐基醚保護(hù)時(shí)需要用強(qiáng)堿，但酚羥基的芐基醚保護(hù)一般只要用碳酸鉀在乙腈或丙酮中回流即可?；亓髑闆r下，這類烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶劑居多。若反應(yīng)速度慢可用DMF做溶劑，提高反應(yīng)溫度，或加NaI,KI催化反應(yīng)。,芐基醚的裂解主要是通過(guò)催化加氫的方法，Pd是理想的催化劑，用Pt時(shí)會(huì)產(chǎn)生芳環(huán)上的氫化作用。非芳性的胺可以使催化劑活性降低，阻礙O-脫芐；在氫化體系中加入Na2CO3可以防止芐基被裂解，

40、但可使雙鍵發(fā)生還原。孤立烯烴有可能影響芐基醚鍵的裂解（H2，5% Pd-C，97%產(chǎn)率）。一般而言選擇性的大小取決于取代的類型及空間位阻的情況。與酯共扼的三取代的烯烴存在時(shí)，芐基的水解也有相當(dāng)好的選擇性。對(duì)甲氧芐基基團(tuán)存在時(shí)，芐基的水解（Pd-C，EtOAc，室溫，18小時(shí)）有非常好的選擇性。在反應(yīng)體系中加入Pyridine 可使對(duì)甲氧芐基和芐基氫解產(chǎn)生區(qū)別。,芐基的氫解,芐基的氫解（脫保護(hù)）有溶劑的作用，如下列表,Effect of solvent on the hydrogenlysis of benzyl ether,芐基醚保護(hù)與去保護(hù)事例,對(duì)甲氧基芐基醚,甲氧基芐醚的合成與芐基醚相似。但甲氧基取代的芐基醚較未取代的芐基醚更容易通過(guò)氧化去保護(hù)。一般而言，對(duì)甲氧基芐醚在合成中更為常用，羥基上對(duì)甲氧基芐基的方法和芐基類似，但