糖尿病遺傳的研究進(jìn)展

1、糖尿病遺傳的研究進(jìn)展第31卷第4期2010年8月同濟(jì)大學(xué)(醫(yī)學(xué)版)journaloftongjiunivers盯yfmedicalscience)v01.31no.4aug.,2010doi:10.3969/j.issnlo08-0392.2010.04.026糖尿病遺傳的研究進(jìn)展錢明平綜述,房林審校(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院普外科,上海200072)?綜述?【關(guān)鍵詞】糖尿病;分子遺傳學(xué);胰島素【中圖分類號(hào)】r394.3【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】a【文章編號(hào)】10080392(2010)04010603糖尿病是以持續(xù)高血糖為基本生化特征的一種慢性全身性代謝性疾病,主要是由于體內(nèi)胰島素分泌絕對缺少或由于身體

2、對胰島素的需求量增多而造成的胰島素相對不足,從而導(dǎo)致以糖代謝紊亂最終導(dǎo)致組織器官嚴(yán)重并發(fā)癥的一種綜合病癥,是嚴(yán)重危害人體的內(nèi)分泌代謝疾病j.糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病,1型糖尿病是由于分泌胰島素的胰腺b細(xì)胞的自身免疫破壞,單基因病變引起的胰島素分泌障礙,是獲得性胰腺或內(nèi)分泌障礙引起的胰島素分泌不足,屬于1型的糖尿病患者不足10%,其他都?xì)w于2型糖尿病.12型糖尿病在前基因時(shí)代的研究2型糖尿病在前基因時(shí)代觀點(diǎn):(1)患者常肥胖或超重;(2)患者大多對內(nèi)源性和外源性胰島素代謝反應(yīng)障礙;(3)肥胖和糖尿病易感人群胰島素抵抗趨勢.20世紀(jì)60年代,血清胰島素水平已能測定,從胰島素著手的研究得以開

3、展,通過對糖尿病和糖尿病易感人群的病理生理研究,發(fā)現(xiàn)基因缺陷誘發(fā)的2型糖尿病很可能是胰島素作用缺陷引起的.一般認(rèn)為骨骼肌是降低餐后血糖的主要組織,胰島素作用缺陷主要在骨骼肌.肥胖加重胰島素抵抗,這使胰島b細(xì)胞超負(fù)荷工作,最終失代償引起高血糖.一些研究人員注意到,血糖正常的高?；颊咴?細(xì)胞數(shù)量和功能上存在缺陷.2糖尿病的單基因研究分子遺傳學(xué)在糖尿病的重大貢獻(xiàn)是查明了一系列單基因病變導(dǎo)致高血糖.20世紀(jì)70年代初,臨床醫(yī)生報(bào)告了年輕糖尿病患者有家族聚集性,血糖的控制不需要胰島素,研究者稱之為青少年起病的成年型糖尿病(maturityonsetdiabetesoftheyoung,mody),后來發(fā)

4、現(xiàn)在一些家族里存在常染色體顯性遺傳病變.第一個(gè)被認(rèn)識(shí)的mody基因編碼胰腺b細(xì)胞上感受血糖濃度的葡萄糖激酶,接下來,應(yīng)用連鎖分析又發(fā)現(xiàn)了包括hnf家族在內(nèi)的一些轉(zhuǎn)錄因子突變,這些突變引起mody.一些兒童很早就患糖尿病,不是典型的1型糖尿病,而是單基因(abcc8,kcnji1,ins2)突變導(dǎo)致b細(xì)胞發(fā)育,功能受損或細(xì)胞破壞.80%mody患者表現(xiàn)為早發(fā)生,常染色體顯性遺傳,家族性的高血糖l4j,絕大多數(shù)目前所發(fā)現(xiàn)的遺傳病主要引起胰島素分泌不足.3影響胰島素功能的遺傳因素正常的糖代謝不僅需要胰島素正常分泌,也要在肌肉,肝臟和脂肪里正常發(fā)揮作用.人胰島素受體基因突變是人類第一個(gè)原發(fā)性胰島素作用

5、障礙的遺傳疾病,不是所有的糖尿病患者都存在這種突變,對于正常的胰腺,胰島素抵抗可以使胰島p細(xì)胞增殖增加胰島素分泌來調(diào)控血糖,這種代償有些人可收稿日期:20100316基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30940034)作者簡介:錢明平(1979一),男,主治醫(yī)師,碩士.email:?106?第4期錢明平等:糖尿病遺傳的研究進(jìn)展以保持幾十年,但這種類型糖尿病難治療.除了胰島素受體基因突變,ak72基因突變的家系也有報(bào)道,它導(dǎo)致糖尿病的機(jī)制是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生了障礙.最近,發(fā)現(xiàn)了一個(gè)tbc1d4無義突變的家系,tbc1d4編碼在骨骼肌和脂肪中參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)易位的ra

6、bgap蛋白,突變造成嚴(yán)重選擇性餐后胰島素抵抗性高血糖.一組單基因病變導(dǎo)致胰島素抵抗型糖尿病的研究發(fā)現(xiàn),脂肪組織沒有很好形成或甘油三酯沒有很好貯存,導(dǎo)致脂質(zhì)異位沉積在肌肉,肝臟,胰腺等組織中,嚴(yán)重影響了胰島素在這些組織中作用,但具體機(jī)制尚在研究中.幾種顯性(cav1l6)和隱性(cidec_l)遺傳脂肪代謝不良疾病的遺傳基礎(chǔ)已經(jīng)明確.有的致病基因獨(dú)特地表達(dá)在脂肪細(xì)胞,說明脂肪組織功能失靈從而啟動(dòng)了病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致胰島素抵抗型糖尿病.4普通型2型糖尿病基因研究普通型2型糖尿病屬于復(fù)雜遺傳病,即多種基因和環(huán)境因素共同參與了致病過程.很多科研機(jī)構(gòu)在研究普通型2型糖尿病的遺傳基礎(chǔ).樣本數(shù)量和全基因

7、組范圍的基因組遺傳變異研究的成熟,得到了可靠,可重復(fù)的結(jié)果,目前已經(jīng)有至少19對共同的等位基因被普遍認(rèn)為與2型糖尿病相關(guān)j.當(dāng)然,隨著研究的深入,更多的基因?qū)⒈焕^續(xù)發(fā)現(xiàn),新的挑戰(zhàn)將是如何將這些研究成果進(jìn)行組合.研究發(fā)現(xiàn)只有小部分snps影響有關(guān)糖代謝基因的結(jié)構(gòu)和表達(dá),snps的物理位置為生物效應(yīng)研究提供了線索,它們和最近的緊密相連的功能基因可能共同導(dǎo)致糖尿病.一些糖尿病的snps與成人胰腺基因接近,被證明與減少非糖尿病個(gè)體b一細(xì)胞功能障礙相關(guān)j.研究人員還用全基因組方法檢測空腹血糖的遺傳決定因素,發(fā)現(xiàn)只有部分基因和糖尿病基因重疊u.52型糖尿病的遺傳病理生理學(xué)糖尿病單基因研究成果表明,遇到嚴(yán)重

8、胰島素抵抗,正常的胰腺b細(xì)胞的功能上調(diào),來維持血糖量正常,但b一細(xì)胞的遺傳缺陷可導(dǎo)致高血糖.普通型2型糖尿病的易感基因?qū)τ绊懸葝u素抵抗,胰島b細(xì)胞因?yàn)殚L期的補(bǔ)償過度不能繼續(xù)增加胰島素產(chǎn)生.全基因組關(guān)聯(lián)研究提示,中年發(fā)展為2型糖尿病的患者相當(dāng)一部分遺傳易感性與胰島細(xì)胞功能有關(guān).20世紀(jì)80年代,在2型糖尿病高危的人群中,發(fā)現(xiàn)胰島素分泌異常.但這并不意味胰島素抵抗在糖尿病病因中不重要.事實(shí)上,大多數(shù)行為或藥物干預(yù)被證明是通過對胰島素敏感性的作用來延遲2型糖尿病的發(fā)生,這種干預(yù)讓胰腺b細(xì)胞從超負(fù)荷工作中得到保護(hù).研究表明,胰島素抵抗與動(dòng)脈粥樣硬化,血脂異常,高血壓,非酒精性肝炎和多囊卵巢綜合癥強(qiáng)相關(guān)

9、,這說明糖尿病是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)行為.多年來糖尿病研究人員往往集中于胰腺b細(xì)胞的研究和葡萄糖產(chǎn)生和利用的主要部位肝臟和骨骼肌,由于只有小部分葡萄糖在脂肪組織代謝,后者被相對忽視,近來的研究表明正常的糖代謝與脂代謝密切相關(guān),并且依賴于脂代謝.分子遺傳研究表明遺傳缺陷影響脂肪組織的發(fā)育和功能,可以導(dǎo)致糖尿病的出現(xiàn),證實(shí)了脂肪組織對糖代謝中的重要地位.新的假說不斷出現(xiàn),2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究繼續(xù)深入,主要有3個(gè)方面,即線粒體功能障礙,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥.線粒體基因組中的某些突變與人類糖尿病的母系遺傳相關(guān),這些突變主要是通過影響胰島素分泌來引起糖尿病,但目前還沒發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病中有線粒體基因組的常見,

10、核編碼或線粒體表達(dá)的基因變異.線粒體功能障礙主要影響胰島素分泌,大量研究顯示糖尿病易感人群和2型糖尿病患者炎癥途徑激活水平降低,但是缺少有關(guān)激活降低導(dǎo)致糖尿病的證據(jù).研究者發(fā)現(xiàn)wolfram突變綜合征中存在wfs1突變,wfs1突變影響胰腺b細(xì)胞功能,在無癥狀低胰島素糖尿病兒童中發(fā)現(xiàn)wfs1突變141,wfs1和其他一些單基因型糖尿病(eif2ak3,ins_l等)被發(fā)現(xiàn)通過抑制正常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)損傷胰腺b細(xì)胞功能.6糖尿病遺傳研究的臨床應(yīng)用雖然糖尿病遺傳研究有了很大進(jìn)展,但是與普通2型糖尿病基因相關(guān)研究成果尚未應(yīng)用到臨床實(shí)踐,糖尿病snps增加了預(yù)測糖尿病的依據(jù).mody的研究成果已經(jīng)應(yīng)用到

11、臨床,葡萄糖激酶基?107?同濟(jì)大學(xué)(醫(yī)學(xué)版)第31卷因突變導(dǎo)致的患者終身,穩(wěn)定,溫和的高血糖,不需要積極的降糖治療,而其他形式的mody患者疾病往往越來越嚴(yán)重,最終需要注射胰島素治療j.hnf一1突變患者對磺脲類藥物超敏感,這類患者可以用磺脲類藥物來治療,但要避免低血糖.罕見突變導(dǎo)致的胰腺b細(xì)胞電壓門控鉀通道持續(xù)開放,在新生兒時(shí)期發(fā)展成胰島素依賴型糖尿病,這類患者也已顯示對磺脲類藥物的良好反應(yīng)性,這些患者可以停止注射胰島素,通過口服藥物取得更好的控制效果,這樣做到對癥下藥,提高生活質(zhì)量.7結(jié)語與展望糖尿病患者的不斷增加及其對腫瘤尤其是直腸癌等的易感性研究結(jié)果使得對糖尿病的遺傳學(xué)研究顯得更加迫

12、切.糖尿病的研究已經(jīng)從前基因時(shí)代走入遺傳學(xué)時(shí)代,糖尿病的病因包含胰島素分泌障礙和作用障礙兩方面.遺傳學(xué)查明了一系列單基因病變導(dǎo)致高血糖,mody存在常染色體顯性模式的遺傳病變,akt2基因突變的家系,tbc1d4無義突變家系是胰島素作用障礙型糖尿病.胰島素抵抗與動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān),2型糖尿病與線粒體功能障礙,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥相關(guān).有些研究成果已經(jīng)應(yīng)用到臨床并使患者受益,但是糖尿病的遺傳學(xué)研究依然任重道遠(yuǎn),胰島素抵抗的全基因組研究需要深入,更多的單基因病變需要明確,糖尿病的分型需要更加精細(xì),這樣對糖尿病的治療才會(huì)有更大幫助.【參考文獻(xiàn)】1黃綺.生活方式干預(yù)對老年2型糖尿病患者代謝控制的影響j.同

13、濟(jì)大學(xué):醫(yī)學(xué)版,2008,29(5):143145.2petersenkf,shulmangi.etiologyofinsulinresistancej.amjmed,2006,l19(5s1):s10一s16.3stcyj,edghillel,flanaganse,eta1.insulingenemutationsasacauseofpermanentneonataldiabetesj.procnatlacadsciusa,2007,104:1504015044.4gillcareyo,hattersleyat.geneticsandtype2diabetesinyouthj.pediatr

14、diabetes,2007,8(s9):4247.5dashs,sanoh,rochfordjj,eta1.atruncation?108?67891011121314151617mutationintbcld4inafamilywithacanthosisnigricansandpostprandialhyperinsulinemiaj.procnat1acadsciusa,2o09,1o6(23):93509355.kimca,deltpinem,boutete,eta1.associationofahomozygousnonsensecaveolin一1mutationwithberar

15、dinelliseipcongenitallipodystrophyj.jclinendocrinolmetab,2008,93(4):11291134.rubiocabezaso,puffv,muranoi,eta1.partiallipodystrophyandinsulinresistantdiabetesinapatientwithahomozygousnonsensemutationincidecj.embomolmed,2009,1(5):280287.mccarthymi,zegginie.genomewideassociationstudiesintype2diabetesj.

16、currdiabrep,2009,9(2):164171.stancdkovda,kuulasmaat,paananenj,eta1.ainsulinconversion,andinsulinsensitivityin5327nondiabeticfinnishmenj.diabetes,2009,58(9):21292136.prokopenkoi,langenbergc,florezjc,eta1.variantsin

17、mtnr1binfluencefastingglucoselevelsj.natgenet,2009,41(1):7781.h0jlundk,mogensenm,sahlink,eta1.mitochondrialdysfunctionintype2diabetesandobesityj.endocrinolmetabclinnortham,2008,37(3):713731.hardinghp,rond.endoplasmicreticulumstressandthedevelopmentofdiabetes:areviewj.diabetes,2002,51(s3):$455一$461.shoelsonse.leej.goldfineab.inflammationandinsulinresistancej.jclininvest,2006,116(7):1793l801.sandhums,weedonmn.fawcettka,eta1.commonvariantsinwfs1conferriskoftype2diabetesj.naturegenet,2007,39(8):951953.meigsjb,shraderp,sullivanlm,eta1.genotypescoreinadditiontocomm