肺癌靶向治療新規(guī)范

1、近1 0年來，以表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor ， EGFR) 作為IE點所代表的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC個體化治療， 取得了極大的成功，EGF突變的晚期NSCL接受EGFRTKI治療，中位總生存時間已達 2430個月。目前的研究熱點在于如何克服 EGFR靶向治療的耐藥。EGFR-TKB藥機制 包括:20外顯 子T790呢變、原癌基因ME擴增和過表達等。本文就 EGFR突變NSCLC 中原發(fā)和繼發(fā)性C-MET言號通路改變所引起的耐藥研究進展進行綜述。 1. HGF/c-MET 的結(jié)構(gòu) c

2、-MET是一類具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪 氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinases，RTKs)超家族成員。編碼該受體的基因位于7號染色體q21-31 區(qū)，大小約llOkb，包括21個外顯子。c-MET受體由50kD的a鏈和145kD的 P鏈組成 的異二聚體， 包括 sema(semaphorins),PSI(plexins ， semaphorins ， integrins), 4 IPT 重復(fù)區(qū)域 (immunoglobulins ， plexins ， transcription factors),TM (tra nsmembra ne), JM (jux

3、tamembra ne),和 TK (tyrosi ne kin ase)保守蛋白區(qū)域。 胞外氨基末端500個殘基折疊成一個大的senrn區(qū)域，為與配體結(jié)合及受體二聚化 所必需的重要結(jié)構(gòu)。PSI區(qū)域緊接在serrm區(qū)域后面，大約有50個殘基和4個二硫鍵， 這個區(qū)域通過四個IPT區(qū)連接到跨 膜螺旋。在細(xì)胞內(nèi)，c-MET受體包含一個酪氨酸激 酶催化域，有 4個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶活性的酪氨酸殘基，形成幾個信號傳導(dǎo) 蛋白的停泊 位點，進而導(dǎo)致生物應(yīng)答。c-MET最先是從人骨肉瘤衍生出的細(xì)胞系中分離出來的， 隨后發(fā)現(xiàn)主要是在上 皮細(xì)胞上表達。在胚胎發(fā)育和成年時期，很多器官上皮細(xì) 胞 表面表達c-MET受體，包

4、括肝、胰腺、前列腺、腎臟、肌肉和骨髓。 HG是C-MET勺唯一配體，最先作為促進肝細(xì)胞分裂的物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，隨后證實其 和分散因子是同一種物質(zhì)(scatter factor ，SF)，可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分裂。HG主要 來源于間質(zhì)細(xì)胞，以旁分泌的形式作用于表達c-MET受體的上皮細(xì)胞。編碼HGF勺 基因位于7號染色體q21區(qū)，大小約70kb，包括18個外顯子和17個內(nèi)含子。HG前體是 由間質(zhì)細(xì)胞分泌，由 728個氨基酸殘基組成的單鏈，在蛋白水解酶的作用下產(chǎn)生活 性形式，成熟的HG是由96kDa勺a鏈和34kDa勺P鏈經(jīng)二硫鍵連接組成的異二聚體。 HG含6個結(jié)構(gòu)域，分別為氨基末端結(jié)構(gòu)域、4個Kringl

5、e結(jié)構(gòu)域及SPH吉構(gòu)域(serine p rote in ase homology，SPH)b HGF/c-MET具有多種生物學(xué)功能，可以促進細(xì)胞增殖、 生長、運動、分散、分化和形態(tài)發(fā)生。 2. HGF/C-MET言號通路 當(dāng)C-MET與其配體HG結(jié)合后，觸發(fā)受體二聚化和轉(zhuǎn)移 磷酸基，胞質(zhì)中酪氨酸殘 基(Tyrl234、Tyr1235)可發(fā)生自身磷 酸化，從而激活c-MET胞質(zhì)內(nèi)蛋白激酶結(jié)構(gòu)域 中酪氨酸激酶(phosphotyrosine kinase，PTK)，激活的PTK可引起c-MET竣基 末端酪氨酸(Tyrl349、Tyrl356)的自身磷酸化。c-MET激活招募銜接蛋白Gabl和Gr

6、b2、 激活Shp2、Ras和ERK/MAPK細(xì)胞質(zhì)中的多種效應(yīng)蛋白募集到磷酸化的羧基末端并 被快 速磷酸化，最后激活細(xì)胞內(nèi)多種信號通路，如 phosphoinositide 3-3-kinase (PI3K)/AKT、Ras-Rac/Rho、mitogen-activated protein kinase (MAPK) 及 Stat3 通路等，促進細(xì)胞變形、增殖、抗凋 亡、細(xì)胞分離、運動和侵襲。 正常的HGF/C-ME信號通路在不同細(xì)胞、不同分化階段參與多種生理過程，如 胚胎發(fā)育過程中控制細(xì)胞的遷移，組織損傷后的修復(fù)等。C-MET表達的異常調(diào)節(jié)有 過表達、組成的激酶激活、基因擴增、通過HG旁

7、分泌和自分泌激活、C-MET突變以 及后繼的改變。雖然在大部分腫瘤中c-METT增的發(fā) 生率一般較低( 1.82.2 2.2)， 中度CMET擴增6例(MET/CEP72v5)高度擴增6例(MET/CEP755)低擴增者的 有效率為0,中擴增者17%高擴增者67% 75%患者出現(xiàn)治療相關(guān)AES :最常見的是 腹瀉(50%)、惡心(31%)、嘔吐(31%)、外周性水腫(n=25%)和視覺受損(25%),大多數(shù) 為1度。該研究認(rèn)為Crizotinib 可以有效治療C-Met擴增的NSCLC耐受性好,毒副作 用可以處理,需要進一步研究證實Crizotinib 治療c-METT增的NSCL的療效,并且

8、 探索MET/ CEP比和療效的相關(guān)性。 MetMb MetMl是美國基因泰克(Genentech)與羅氏(Roche)公司聯(lián)合研發(fā)的抗c-MET單克 隆抗體，其作用機制是阻止HG與c-MET的結(jié)合及c-MET二聚體化，抑制HGF/c-MET 介導(dǎo)的腫 瘤生長。MetMb的I b期臨床試驗顯示出較好的安全性和耐受性，推薦劑量 為15mg/kg每周一次。MetMb勺II期臨床試驗主要是比較MetMl加厄洛替尼與安慰劑加 厄洛替尼用于 二線或三線治療NSCL效果，該試驗共入組137例患者，隨機分配 入組,結(jié)果顯示MetMbJ卩厄洛替尼組PFS及OS并沒有臨床獲益，然而,對于Met陽性腫瘤 (IHC

9、 2+/3+)的患者，在厄洛替尼治療基礎(chǔ)上加用MetM顯著延長了患者的無進展生 存期(PFS:HR0.53,P=0 .04)和總生存期(0S:HR 0.37, P=0.002)。而ME陰性患者 接受 erlotinib 聯(lián)合MetM治療顯示縮短的 PFS(HR 1.82，P=0.05)和 0S(HR 1.78,P=0.16)。在此基礎(chǔ)上開展的MetMab IE期臨床試驗，卻遭遇滑鐵盧，2014年 ASC年會報道了該項研究結(jié)果，用cMETi表達選擇患者進行MetMal聯(lián)合erlotinib 或MetMal聯(lián)合安慰劑治療，PF OS勺差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義,安慰劑甚至有更長生 存的趨向。 6.2克服

10、EGFR-TK耐藥 Tivantinib 一項tivantinib 聯(lián)合厄洛替尼治療EGF突變NSCLC II期多中心單臂的臨床研 究,人組患者為EGFR-TK治療后疾病進展的NSCL患者。共45例患者接受聯(lián)合治療,22 例 為c-MET高表達患者，客觀反應(yīng)率(objective response rate, 0RR) 為 9.1%(95%CI1.1-29.2),中位 PFS 為 125 天(95%CI 43-212) ; c-MET 低表達患者 22 例，0RR%為 0.0(95%CI 0.0-15.4),中位 PFS為43天(95%CI 42127);該研究發(fā)現(xiàn)在 EGFR-TK治療耐藥的

11、EGF突變NSCL中，高c-MET表達或沒有EGF耐藥突變的患者可 能從厄洛替尼聯(lián)合 tivantinib 治療中獲益。 Cabozantinib 一項cabozantinib聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-TK治療進展的EGFR突變NSCL患者 的II期研究，從2013年 5到2014年1月四個中心共人組37例患者,中位年齡63歲，63% 女性，51%為PS 0。4例患者獲得PR(2例確認(rèn),2例未確認(rèn))，13例患者仍然接受治療。 20/23證實腫瘤生長受到抑制 (倍增時間增加 30%)。腹瀉(10/35,29%) 是最常見的 3度 AE,其他的3度AE有皮疹(6%)。4度AE包括惡心(1例)、脂肪

12、酶升高(2例)、淀粉酶升 高(1例)。相關(guān)研究正在確定療效和ME擴增及T790呢變的關(guān)系。該研究認(rèn)為厄洛替 尼和cabozantinib聯(lián)合可以治療EGFR TK耐藥的EGF突變NSCLC患者。 INC280 INC28Q是一種高選擇性的，口服ME抑制劑。臨床前研究證實INC280聯(lián)合EGFR TKIs在ME激活EGF突 變NSCL中有抗腫瘤療效。一項單臂Ib/n期臨床研究INC280 聯(lián)合吉非替尼治療EGF突變MET日性NSCL安全 性和有效性(臨床試驗編 號:NCT01610336)。該試驗人組標(biāo)準(zhǔn)： 年齡18歲，ECO(PS在2,EGFR突變NSCLC 且EGFR TKI治療耐藥，ME異

13、常(擴增FISH 5 CN或過表達IHC 2/3+)。 結(jié)果:46例 患者人組(59%女性，中位年齡58y)?；颊呓邮?個劑量組INC280 100800mgqd和 200600mgbid, 聯(lián)合吉非替尼 250mgqd。 2例患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，表現(xiàn)為頭暈 (800mg qd)和呼吸困難(600mg bid)。最常見藥物相關(guān)副作用有惡心(27 %)、嘔吐、 腹瀉和皮疹(22%)。 3/4度藥物相關(guān)不良反應(yīng) :脂肪酶升高(7% ) 、淀粉酶升高(5% ) 。一 例患者出現(xiàn)死亡，不能排除是否藥物相關(guān)。6例患者(15%)PR患者均有MET高表達。 結(jié)論：口服INC280聯(lián)合吉非替尼耐受性良好,初步的臨床療效支持進一步評估INC280 聯(lián)合吉非替尼治療MET陽性EGFR-TKIs耐藥的NSCLC 小結(jié)和展望 HGF/c-MET!路是肺癌領(lǐng)域活躍