小細(xì)胞肺癌終于有救啦,免疫治療臨床效果顯著

1、小細(xì)胞肺癌終于有救啦，免疫治療臨床效果顯著在臨床工作中，我所在的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)積累了為數(shù)不少的肝癌免疫治療臨床病例，之前我也結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，向廣大癌友介紹了一些以免疫治療為核心的多種抗腫瘤方法相結(jié)合的治療肝癌成功經(jīng)驗(yàn)。隨著人們對(duì)免疫治療藥物認(rèn)識(shí)的不斷深入，免疫治療幾乎拓展到各個(gè)部位實(shí)體腫瘤的治療領(lǐng)域，今天，我就向大家介紹小細(xì)胞肺癌的免疫治療。小細(xì)胞肺癌是肺癌家族重要成員之一，占到了整個(gè)肺癌人群的 15% 左右，與其他類型的肺癌相比，小細(xì)胞肺癌惡性程度較高，極易出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，患者生存期較短，常規(guī)化療及放療效果有限，是肺癌治療中的一大難點(diǎn)。那么，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑這類免疫治療藥物的出現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌患者是

2、否可以從中獲益？免疫檢查點(diǎn)抑制劑在小細(xì)胞肺癌中研究到了怎樣的程度？下面，小編向大家梳理一下小細(xì)胞肺癌的免疫治療。最早開展小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域臨床研究的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是 CTLA-4 抗體“伊匹目單抗（ Ipilimumab ）”。在之前的文章中，我已經(jīng)提到（腫瘤科醫(yī)生帶你認(rèn)識(shí)“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”如何治療惡性腫瘤） ，這個(gè)藥物可以調(diào)動(dòng)我們體內(nèi)的幼稚淋巴細(xì)胞向成熟淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，使T 淋巴細(xì)胞的數(shù)目大大增加，而 T 淋巴細(xì)胞是抗擊腫瘤細(xì)胞的“主力軍”，在腫瘤免疫治療中起著關(guān)鍵作用。 2013 年歐洲學(xué)者首先報(bào)道了 Ipilimumab.聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究，結(jié)果顯示，該藥物聯(lián)合化療與單

3、純化療相比，可以延長(zhǎng)腫瘤的復(fù)發(fā)時(shí)間。但是，令人遺憾的是， 在 2016 年公布的進(jìn)一步III 期臨床研究結(jié)果，并沒有支持II 期研究的結(jié)論。因此，目前還沒有足夠的證據(jù)支持 CTLA-4 抑制劑聯(lián)合化療可以使小細(xì)胞肺癌患者獲益。Ipilimumab聯(lián)合化療并沒有比單純化療延長(zhǎng)小細(xì)胞肺癌患者的總生存期 1 盡管第一類免疫治療藥物并沒有顯示出在治療小細(xì)胞肺癌上的優(yōu)勢(shì)，但是免疫治療專家并沒有放棄對(duì)這一未知領(lǐng)域的探索，并且取得了令人鼓舞的成績(jī)。2016年在腫瘤權(quán)威雜志Lancet Oncology上發(fā)表了另一類免疫檢查點(diǎn)抑制劑Nivolumab （PD-1 抗體， O 藥）單藥或者Nivolumab +

4、 Ipilimumab（ PD-1 抗體 +CTLA-4抗體）治療小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)Nivolumab單藥或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延長(zhǎng)晚期化療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間。后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)，雙藥聯(lián)合方案可以使晚期小細(xì)胞肺癌患者的2 年生存率達(dá)到30% ，這一數(shù)據(jù)已經(jīng)大大超過了傳統(tǒng)化療的療效。因此，被腫瘤科醫(yī)生廣泛接受的NCCN 指南在 2017 年第一版，將 Nivolumab單藥或 Nivolumab + Ipilimumab作為復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌二線治療的推薦方案。同年，在美國(guó)腫瘤年會(huì)（ASCO ）上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療小細(xì)胞肺癌的最新數(shù)據(jù)也得到了

5、公布。結(jié)果顯示，雙藥聯(lián)合的治療方法，可以使 23% 的小細(xì)胞肺癌患者.的腫瘤縮小， 26% 的患者生存時(shí)間超過 2 年。即使是 Nivolumab 單藥治療，也有 11% 的腫瘤縮小概率和 14% 的 2年生存率。這些數(shù)據(jù)在免疫治療出現(xiàn)之前是很難達(dá)到的。Nivolumab 單藥或聯(lián)合 Ipilimumab 治療小細(xì)胞肺癌的生存曲線圖 2 看到這里，也許有些癌友會(huì)產(chǎn)生這樣的疑問：既然雙藥聯(lián)合比 Nivolumab單藥更有效， 臨床醫(yī)生為什么還要花大力氣觀察 Nivolumab單藥的臨床數(shù)據(jù)呢？原因很簡(jiǎn)單，因?yàn)镹ivolumab + Ipilimumab具有更高的副作用發(fā)生率，并不適用于臨床遇到的

6、所有患者。同時(shí)，雙藥聯(lián)合方案的治療費(fèi)用很高，在臨床實(shí)際工作中，很可能有很多患者僅適于Nivolumab單藥治療。所以， 這些 Nivolumab單藥的臨床數(shù)據(jù)同樣是十分珍貴的。目前，在現(xiàn)有基礎(chǔ)上的進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)開展，結(jié)果令人期待。比如，一個(gè)被稱為Checkmate-331的研究，正在進(jìn)行Nivolumab與目前標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案的療效比較，該研究結(jié)果將對(duì)小細(xì)胞肺癌二線治療的決策產(chǎn)生決定性的影響。在另一項(xiàng)Checkmate-451研究中，研究者正在試圖解釋Nivolumab單藥或者Nivolumab + Ipilimumab是否可以作為小細(xì)胞肺癌維持治療的方法（維持治療是指在經(jīng)過抗腫瘤治療后，

7、病情穩(wěn)定的狀態(tài)下持續(xù)進(jìn)行抗腫瘤治療的一種治療模式）。所有這些，都將使已有的小細(xì)胞肺癌治療理念產(chǎn)生重大改變。除此以外，PD-1 抗體的另一個(gè)藥物Pembrolizumab （帕母單抗， K 藥）.也針對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療開展了眾多臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)KEYNOTE-028的臨床研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab對(duì)于PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性（ 1% ）的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的小細(xì)胞肺癌患者，腫瘤縮小概率為 33.3% ， 1 年生存率為 37.7% 。不僅如此，Pembrolizumab 聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)也正在開展，結(jié)果同樣值得期待。 Pembrolizumab 治療小細(xì)胞肺癌的生存曲線圖 3 另外

8、，另一類免疫檢查點(diǎn)抑制劑 PD-L1 抗體也開展了針對(duì)治療小細(xì)胞肺癌的研究，目前僅處于起步階段。從已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來(lái)看， PD-L1 抗體治療小細(xì)胞肺癌具有良好的耐受性，單藥治療療效較高，但由于病例數(shù)較少，因此需要進(jìn)一步探索。 同時(shí) PD-L1 抗體與化療藥物聯(lián)合的相關(guān)試驗(yàn)也已展開，其結(jié)果必將對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療模式產(chǎn)生影響。從以上的敘述不難看出，小細(xì)胞肺癌的免疫治療，目前仍處于研究的初級(jí)階段， 從已經(jīng)結(jié)束的臨床試驗(yàn)可以看出， PD-1 抑制劑單藥或者與 CTLA-1 抑制劑聯(lián)合使用治療小細(xì)胞肺癌已經(jīng)體現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他腫瘤治療方法相結(jié)合，治療小細(xì)胞肺癌的療效究竟如何，目前還

9、沒有確切的結(jié)論。相信隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不斷豐富，免疫治療必然會(huì)在不久的將來(lái)在小細(xì)胞肺癌治療中起到越來(lái)越重要的作用?？拱┽t(yī)生 2018 年 1 月參考文獻(xiàn) :1 Martin R, Alexander L, Aleksandra S, et al. Phase.III Randomized Trial of Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo Plus Etoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol,2016, 34(31): 3740-3748.2 Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol, 2016, 17(7): 883-895.3 Ott P, Felip E, Hiret S.