中國多發(fā)性肌炎診治共識

1、中國多發(fā)性肌炎診治共識概述多發(fā)性肌炎 (polymyositis, PM) 是以四肢近端肌肉受 累為主要表現(xiàn)的獲得性肌肉疾病，它和皮肌炎、散發(fā)性包涵 體肌炎 (sIBM) 、免疫介導(dǎo)壞死性肌病 (IMNM) 等同屬特發(fā)性炎 性肌病 (idiopathic inflammatory myopathies, IIMs)1,2 。歐美 報道IIMs的年發(fā)病率約為1/10萬(依據(jù)Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)), 其中 PM 最為少見，但日本的報道則以 PM 最為多見，我國 各類 IIM 發(fā)病率不詳，但其中 PM 并非最少。 PM 的病因和 發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，根據(jù)其特征性的病理改變，即 CD8 + T

2、細(xì)胞攻擊表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物-I (MHC- I )的肌纖維，說明其為 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常性肌病。 臨床表現(xiàn) PM 主要見于 1 8歲以上的成人，兒童罕見，女性多于男性。疾 病呈亞急性或隱匿起病，在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)進(jìn)展。最常受累的 肌群為頸屈肌及四肢近端肌，表現(xiàn)為平臥位抬頭費(fèi)力、舉臂 及抬腿困難，遠(yuǎn)端肌無力相對少見。嚴(yán)重的可累及延髓肌群 和呼吸肌，出現(xiàn)吞咽、構(gòu)音障礙及呼吸困難。 PM 很少累及 面肌，通常不累及眼外肌。約 30%的患者有肌肉疼痛。 PM 除骨骼肌受累外， 尚可有疲乏、 發(fā)熱和體重下降等全身癥狀； 有關(guān)節(jié)痛和 (或)關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)表現(xiàn)；有間質(zhì)性肺炎、胸膜炎 等肺部表現(xiàn)；有心律失

3、常、心肌炎等心臟表現(xiàn)；還可有消化 道受累和腎臟受累等表現(xiàn)以及周圍血管受累的雷諾現(xiàn)象等。骨骼肌外受累較多見于肌炎特異性抗體 (MSAs) 陽性的患者。 PM 可以伴發(fā)于其他自身免疫病，如系統(tǒng)性硬化、紅斑狼瘡 等，稱為重疊性肌炎 (OM) ，少數(shù)伴腫瘤的稱為腫瘤相關(guān)性肌 炎(CAM)。PM未經(jīng)治療通常不會自行好轉(zhuǎn)，其病程大部分 為單相，但亦有少部分在治療好轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)，總體預(yù)后較好。 實(shí)驗(yàn)室檢查一、血清肌酶 PM 活動期血清肌酶 (如肌酸激酶、 LDH 、ALT 、AST 等 )均升高，其中肌酸激酶最為敏感，可高 達(dá)正常上限的550倍，甚至更高。隨訪肌酸激酶變化可部 分反映患者的治療效果及是否復(fù)發(fā)，但

4、肌酸激酶的增高程度 并不完全與肌無力程度相平行。肌酸激酶改變常先于肌力改 變。急性期可出現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率、 C 反應(yīng)蛋白水平升高。 二、 自身抗體 IIMs 的抗體包括 MSAs 和肌炎相關(guān)抗體 (myositis associated antibodies, MAAs) 兩大類，前者包括各種抗氨基酰 tRNA合成酶抗體組氨酰tRNA合成酶(Jo-1)、蘇氨酰tRNA 合成酶(PL-7)、丙氨酰tRNA合成酶(PL-12)、異亮氨酰tRNA 合成酶(OJ)、甘氨酰tRNA合成酶(EJ)、天冬氨酰tRNA合成 酶(KS)等卜Mi-2抗體、信號識別顆粒(SRP)抗體、臨床無肌 病性皮肌炎(CADM-

5、140)抗體、p155/140抗體等，后者包括 SS-A抗體、PM-Scl抗體、核蛋白(U1-RNP)抗體和 Ku抗體 等。對于 MSAs ，最新的薈萃分析發(fā)現(xiàn) PM 中抗合成酶抗體 陽性率最高， 為 29%，其中 Jo-1 抗體陽性率為 21%，臨床常 有發(fā)熱、間質(zhì)性肺炎、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象和技工手 (手指的 側(cè)面、掌面皮膚過度角化、變厚、脫屑、粗糙伴皸裂，類似 技術(shù)工人的手 )等特點(diǎn)，稱為抗合成酶綜合征 (ASS) ?？购铣?酶抗體并非 PM 所特有，皮肌炎中陽性率亦高達(dá) 20%3,4,5 。 三、肌電圖針極肌電圖顯示患者存在活動性肌源性損害，包 括：(1) 靜息時插入和自發(fā)電活動增多， 有

6、纖顫電位和正銳波， 偶爾有復(fù)雜性重復(fù)放電； (2) 輕收縮時，運(yùn)動單位電位 (MUP) 時限縮短、波幅降低、多相波百分比增加； (3)重收縮時，出 現(xiàn)低波幅干擾相。常規(guī)的神經(jīng)傳導(dǎo)檢測通常正常，在嚴(yán)重彌 漫肌無力患者中可出現(xiàn)復(fù)合動作電位 (CMAP) 波幅降低。除 輔助診斷外，肌電圖對于 PM 治療過程中肌無力加重是源于 疾病本身還是藥物所致的類固醇肌病具有鑒別價值，若肌電 圖發(fā)現(xiàn)較多的異常自發(fā)電活動通常提示疾病本身加重。另 外，隨病情減輕自發(fā)電活動會減少或消失， MUP 參數(shù)也會隨 之改善， 肌電圖表現(xiàn)可以正常。 四、肌肉病理肌肉病理是 PM 最為重要的診斷和鑒別診斷依據(jù)， 應(yīng)在免疫治療前完成

7、。 PM 的病理顯示肌源性損害。蘇木素 -伊紅染色示肌纖維大小不 一、散在和 (或)灶性分布的肌纖維變性、壞死及再生，肌內(nèi) 膜多發(fā)散在和 (或 )灶性分布的、以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞 浸潤，酸性磷酸酶紅染。此外，尚可有一些非特異性改變， 如核內(nèi)移、變性肌纖維氧化酶 琥珀酸脫氫酶 (SDH) 、還原型 輔酶I四氮唑還原酶(NADH)、細(xì)胞色素氧化酶(COX)活性 局灶性減低，以及提示線粒體異常的少量破碎紅纖維，但蘇木素 -伊紅、改良 Gomori 染色無鑲邊空泡。單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色提示炎性細(xì)胞大部分為T 淋巴細(xì)胞， 其中 CD8T 細(xì)胞具有相對特異性，另外還有部分吞噬細(xì)胞。PM 的特征性

8、病理改變?yōu)榧±w維膜有 MHC- I異常表達(dá)，CD8 + T 細(xì)胞圍繞在形態(tài)正常的表達(dá) MHC- I的肌纖維周圍，或侵入 和破壞肌纖維。五、肌肉 MRI 肢體 (常規(guī)大腿和小腿 )肌肉 MRI 的短時間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像可見因炎癥所致的彌漫或灶 性水腫6。六、其他檢查 PM，特別是MSAs陽性的PM常 伴隨其他臟器受累，所以需要常規(guī)進(jìn)行肺部CT、心電圖和心臟超聲等檢查。另外，盡管 PM 伴發(fā)腫瘤的機(jī)會低于皮肌 炎，但略高于普通人群，因此，有必要進(jìn)行腫瘤篩查。診斷 和鑒別診斷一、診斷目前大部分臨床醫(yī)生對于 PM 的診斷仍 然沿用1975年Bohan和Peter的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)簡單、操 作性強(qiáng)且敏感度

9、高， 但特異度不夠， 會把 IBM 和部分肌營養(yǎng) 不良納入。歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心 (ENMC) 在 2004 年提出的 IIMs分類診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前較為公認(rèn)的 7，但MSAs以及部分 病理染色并未在全國廣泛開展，因此，我們建議對于 PM 的 診斷依據(jù)如下診斷要點(diǎn)： (1)起病年齡大于 1 8歲；亞急性或 隱匿起病，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進(jìn)展；臨床主要表現(xiàn)為對稱的肢體 無力和頸肌無力，近端重于遠(yuǎn)端，頸屈肌重于頸伸肌。(2)血清肌酸激酶升高。 (3)肌電圖提示活動性肌源性損害。 (4) 肌肉病理提示肌源性損害，肌內(nèi)膜多發(fā)散在和 (或)灶性分布的、以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤，炎性細(xì)胞大部分為淋巴細(xì)胞，肌纖維膜

10、有 MHC- I異常表達(dá)，CD8 + T細(xì)胞圍 繞在形態(tài)正常的表達(dá) MHC- I的肌纖維周圍，或侵入和破壞 肌纖維。 (5)無皮肌炎的皮疹；無相關(guān)藥物及毒物接觸史；無 甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌病史；無肌營養(yǎng)不良等家族史。 (6) 肌肉病理除外常見類型的代謝性肌病和肌營養(yǎng)不良等非炎 性肌病。在臨床實(shí)踐中，對于年齡小于 18 歲、進(jìn)展過緩、 平臥抬頭肌力好、 肌酸激酶正常、 肌電圖無異常自發(fā)電位 (未 經(jīng)激素治療 )、激素反應(yīng)過快或標(biāo)準(zhǔn)治療后完全無效的患者， 均需要審視 PM 的診斷。二、鑒別診斷 PM 需要和其他特發(fā) 性炎性肌病、代謝性肌病、肢帶型肌營養(yǎng)不良(limb girdlemuscular

11、 dystrophy, LGMD) 、藥物性肌病、橫紋肌溶解、內(nèi) 分泌肌病和風(fēng)濕性多肌痛等鑒別，具體如下。1皮肌炎：皮肌炎通常有典型皮損，如眶周淡紫色水腫、關(guān)節(jié)伸面的 Gottron 疹和 Gottron 征、暴露部位皮疹 (V 字征、披肩征 )。 典型的皮肌炎皮損常先于肌肉癥狀出現(xiàn)，所以容易鑒別，但 對于無皮損的皮肌炎則很容易與 PM 混淆，此時，病理檢查 是鑒別兩者的主要手段，皮肌炎表現(xiàn)為束周萎縮和束周炎性 細(xì)胞浸潤，而 PM 表現(xiàn)為肌束內(nèi)的炎性細(xì)胞浸潤。另外，皮 肌炎可發(fā)生于青少年而 PM 罕見于 20 歲之前；皮肌炎可以伴 關(guān)節(jié)攣縮、肢體水腫而 PM 通常不伴有；皮肌炎急性期肌酸 激酶

12、可以正常而 PM的肌酸激酶總是升高8。2 . sIBM : sIBM 的起病年齡相對較大；起病過程相對緩慢；肌無力分布有其 自身特點(diǎn)，即上肢遠(yuǎn)端特別是屈指和下肢近端尤其以伸膝無 力明顯，兩側(cè)可以不對稱；肌酸激酶升高不明顯；肌電圖除 肌源性損害， 可以伴神經(jīng)源性損害； 病理除炎性細(xì)胞浸潤外， 可發(fā)現(xiàn)鑲邊空泡。所以鑒別并不困難。 3IMNM ：IMNM 臨 床表現(xiàn)與 PM 相似，鑒別關(guān)鍵為肌肉病理。 IMNM 的病理以 壞死為主， 罕有炎性細(xì)胞浸潤。 部分 IMNM 患者的血清 SRP 抗體呈陽性，此部分患者通常癥狀進(jìn)展較快、肌酸激酶明顯 升高、可伴體重減輕、肌肉萎縮，吞咽困難和呼吸困難較為 多見

13、。4脂質(zhì)沉積性肌病 (lipid storage myopathy, LSM) ：LSM 亦表現(xiàn)為四肢近端的無力和肌酸激酶的升高，起病過程與 PM 相似，是最需要與 PM 進(jìn)行鑒別的。除了病理診斷可以 明確鑒別外，臨床需關(guān)注 LSM 運(yùn)動不耐受和癥狀波動的特 征。對于未經(jīng)治療而肌力、肌酸激酶波動較大、激素反應(yīng)過 快、既往有PM病史、咬肌明顯受累、未經(jīng)治療的LDH相對 肌酸激酶明顯高的患者都應(yīng)該考慮 LSM 的可能。 5LGM D ： LGMD 與 PM 的鑒別在于前者起病隱匿，進(jìn)展緩慢，肌電圖 通常表現(xiàn)為非活動性肌源性損害。兩者的鑒別關(guān)鍵在于分子 病理，常見的 LGMD2 型如 LGMD2A

14、和 2B 可以通過免疫組 織化學(xué)和 (或)免疫印跡來明確缺損蛋白，基因檢測則能檢出 更多類型的 LGMD 。6類固醇肌病： PM 患者使用激素治療 后若無力加重則需要鑒別是疾病本身加重還是使用激素后出現(xiàn)的類固醇肌病。通常肌酸激酶降低、肌電圖呈現(xiàn)纖顫電 位、正銳波減少多提示后者，肌肉活體組織檢查類固醇肌病 可見口型纖維萎縮。7.藥物性肌?。耗承┧幬锶缢☆愃?物、抗病毒藥物的使用可造成肢體無力和 （或 ）肌酸激酶升高， 需要與 PM 相鑒別，鑒別要點(diǎn)是用藥史和肌肉活體組織檢查。 8橫紋肌溶解癥：橫紋肌溶解癥是一種臨床綜合征，非獨(dú) 立疾病，它的誘因很多，如劇烈運(yùn)動、創(chuàng)傷、感染、癲癇、 藥物、毒物等

15、，還可以發(fā)生在有背景肌病、特別是代謝性肌 病的情況下。橫紋肌溶解癥的臨床表現(xiàn)為疼痛、無力、肌酸 激酶升高、尿色變深 （肌紅蛋白尿 ） 等，需要和 PM 鑒別。具 有誘因的橫紋肌溶解癥，在誘因解除的情況下，肌酸激酶下 降較快，癥狀恢復(fù)也較快。詳細(xì)詢問患者病史很重要，肌酸 激酶升高就診斷肌炎來講很容易被誤診。9內(nèi)分泌肌?。簝?nèi)分泌肌病特別是甲狀腺功能減退性肌病常表現(xiàn)為肌酸激 酶升高和肢體無力， 需要與 PM 相鑒別。 甲狀腺功能減退 （簡 稱甲減 ）肌病除無力外常有納差、 遲鈍、 肢體的黏液水腫等表 現(xiàn)，血 T3、 T4 減低而促甲狀腺激素升高，補(bǔ)充甲狀腺素后 肌力改善。甲減肌病病理無特異改變。10

16、風(fēng)濕性多肌痛：風(fēng)濕性多肌痛常見于老年人，臨床以肩關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的疼痛 為主要表現(xiàn)，伴隨因疼痛而出現(xiàn)的運(yùn)動受限，容易與 PM 的 疼痛無力相混淆。鑒別要點(diǎn)在于前者肌酸激酶和肌電圖正 常，但紅細(xì)胞沉降率往往升高。風(fēng)濕性多肌痛對小劑量激素 敏感。治療 PM 臨床少見，因此缺乏較大規(guī)模的隨機(jī)對照研 究，目前的免疫治療方案多來源于回顧性研究和專家經(jīng)驗(yàn)。 通常 PM 患者可以在免疫治療中獲益，大部分預(yù)后良好 9,10,11,12,13,14 。急性期癥狀嚴(yán)重的患者需要臥床休息， 進(jìn) 行肢體的被動運(yùn)動，癥狀控制后給予物理治療，予高熱量、 高蛋白飲食，預(yù)防肺炎 15,16,17 。一、糖皮質(zhì)激素目前，糖 皮質(zhì)激

17、素仍然是治療 PM 的首選藥物，但用法尚不統(tǒng)一，常 用方法為：初始潑尼松 1.01.5 mg kg - 1 d- 1,晨起頓 服，維持48周左右開始遞減，減量速度通常是高劑量時 每12周減5 mg，至3040 mg/d以下時每12個月減 2.55.0 mg,根據(jù)情況調(diào)整減藥速度， 可減停或小劑量維持。 臨床緩解并穩(wěn)定、肌酸激酶基本正常、肌電圖無自發(fā)電活動 時可以考慮停藥。激素療程一般在 23年甚至更長。對于 癥狀嚴(yán)重的患者，如出現(xiàn)吞咽困難、呼吸困難或同時合并其 他臟器受累，如間質(zhì)性肺炎等，可在口服之前進(jìn)行甲潑尼龍 沖擊治療，劑量為 1 000 mg/d 靜脈滴注，每 3 5 天減為對 半劑量，

18、至相當(dāng)于潑尼松的初始口服劑量時改為口服同前。 大部分 PM 患者在 23 個月后癥狀改善， 若改善不明顯或糖 皮質(zhì)激素?zé)o法耐受，則加用或換用下述免疫抑制劑。為防長 期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，需要同時補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、保護(hù) 胃黏膜并監(jiān)測血壓、血糖、血脂等。注意糖皮質(zhì)激素的禁忌 證，特別是活動性乙型肝炎等。使用糖皮質(zhì)激素后，肌力和肌酶的改變常不平行，因此，觀察療效更重要的是臨床肌力 的改善。二、免疫抑制劑對于糖皮質(zhì)激素不敏感、耐受差及 部分起病即較為嚴(yán)重的患者，可加用或換用免疫抑制劑，目 前最為常用的免疫抑制劑為硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，前者起效 慢于后者，分別為 3 個月和 1 個月左右。硫唑嘌呤的初始劑

19、 量是50 mg/d , 1周后可加至 2 mg kg - 1 d - 1維持，需密 切監(jiān)測患者的血常規(guī)和肝功能，特別是用藥第 1 個月，建議 1周檢查1次。甲氨蝶呤的初始劑量是7.5 mg/周，可每周增加2.5 mg，般維持在1020 mg/周，同時補(bǔ)充葉酸。由于 甲氨蝶呤存在潛在的肺部損害危險，一般不用于伴發(fā)間質(zhì)性 肺炎的患者。其他免疫抑制劑尚有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、他克莫司和嗎替麥考酚酯等。環(huán)磷酰胺多建議用于伴間質(zhì)性肺 炎的PM，一般使用方法為每月1次靜脈滴注，劑量為0.8 1.0 g/m2 體表面積， 連續(xù) 6個月。 三、靜脈免疫球蛋白 (IVIg) 大劑量 IVIg 在治療皮肌炎的臨床

20、試驗(yàn)中被證實(shí)明確有效， 但 在 PM 治療中的療效尚不明確，目前，對于較為嚴(yán)重的 PM 患者，臨床在使用糖皮質(zhì)激素同時可以加用 IVIg 治療。 一般 劑量為400 mg kg - 1 d- 1，連續(xù)5 d靜脈滴注。血漿交 換在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中無明顯效果，一般不推薦使用。對 于治療穩(wěn)定后再次出現(xiàn)無力、 肌酶升高的患者， 需要考慮 PM 復(fù)發(fā)的可能， 并予以激素加量等治療， 具體視癥狀輕重而定。執(zhí)筆 盧家紅專家委員會成員專家委員會成員 (按姓氏拼音排列） 卜碧濤 （華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、曹秉振 （濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院 ）、陳琳 （ 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī) 院 ）、崔麗英 （中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 ）、笪宇威 （首都醫(yī) 科大學(xué)宣武醫(yī)院 ）、樊東升 （北京大學(xué)第三醫(yī)院 ）、豐宏林 （哈爾 濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 ） 、管宇宙 （中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié) 和醫(yī)院）