鹽酸法舒地爾與非諾貝特原料藥及制劑生產(chǎn)線建設(shè)項(xiàng)目 環(huán)境影響

1、云南曦丹制藥有限公司鹽酸法舒地爾與非諾貝特原料藥及制劑生 產(chǎn)線建設(shè)項(xiàng)目 環(huán) 境 影 響 報(bào) 告 書 （簡(jiǎn)本） 建設(shè)單位：云南曦丹制藥有限公司 評(píng)價(jià)單位：北京中資華宇環(huán)保技術(shù)有限公司 2012 年 10 月 30 日1. 建設(shè)項(xiàng)目概況1.1 建設(shè)背景 云南曦丹制藥有限公司以“高起點(diǎn)，高科技”為企業(yè)發(fā)展目標(biāo)，充分發(fā)揮集團(tuán)內(nèi)部?jī)?yōu)勢(shì)和外部資源，利用云南天瑞投資有限公司投資經(jīng)驗(yàn)和管理手段，在昆明天瑞金鐘藥業(yè)有限公司擁有廣泛的藥品銷售網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，與北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司開(kāi)展產(chǎn)學(xué)研結(jié)合，更好的促進(jìn)企業(yè)集團(tuán)的快速發(fā)展，把握市場(chǎng)機(jī)會(huì)，在昆明新城高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)基地按照 gmp 規(guī)劃開(kāi)展鹽酸法舒地爾與非諾貝特原

2、料藥及制劑生產(chǎn)線建設(shè)。鹽酸法舒地爾是目前唯一臨床可用的 rho激酶抑制劑暨新型細(xì)胞內(nèi) ca2拮抗劑，能預(yù)防和改善多種原因引起的血管痙攣、選擇性擴(kuò)張痙攣的血管、改善心，腦缺血能力、改善腦灌注、增強(qiáng)大腦抗缺氧能力、抑制腦神經(jīng)細(xì)胞受損，促進(jìn)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)、減輕受累腦細(xì)胞組織的炎性反應(yīng)，有望成為頗具前景的新型心、腦血管活性藥物。非諾貝特是新一代貝丁類調(diào)脂藥物，其微丸緩釋劑型具有微丸制劑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能在人體胃腸道內(nèi)均勻釋放、規(guī)律吸收，適用于治療高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，副作用少。目前，昆明高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展與投資促進(jìn)部關(guān)于同意云南曦丹制藥有限公司進(jìn)入昆明高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)的批復(fù)（昆明開(kāi)經(jīng)促?gòu)?fù)

3、20113 號(hào)）已批準(zhǔn)云南曦丹制藥有限公司按照 gmp 規(guī)劃開(kāi)展鹽酸法舒地爾與非諾貝特原料藥及制劑生產(chǎn)線的建設(shè)項(xiàng)目。1.2 項(xiàng)目概況 項(xiàng)目名稱：云南曦丹制藥有限公司鹽酸法舒地爾與非諾貝特原料藥及制劑 生產(chǎn)線建設(shè)項(xiàng)目。 建設(shè)單位：云南曦丹制藥有限公司。 建設(shè)性質(zhì)：新建。 建設(shè)地點(diǎn)：云南省昆明新城高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)基地 kcg2012-3 號(hào)地塊，地理坐 標(biāo)：北緯 24.78，東經(jīng) 102.82。 建設(shè)項(xiàng)目占地面積：占地面積為 36.64 畝，即 24426.42m2。 建設(shè)項(xiàng)目總投資：總投資 20340.44 萬(wàn)元，環(huán)保投資約 336 萬(wàn)元。 建設(shè)內(nèi)容：目主要由綜合樓（5000m2）、原料藥車間（50

4、00m2）、鹽酸法舒 地爾針劑車間（2000m2）、非諾貝特緩釋膠囊車間（2000m2）、 包 裝 及 成 品 庫(kù) （ 1430m2 ） 等 生 產(chǎn) 車 間 以 及 配 電 室 與 泵 房 （1000m2）等輔助設(shè)施組成。 建設(shè)規(guī)模： 年產(chǎn)鹽酸法舒地爾原料藥 100 公斤、針劑 250 萬(wàn)支，非諾貝特 原料藥 15 噸、緩釋膠囊劑 5000 萬(wàn)粒的生產(chǎn)能力規(guī)模。 工作制度：項(xiàng)目年生產(chǎn) 250 天，每天 2 班，每天 16 小時(shí)。 建設(shè)周期：2012 年 12 月2014 年 6 月。 本項(xiàng)目主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)見(jiàn)表 1。 表 1 主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)序號(hào) 名稱 單位 數(shù)量 備注一 生產(chǎn)規(guī)模1.1 鹽酸

5、法舒地爾原料藥 kg/a 200 100kg 用于生產(chǎn)針劑1.2 鹽酸法舒地爾針劑 萬(wàn)支/年 250 2ml:40mg1.3 非諾貝特原料藥 t/a 30 15t 用于生產(chǎn)膠囊1.4 非諾貝特緩釋膠囊 萬(wàn)粒/年 5000 0.25g/粒二 公用系統(tǒng)消耗2.1 水 噸/年 4459.12.2 電 萬(wàn)度 50三 總圖 1 占地面積 m2 24426.42 36.64 畝 2 2 總建筑面積 m 21330四 勞動(dòng)定員 在冊(cè)職工人數(shù) 人 50 其中：生產(chǎn)性人員 人 38 管理性人員 人 12 其中銷售人員 6 人五 總資金 萬(wàn)元 24497.74 1 項(xiàng)目總投資 萬(wàn)元 20340.44 含鋪底流動(dòng)資

6、金1.1 建設(shè)總投資 萬(wàn)元 18558.741.2 建設(shè)期利息 萬(wàn)元 0.001.3 鋪底流動(dòng)資金 萬(wàn)元 1781.701.4 補(bǔ)充流動(dòng)資金 萬(wàn)元 4157.30六 資金籌措 萬(wàn)元 24497.74 1 項(xiàng)目資本金 萬(wàn)元 24497.74 2 長(zhǎng)期借款 萬(wàn)元 0.00 3 流動(dòng)資金借款 萬(wàn)元 0.00七 收入與成本 1 營(yíng)業(yè)收入 萬(wàn)元 35372.50 達(dá)產(chǎn)年，含稅 2 營(yíng)業(yè)稅金及附加 萬(wàn)元 5681.80 達(dá)產(chǎn)年 3 利潤(rùn)總額 萬(wàn)元 11824.76 達(dá)產(chǎn)年 4 所得稅 萬(wàn)元 2956.19 達(dá)產(chǎn)年 5 凈利潤(rùn) 萬(wàn)元 8868.57 達(dá)產(chǎn)年 6 總成本 萬(wàn)元 17836.00 年均 6.1

7、固定成本 萬(wàn)元 5864.14 年均 6.2 可變成本 萬(wàn)元 11971.86 年均 7 經(jīng)營(yíng)成本 萬(wàn)元 16645.17 年均 八 財(cái)務(wù)指標(biāo) 1 投資利潤(rùn)率 36.20 達(dá)產(chǎn)年 2 投資利稅率 71.46 達(dá)產(chǎn)年 3 財(cái)務(wù)內(nèi)部收益率：稅前 44.28 財(cái)務(wù)內(nèi)部收益率：稅后 35.17 4 財(cái)務(wù)凈現(xiàn)值：稅前 萬(wàn)元 32414.59 ic15 財(cái)務(wù)凈現(xiàn)值：稅后 萬(wàn)元 21255.84 ic15 5 投資回收期：稅前 年 4.10 含建設(shè)期 投資回收期：稅后 年 4.63 含建設(shè)期 九 盈虧平衡點(diǎn) 33.26 達(dá)產(chǎn)年1.3 生產(chǎn)工藝 （1）鹽酸法舒地爾原料藥生產(chǎn) 擬建項(xiàng)目鹽酸法舒地爾原料藥生產(chǎn)主要

8、是對(duì)原料異喹啉進(jìn)行磺化、氯化、縮合、絡(luò)合，年消耗異喹啉的量為 86.50kg，其工藝流程及產(chǎn)污環(huán)節(jié)詳見(jiàn)圖 1。 濃硫酸、無(wú)水乙醇 磺化 氯化 異喹啉 中間體 中間體 縮合 酸化 鹽酸法舒地爾 中間體 圖 1 鹽酸法舒地爾原料藥工藝圖 在合成工藝過(guò)程將產(chǎn)生中間體、中間體、中間體等。 一、中間體（5-異喹啉磺酸硫酸鹽）制備工藝流程 依次將無(wú)水乙醇和異喹啉加入到到 500l 反應(yīng)罐中溶解、結(jié)晶，析出的晶體在離心機(jī)中過(guò)濾后得白色結(jié)晶，水浴保持溫度 3040條件下加入過(guò)量 10的發(fā)煙硫酸，降至常溫，在常溫下進(jìn)行磺化反應(yīng) 1h，并密封放置 24h。待反應(yīng)完全后將反應(yīng)液緩緩滴入無(wú)水乙醇中析出晶體，晶體在離心

9、機(jī)中過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌 2 次后干燥得白色粉狀結(jié)晶為中間體（5-異喹啉磺酸硫酸鹽）。硫酸霧由專管收集，到上夾層，通過(guò)氫氧化鈉吸收voc 凈化器處理后由 3 號(hào)排氣筒（15m）排放，因此，此環(huán)節(jié)硫酸有損失，損失率為 5；有機(jī)溶劑揮發(fā)氣體由管道收集到上夾層，通過(guò) voc 凈化器處理后由 2 號(hào)排氣筒排放（15m）。廢水由管道引至下夾層外的隔油池、中和池、污水處理站處理達(dá)標(biāo)后排至管網(wǎng)。 化學(xué)反應(yīng)式如下： 工藝流程圖如下： 異喹啉 無(wú)水乙醇 溶解 結(jié)晶 w1-1（乙醇、異喹啉） 離心分離 g2-1（乙醇） g3-1 硫酸霧 磺化 發(fā)煙硫酸 緩緩滴入 無(wú)水乙醇 結(jié)晶 w1-2（乙醇、異喹啉） 離心

10、分離 g2-2（乙醇） 濾餅 無(wú)水乙醇 洗滌 真空干燥 g2-3（乙醇） 中間體 圖 2 中間體制備工藝產(chǎn)污環(huán)節(jié) 中間體制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有機(jī)廢氣（g2-1g2-3）、硫酸霧（g3-1）、含乙醇、異喹啉的廢水（w1-1w1-2）。 二、中間體5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽制備工藝流程 在攪拌條件下，將中間體（5-異喹啉磺酸硫酸鹽）置于 500l 反應(yīng)罐中，加入氯丁烯和乙酸乙酯進(jìn)行水浴加熱，水浴在 75-80條件下攪拌回流 3h，進(jìn)行氯化反應(yīng)，待反應(yīng)完全后減壓蒸餾沉淀除去廢液；冷卻后往沉淀固體里加入乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，用乙酸乙酯對(duì)結(jié)晶體洗滌兩次后將其真空濃縮；廢液由管道統(tǒng)一集中至一層廢液儲(chǔ)存罐進(jìn)行處理，廢氣

11、丁二烯和硫酸霧首先將用氫氧化鈉而將酸吸收后由氮?dú)獗Ｗo(hù)至 1 號(hào)排氣筒（15m）排放。有機(jī)溶劑揮發(fā)氣體由管道收集到上夾層，通過(guò) voc 凈化器處理后由 2 號(hào)排氣筒排放（15m）。 化學(xué)反應(yīng)式如下： 工藝流程圖如下： 中間體 乙酸乙酯 加熱溶解 氯丁烯 攪拌回流 減壓蒸餾 g1（丁二烯、硫酸霧） 冷卻 乙酸乙酯 沉淀 s1-1（廢液） 乙酸乙酯 洗滌塔 g2-4（乙酸乙酯） 真空濃縮 g2-5（乙酸乙酯） 中間體 圖 3 中間體制備工藝產(chǎn)污環(huán)節(jié) 中間體制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有機(jī)廢氣 、 （g2-4g2-5） 丁二烯和硫酸霧（g1）、廢液（s1-1）。 三、中間體1-（5-異喹啉磺?；└哌哙褐苽涔に嚵?/p>

12、程 在攪拌下，將中間體（5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽）置于反應(yīng)罐中，加入純水和乙酸乙酯，冰浴降溫至 0，加入碳酸氫鈉結(jié)晶體調(diào)節(jié) ph 值至 6，再加入乙酸乙酯，分層；分取 5-異喹啉磺酰氯溶液，滴加到含有高哌嗪的乙酸乙酯中，40min 滴畢；水浴升溫維持在 1520反應(yīng) 2h；反應(yīng)完畢，分取乙酸乙酯層，乙酸乙酯相用真空干燥箱干燥。有機(jī)溶劑揮發(fā)氣體和少量鹽酸由管道收集到上夾層，通過(guò) voc 凈化器處理后由 2 號(hào)排氣筒排放（15m）；廢水由管道引至下夾層外的隔油池、中和池、污水處理站處理達(dá)標(biāo)后排至管網(wǎng)。 化學(xué)反應(yīng)式： 相應(yīng)工藝流程圖如下： 中間體 乙酸乙酯 溶 解 純水 碳酸氫鈉 調(diào)整 ph 乙酸乙酯

13、 萃取 w1-3（乙酸乙酯、中間體） 滴加 高哌嗪（乙酸乙酯） 萃取 w1-4（水相） 乙酸乙酯層 g2-6 （ 乙 酸 乙 酯 、 中間體 圖 4 中間體制備工藝產(chǎn)污環(huán)節(jié) 中間體制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有機(jī)廢氣（g2-6）、廢水（w1-4）、含有乙酸乙酯、中間體的廢水（w1-3）。 四、制備鹽酸法舒地爾原料藥 將上述制備的含中間體 iii 的有機(jī)溶液過(guò)濾，通過(guò)空氣壓縮機(jī)向溶液中通入干燥氯化氫氣體調(diào)節(jié) ph 值至 45；調(diào)節(jié)完畢，置于冰柜中靜止析晶；放置 5h，用離心機(jī)過(guò)濾，將得到的結(jié)晶于 100（電加熱）的條件下干燥 4h 得粗品。氯化氫氣體反應(yīng)率為 45，55的氣體由抽氣系統(tǒng)抽取回用，回用至 hc

14、l 氣體僅剩 5時(shí)，通過(guò)專門管道收集堿液吸收voc 凈化器處理后排放，此時(shí)，排放氣體中含有乙酸乙酯和 hcl。 化學(xué)反應(yīng)式：相應(yīng)工藝流程見(jiàn)圖： 中間體溶液 氯化氫 調(diào)整 ph 靜止析晶 離心過(guò)濾 s1-2（廢液） 真空干燥 g3-2（氯化氫、乙酸乙酯） 粗 品 圖 5 鹽酸法舒地爾原料藥制備工藝 原料藥制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生含氯化氫及乙酸乙酯的氣體 、 （s1-2） （g3-2） 廢液 。 五、鹽酸法舒地爾原料藥精制 將上述鹽酸法舒地爾粗品按 1 ：5 的比例加入乙酸乙酯，再加入活性炭，加熱回流，脫色反應(yīng) 30min，趁熱過(guò)濾，濾液靜止冷凍析晶；放置 5h，過(guò)濾，得到結(jié)晶于 100干燥 4h，得精品

15、。有機(jī)溶劑揮發(fā)氣體和少量鹽酸由管道收集到上夾層，通過(guò) voc 凈化器處理后由 2 號(hào)排氣筒排放（15m）； 鹽酸法舒地爾粗品 乙酸乙酯 加熱回流、脫色反應(yīng) 活性炭 g2-7（乙酸乙酯） 離心過(guò)濾 s2-1（廢活性炭、粗品） 靜止冷凍析晶 g2-8（乙酸乙酯） 離心過(guò)濾 s1-3（廢液） 真空干燥 g2-9（乙酸乙酯） 精品 圖 6 鹽酸法舒地爾原料藥精制工藝 原料藥精制過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有機(jī)廢氣（g2-7g2-9）、廢液（s1-3）、廢活性炭 。（s2-1） （2）鹽酸法舒地爾針劑生產(chǎn) 鹽酸法舒地爾針劑由鹽酸法舒地爾原料藥與注射用水配置而成，其原料藥通過(guò)以上工藝制成的。 在配置容器中，加入配置量的

16、80注射水，再加入鹽酸法舒地爾溶解后，添加注射用水至足量，加入活性碳過(guò)濾后進(jìn)入微孔濾膜過(guò)濾，溶液中通入氮?dú)猓_保真空環(huán)境。針劑瓶通過(guò)純水超聲波預(yù)清洗、水氣壓力噴射環(huán)節(jié)清洗后在330（電加熱）條件下滅菌干燥 5min，清洗過(guò)程僅用純水，不加任何清洗劑。 在通入氮?dú)獾臈l件下將鹽酸法舒地爾針劑灌裝封口，封裝好的針劑在水溫 100 （電加熱）條件下進(jìn)行水浴滅菌 30min，滅菌后的針劑通過(guò)檢驗(yàn)、瓶身噴碼印 字、包裝后入庫(kù)。 鹽酸法舒地爾原料藥 注射用水 針劑瓶 溶 解 0.45m純水 超聲波預(yù)清洗 w2-1 補(bǔ)充至足量 注射用水 20 過(guò)濾 活性炭 過(guò) 濾 s2-2 廢活性炭 0.22m純水 水氣壓力

17、噴射 w2-2 過(guò)濾 微孔濾膜過(guò)濾 s3 濾渣 滅菌干燥（330、5min） 氮?dú)?濾 液 n2 灌裝封口 紙盒、紙箱 蒸汽滅菌（100、30min） 檢驗(yàn) 噴碼印字 包裝 入庫(kù) 圖 7 鹽酸法舒地爾針劑生產(chǎn)工藝 s4-1 廢棄包裝 鹽酸法舒地爾針劑生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生廢活性炭（s2-2）、濾渣（s3）、廢棄 包裝（s4-1）、針劑瓶清洗廢水（w2-1、w2-2）。 （3）非諾貝特原料藥生產(chǎn) 由非諾貝特酸與異丙醇在濃硫酸的催化條件下反應(yīng)生成非諾貝特原料藥. 依次將非諾貝特酸和異丙醇置于反應(yīng)罐中，緩慢把濃硫酸滴入反應(yīng)罐中（濃 硫酸與異丙醇的加入量比例為 1:5），電加熱使溫度保持在 170，在濃硫酸

18、催 化作用下非諾貝特酸與異丙醇發(fā)生酯化反應(yīng)生成非諾貝特。反應(yīng)完后用離心機(jī) 將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅干燥后就得到了非諾貝特原料藥粗品；往粗品里加入異丙 醇使其重結(jié)晶，結(jié)晶完成后用離心機(jī)將進(jìn)行過(guò)濾，結(jié)晶體通過(guò)干燥后得到產(chǎn)品 非諾貝特。濃硫酸為催化劑，反應(yīng)中沒(méi)有消耗，但是在真空干燥的時(shí)候由于溫 度較高會(huì)產(chǎn)生硫酸霧，消耗率為 10，余液回用，反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生水，硫酸將 逐漸被稀釋，故這部分硫酸使用 5 次后便廢棄，產(chǎn)生的酸霧中含有異丙醇，由 專門的管道收集，氫氧化鈉吸收voc 凈化器處理后通過(guò) 3 號(hào)（15m）排氣?排放。廢水由管道引至下夾層外的隔油池、中和池、污水處理站處理達(dá)標(biāo)后排 至管網(wǎng)。 相應(yīng)工藝流程見(jiàn)

19、圖： 非諾貝特酸 異丙醇 溶 解 攪拌回流 濃硫酸 w1-5（非諾貝特酸、異丙醇、硫酸） 離心分離 g2-10（異丙醇） 真空干燥 g3-3（異丙醇、硫酸霧） 異丙醇 粗 品 重 結(jié) 晶w1-6（非諾貝特酸、異丙醇、硫酸） 離心分離 g2-11（異丙醇） 真空干燥箱 g3-4（異丙醇、硫酸霧） 非諾貝特 圖 8 非諾貝特原料藥制備工藝 非諾貝 特原料 藥制 備 過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生含異丙醇及硫酸霧的廢氣（ g3-3 g3-4） 有機(jī)廢氣 、 （g2-10 g2-11） 含非諾貝特酸、 、 異丙醇、硫酸的廢水（w1-5、 w1-6）。 （4）非諾貝特緩釋膠囊生產(chǎn) 將非諾貝特原料藥和輔料淀粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、微晶纖維素 ph101等分別粉碎后用 100 目篩進(jìn)行過(guò)篩，過(guò)完篩的非諾貝特粉和輔料粉均勻混合，混合后裝入空心膠囊。緩釋膠囊通過(guò)檢驗(yàn)、包裝、入庫(kù)。粉塵通過(guò)集氣罩負(fù)壓收集后通過(guò)濾筒式除塵器處理達(dá)標(biāo)后通過(guò) 4 號(hào)（15m）排氣筒排放。 非諾貝特原料藥 粉粹過(guò)篩