肥胖性脂肪肝發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.

1、肥胖性脂肪肝發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展 丁曉東范建高王國良 作者單位：200080上海市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 肥胖作為危害健康的因素愈來愈引起人們的關(guān)注，目前對(duì)肥胖導(dǎo)致非酒精 性 脂肪性肝?。╪on 2alcoholic fatty liver disease , NAFLD的認(rèn)識(shí)正不斷加深。研究表明，肥胖者中NAFLD的 發(fā)生率為50%,其中重度肥胖者肝活檢證實(shí)組織學(xué)完全正常者僅占10%,單純性 脂肪肝占30%,非酒精性脂肪性肝炎（nonal 2 coholic steatohepatitis , NASH占24%30. 5%,肝纖維化占28%,肝硬化或肝硬化 傾 向占15%8%1,2;有的研究甚至

2、認(rèn) 為NAFLD是一種癌前期病變3,4,因此肥胖是慢性肝病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。 肥胖導(dǎo)致的NAFLD是一種慢性代謝性肝病，其根據(jù)是在肥胖導(dǎo)致的NAFLD中可發(fā)現(xiàn)多 種與代謝綜合征相類似的異常 ：5 O 一、胰島素抵抗 流行病學(xué)資料證實(shí)，肥胖患者中胰島素抵抗（insulin resis 2 tance, IR發(fā)生率較瘦人為高。Chitturi等發(fā)現(xiàn)，在66例NASH病例中，存在符合 胰島素抵抗者為98%, 87%符合胰島 素抵抗綜合征的診斷，82%有脂質(zhì)代謝紊亂，70%有糖代謝異常，因此IR是NAFLD 發(fā)病的另一重要危險(xiǎn)因素。NAFLD發(fā)病中IR的形成原因與游離脂肪酸（free fatty l

3、iver , FFA增多、TNF a產(chǎn)生增多、解偶聯(lián)蛋白2 （uncoupling protein 2, UCP2表達(dá)上調(diào) 和脂聯(lián)素表達(dá)減少有關(guān)，而這些因素均可誘發(fā)肝細(xì)胞脂肪變，并可誘 發(fā)肝內(nèi)炎癥。 （一 FFA增多研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者血清FFA水平較高，其 原因?yàn)?FFA從飲食中攝入增多；外周脂肪組織中脂肪分解增多；肝內(nèi)合成 增多。增多的FFA進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，超過肝臟的氧化能力，使過剩的FFA酯化為三酰甘 油（TGo雖然肥胖性脂肪肝患者載脂蛋白B和極低密度脂蛋白合成和分泌可能 代償性增加，但仍不足以排泄異常合成增多的TG，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝內(nèi)蓄積，形成脂肪變 性。增多的FFA （特別是二竣酸本身具有細(xì)胞

4、毒性（脂毒性，作用于肝細(xì)胞導(dǎo)致線粒 體 腫脹和通透性增加，從而形成肝細(xì)胞變性、壞死和炎癥細(xì)胞浸潤。肝臟內(nèi)增多的FFA可 以誘導(dǎo)細(xì)胞色素酶P450H El （CYP2E1表達(dá)增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，形成 氧化應(yīng)激，損 傷肝細(xì)胞。 匚TNF a產(chǎn)生增多肝臟內(nèi)TNF a表達(dá)增多的原因有如下幾種因素：肝臟內(nèi)FFA增多，其中n 26多不飽和脂肪 酸可通過氧化機(jī)制激活庫普弗細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子NF 2 k B從而導(dǎo)致庫普弗細(xì)胞生成TNF a肥胖者脂肪組織本身分泌的TNF a增多，肥胖者肝臟內(nèi)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致TNF a 表達(dá)增加。增多的TNF 線粒體DNA （mtDNA損傷和缺失;耗氧量增加，活性氧和自由基形成

5、增多（如過氧 化氫和超氧陰離子；內(nèi)膜對(duì)質(zhì)子的通透性增高；線粒體膜上抗凋亡的Bcl2X L、 Bcl22和促進(jìn)凋亡的Bax的表達(dá)增多；線粒體膜上UCP2表達(dá)增加;抗 氧化物質(zhì)（如 谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、維生素E等耗竭。以上異常均可導(dǎo)致線粒體的功能障 礙，而功能障礙的線粒體是ROS形成的主要細(xì)胞器。大量的ROS的形成，可導(dǎo)致細(xì)胞凋 亡和壞死。ROS還可使庫普弗細(xì)胞合成TNF基礎(chǔ)IL21和L PS刺激后IL26產(chǎn)生增 多， 并且由IL26調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物環(huán)氧化酶2mRNA表達(dá)增多。由此可見ob/ob小鼠的 巨噬細(xì)胞功能紊亂。 體外培養(yǎng)的ob/ob小鼠的庫普弗細(xì)胞，經(jīng)內(nèi)毒素處理后，其IL218m

6、RNA表達(dá)上 調(diào)較 對(duì)照細(xì)胞明顯，且維持時(shí)間長。用Western印跡法研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)狀態(tài)ob/ob小鼠血清 IL218水平是對(duì)照組的2倍,給予內(nèi)毒素后，血清IL218水平較對(duì)照增高更明顯 15。但在ob/ob小鼠的肝臟內(nèi)并不能檢出IL212p40蛋白的表達(dá)，而IL218要達(dá)到 減 少N KI. 1T淋巴細(xì)胞需要IL212的協(xié)助，因此IL218表達(dá)水平的升高能否解釋肝內(nèi)N K1.1T淋巴細(xì)胞的減少還有爭議。另外，N KI. 1T淋巴細(xì)胞在肝內(nèi)的聚集需要白細(xì)胞功 能相關(guān)抗原21 (L FA21的作用。L FA21在ob/ob小鼠中的表達(dá)較對(duì)照組 減少約50%, 因此L FA21減少可能與肝內(nèi)的N

7、KI. 1T淋巴細(xì)胞減少的發(fā)生有關(guān)。 由于N KI. IT淋巴細(xì)胞是IL24的主要產(chǎn)生來源，這可以解釋研究中發(fā)現(xiàn)的 ob/ob小鼠IL24產(chǎn)生量較對(duì)照組小鼠減少（50%。IL24表達(dá)的減少可使Th22類細(xì)胞 因子 （如IL210產(chǎn)生減少,Th21類細(xì)胞因子（如給予內(nèi)毒素處理后IFN2 丫的產(chǎn)生量產(chǎn) 生增 多。在給予內(nèi)毒素處理后，肥胖的ob/ob小鼠與對(duì)照組相比，結(jié)果盡管IL210和IFN2 丫的產(chǎn)生量均增加，但誘導(dǎo)生成的IL210mRNA水平卻被明顯地抑制，而 IFN2 Y niRNA水平貝U明顯增高。 肝臟內(nèi)免疫細(xì)胞功能的紊亂導(dǎo)致肝臟在受到打擊時(shí)，天然免疫反應(yīng)和T細(xì)胞免疫 反應(yīng)異常，加重了肝

8、內(nèi)的炎癥的程度，加劇肝細(xì)胞損傷，使肝臟對(duì)再次打擊的能力減 弱。 肥胖性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因而需要進(jìn)一步的研究，以便尋找有效的治 療藥物。 參考文獻(xiàn) 1 Gholam PM, K otler DP,Flancbaum LJ. Liver pathology in morbidly obese patie nts un dergo ing Roux2e n2Y gastrie bypass surgery. Obes Surg, 2002： 249255. 2 Sheth SG,G ordon FD, Chopra S, et al. Nonalcoholic steatohepatiti

9、s. Ann In tern Med, 1997, 126 : 1372145. 3 Bugianesi E,Leone N, Vanni E, et al. Expanding the natural history 9 3 肝臟2003年12月第8卷第4期 of nonalcoholic steatohepatitis :from cryptogenic cirrhosis to hepatocel 21ular carci nomaG astroe nterology ,2002,123 1342140. 4 Ong J P , Y ounossi ZM. Is hepa to cell

10、ular carcinoma par t of the natural history of non alcoholic steatohepatitis ?G astroe nterology ,2002,123 3752378. 5 Marchesini G , Brizi M ,Bianchi G , et al. Nonalcoholic fatty liver dis 2 ease :a feature of the metablolic syn drome. Diabetes ,2001,50184421850. 6 Chitturi S ,Farrell GC. Etiopatho

11、genesis of nonalcoholic steatohepati 2 tis. Semin Liver Dis ,2001,21 : 27241 7 Memon RA ,Grunteid C ,Peingold KR. TNF 2alpha is not the cause of fatty liver disease in obese diabetic mice.Nat Med ,2001, 7 223.8 K assis N ,Bernard C ,Pusterla A , et al. Correiation between pancreat 2 ic islet uncoupl

12、ing protein 22(UCP2mRNA concentration and insulin status in rats. I nt J Exp Diabetes Res ,200,1 1852193. 9 Samec S ,Seydoux J ,Dulloo A G. Post 2starvation gene expression of skeleta,l muscle uncoupling protein 2and uncoupling protein 3in re 2sponse to dietary fat levels and fatty acid composition

13、：a link with in 2sulin resistance. Diabetes ,1999,48 4362441 10 Y oda 2Murakami M , Taniguchi M , Takahashi K , et al. Change in ex 2 pression of G BP28/adiponectin in carbon tetrachloride 2administrated mouse liverBiochem Biophys Res Commun ,2001,285：3722377.11 Leclercq IA ,Farrell GC , Schriemer R

14、 , et al. Leptin is essential for 12 Potter JJ , Mezey ELeptin deficiency reduces but does not eliminate the development of hepatic fibrosis in mice infected with Schistosoma mansoni. Liver , 2002, 22：1732177. 13 Chitturi S ,Farrell G ,Frost L ,et al. Serum leptin in NASH correlates with hepatic ste

15、atosis but not fibrosis :a manifestation of lipotoxicity ?Hepatology , 2002, 36：4032409 14 Ikjima K , Takei Y , Honda H , et al. Leptin receptor 2mediated signal 2 ing regulates hepatic fibrogeneis and remodeling of extracellular matrix in the rat. G astroenterology ,2002,122：139921410. 15 Chikano S

16、 , Sawada K , Shimoyama T , et al. IL 218and IL 212induce intestinal inflammation and fatty liver in mice in an IFN 2 丫 dependent manner. Gut ,2000,477792786. （收稿日期：2003205206 HLA與肝移植 唐映梅陳湖 作者單位：51 0080廣州中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 在器官移植中有研究認(rèn)為,HLA主要與排斥反應(yīng)有關(guān)，在心臟、腎臟移植中 HLA配型得到了極大的重視。而以往的研究認(rèn)為肝臟是免疫特惠器官，不易受體液 免疫及細(xì)胞免疫的

17、損害，容易產(chǎn)生免疫耐受，因而并不重視HLA配型。移植時(shí)只考 慮 供、受體的血型是否相合，肝臟大小是否相符。在肝移植領(lǐng)域?qū)LA的研究也集中于配 型方面的爭論。隨著免疫學(xué)的發(fā)展，免疫識(shí)別的理論取得了重大進(jìn)展。2000年，有人 1提出了 “基因差異加始動(dòng)因子論”該，理論認(rèn)為就移植學(xué)而言,HLA特異性抗原 加眾多的非特異性危險(xiǎn)因子才是導(dǎo)致嚴(yán)重排異反應(yīng)的根源。基因差異學(xué)說認(rèn)為哪里有基 因差異性不相容，哪里就可能有免疫識(shí)別和反應(yīng)發(fā)生。反應(yīng)的程度和結(jié)果可以不同，但 反應(yīng)絕對(duì)存在。這一推測(cè)最近得到來自臨床肝移植資料的肯定。雖然目前肝移植的圍手 術(shù)期處理及手術(shù)技術(shù)已相當(dāng)成熟，但綜合大量統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明，肝移植術(shù)

18、后移植物1年 存活率為68%,低于腎移植的80%,說明肝移植的排斥反應(yīng)與腎移植相似，甚至高于腎移 植。肝臟移植和腎臟移植、心臟移植相似，遵循一定的組織相容性的免疫學(xué)規(guī)律。近來 活體肝移植廣泛開展，活體肝移植供肝多來自患者親屬。較之尸肝移植，活體肝移植的 存活率為91.7%。如此好的結(jié)果提示HLA配型有 重要作用，因此，肝移植中應(yīng)重視HLA 相關(guān)問題。 一、HLA簡介 （一組成 人類主要的組織相容性復(fù)合體（major histo 2compatib訂ity complex , MHC抗原體系又稱人類I細(xì)胞抗原 （human leukocyte antigen , HLA體系。人 類MHC基因定位于 第6號(hào)染色體短臂（6P21.3,全長3500kb,是迄今為止人類染色體中多態(tài)性程度 最高 的區(qū)域。HLA分為3類。I類MHC主要包括表達(dá)I類分子的&鏈的基因HLA 2A、HLA 2B和 HLA 2C基因，為經(jīng)典的H