有機(jī)化合物構(gòu)型構(gòu)像分析

1、有機(jī)化合物構(gòu)型構(gòu)像分析 引言 有機(jī)化學(xué)的發(fā)展要求人們必須在三維空間上了解分子的結(jié)構(gòu)和性 能，尤其是與生命過(guò)程有關(guān)的化學(xué)問(wèn)題。如 1)1)藥物分子的立體構(gòu)型和受體之間的相互作用， 2)2)生化反應(yīng)過(guò)程的立體選擇性與分子的立體構(gòu)型之間的關(guān)系， 3)3)各類天然產(chǎn)物的立體構(gòu)型與它們表現(xiàn)出的生物活性之間的關(guān)系。對(duì) 許多天然產(chǎn)物而言，其生物活性往往只為一種特定的絕對(duì)構(gòu)型所有。 測(cè)定絕對(duì)構(gòu)型的方法 化學(xué)相關(guān)法 NMR譜學(xué)方法測(cè)定構(gòu)型構(gòu)象 旋光光譜（ORD） 法 圓二色譜（CD） 法 CD激發(fā)態(tài)手征性方法 X-ray 衍射法 確定絕對(duì)構(gòu)型非?？尚械姆椒?條件是樣品本身具有或通過(guò)引入發(fā)色 官能團(tuán)，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)規(guī)律

2、來(lái)分析絕對(duì)構(gòu)型 NMRNMR核磁共振方法 化學(xué)位移 13C化學(xué)位移 取代乙烯的立體化學(xué) 取代基的 - -旁式效應(yīng)將使 - -位置的碳原子產(chǎn)生高場(chǎng) 位移 H H3C H CH3 H H3C CH3 H me: 順式比反 式 小5 ppm 15.1 ppm 23.7 ppm H H OH HOOC OH OH OH HOOC 6a7 6a 7 6a7 異構(gòu)體135.938.7 異構(gòu)體241.232.5 Prostacy clin O OH HOOC OH 核磁共振方法 同核偶合常數(shù)( (鄰位偶合） HaHa偶合，aa=180 0, 3JHH=812 Hz HaHe偶合，aa=60 0, 3JHH=

3、15 Hz HeHe偶合，ee=60 0, 3JHH=04 Hz Ha Ha He He O O Ha Ph Hb O O Ha Hb Ph Jab0 (90 degree) Jab4-9 (45 degree) NOE NOE （或 ROEROE） 為測(cè)NOENOE，需對(duì)樣品的1 1H NMRH NMR有準(zhǔn)確的指認(rèn)； NOENOE的測(cè)定有一維和二維圖譜； NOENOE的具體數(shù)值除和研究的分子相關(guān)外，也和儀器、 實(shí)驗(yàn)條件等有關(guān)，因而準(zhǔn)確性和相互可比性不夠好； NOENOE信息的價(jià)值與兩個(gè)相關(guān)的磁核跨越的化學(xué)鍵的 數(shù)目有關(guān)。當(dāng)兩核越是跨越了多根化學(xué)鍵還顯示 NOENOE時(shí)，這越能排除相當(dāng)多的（構(gòu)

4、型、構(gòu)象）可能 性，因而提供較重要的立體化學(xué)信息。 在應(yīng)用NOENOE時(shí)，常有某些預(yù)定的分子模型，根據(jù)NOENOE 的結(jié)果可以從中作出明確的抉擇。 NOE 或 ROE NOENOE最適合應(yīng)用于剛性分子。在這種情況下， 核組之間具有確定的距離。根據(jù)NOENOE可以得到 分子的立體化學(xué)信息。 若樣品為柔性分子，相對(duì)于核磁共振的時(shí)標(biāo)， 這樣的分子在溶液中存在著較快的構(gòu)象互變， NOENOE測(cè)定的是個(gè)平均的結(jié)果，因而無(wú)法得到具 體的構(gòu)象信息。 變溫實(shí)驗(yàn) 加入使溶液變稠的物質(zhì)，使構(gòu)象轉(zhuǎn)換的速率變 低 將樣品分子進(jìn)行化學(xué)修飾，以便測(cè)得NOENOE O ROH2C H5a CH2N+(CH3)3 R1 H5

5、b H4 O R1 H5a CH2N+(CH3)3 ROH2C H5b H4 NMRNMR確定絕對(duì)構(gòu)型方法 發(fā)展的原因： 新的手性試劑的出現(xiàn) 高磁場(chǎng)核磁共振譜儀的出現(xiàn) 主要依據(jù)：測(cè)定R R和( (或S S）手性試劑與底物反應(yīng)的產(chǎn)物的 1 1H H或1313C CNMR NMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)，根據(jù)化學(xué)位移差值與模型比 較來(lái)推定底物手性中心的絕對(duì)構(gòu)型 NMR測(cè)定絕對(duì)構(gòu)型分類 u基于芳環(huán)抗屏蔽效應(yīng)來(lái)確定絕對(duì)構(gòu)型的 NMRNMR方法 u基于位移效應(yīng)確定絕對(duì)構(gòu)型的NMRNMR方法 NMR法測(cè)定有機(jī)化合物絕對(duì)構(gòu)型 Chem. Rev. 2004, 104, 17-117B為chiral derivatizi

6、ng agent (CDA) 波譜學(xué)雜志，2002，19卷第2期 203223 與兩個(gè) 手性衍 生化試 劑作用 NMR法測(cè)定有機(jī)化合物絕對(duì)構(gòu)型 與單個(gè) 手性衍 生化試 劑作用 (R)-或（S）MPA: a-methoxy-a-phenylacetic acid 基于 1H-NMR經(jīng)典Mosher法 基于 1H-NMR經(jīng)典Mosher法 O HO CF3 L2 L3 MeO O HO CF3 L2 L3 OMe downfield relative to upfield relative to R S A B MTPA: methoxytrifluorphenyl acetic acid 基于

7、1H-NMR經(jīng)典Mosher法 Mosher法具體操作 將(R)-和(S)-MTPA分別與仲羥基成酯； 盡可能多地歸屬非對(duì)映異構(gòu)體的質(zhì)子信號(hào) 算出這些質(zhì)子的 = S- R值 將正的值放在模型的右邊，負(fù)的值放在模型的 左邊 建立化合物的分子模型，確定所有的正的值都在 MTPA平面的右側(cè)，所有的負(fù)的值都在MTPA平 面的左側(cè) 值的絕對(duì)值與該質(zhì)子到MTPA平面的距離成反比 值與樣品的濃度無(wú)關(guān)。用C6D6為溶劑時(shí)， 的 分布與現(xiàn)有的方法不符。所以這方法到目前只能用 CDCl3和CD3OD為溶劑 Chemical shifts differences 1H-NMR Mosher法的改進(jìn) MTPA的苯環(huán)對(duì)

8、非b b-位的遠(yuǎn)程質(zhì)子也具有抗 屏蔽作用，與H-b b或H-b b處于同一側(cè)的更遠(yuǎn) 的質(zhì)子，其去屏蔽作用與H-b b或H-b b相同 苯環(huán)的各向異性作用對(duì)遠(yuǎn)程質(zhì)子的抗屏蔽 作用使得計(jì)算出來(lái)的化學(xué)位移?的正負(fù)值 展示規(guī)律性的排布 1 水解得2 3 水解得4 隨著超導(dǎo)核磁的出現(xiàn)， H. Kakisawa等改進(jìn)了 Mosher法 改進(jìn)的1H-NMR Mosher法 O HO CF3 Cb Cb PhOMe-(S)-MTPA CC CC HbHcHa HzHyHx (OMe) (Ph)-(R)-MTPA MTPA plane OMTPA H 0 0 Hx Hy Hz Hc Hb Ha 0 提示：F F

9、原子的引入，使得 1919F-NMR F-NMR的應(yīng)用成為可能！ Model A 改進(jìn)的Mosher法應(yīng)用 H HH H H H H Me OMTPA H H Me Me H 0 -20 +15 +65 +30 +20 +10 -15 -15 -10 -50 -60 -155 H H APTMO H MeH Me C8 H17 H H H H H H H H 0 0 0 0 0 0 0 +55 +35 +10 +5 +5 -10-10 -40 -50 H H APTMO H Me Me C8H17 H H H H H H 0 0 0 0 0 0 +55 +35 +10 +5 -15-10 -4

10、0 -50 H S型 改進(jìn)的Mosher法可靠性 應(yīng)用改進(jìn)Mosher法應(yīng)注意的問(wèn)題 由于非對(duì)映異構(gòu)體的化學(xué)位移差值通常較小， 所以在測(cè)定這兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的氫譜時(shí)，應(yīng)注意 以下幾點(diǎn)： R-和S-MTPA酯或酰胺的濃度要相同 在短時(shí)間內(nèi)測(cè)定其一維譜 兩個(gè)溶劑峰的化學(xué)位移差值應(yīng)小于0.002ppm 不能用C6D6、C5D5N等溶劑 基于19F-NMR的Mosher法 使用19 19F-NMR F-NMR注意點(diǎn) L2、L3與MeO基、苯 基間的相互作用使-CF3 偏離MTPA平面； -ph -MeO, L3 L2 2A 中，-CF3與羰基共 平面強(qiáng)，受羰基去屏蔽 效應(yīng)比在2B中強(qiáng)；所以 在2A中1

11、9F位移與2 中相比處于更低場(chǎng). 對(duì)無(wú)羥基化合物的應(yīng)用 H O OH Li/NH2 HOH OH 1. O3 2. Me2S H O H OH 1. MCPBA 2. OH- HOH H H H H H H H H OMTPHA -0.083 -0.058 +0.111 +0.049 +0.047 +0.047 +0.100 +0.055 H OMPTA H H H H H H H H H H +0.002 +0.082 +0.064 +0.011 +0.020 +0.014 +0.012 +0.004 -0.131 -0.208 -0.021 -0.020 -0.010 -0.004 -0.

12、012 Saccopetrin A 的絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定 O O H H CH2OH 2 24 25 1314 21 22 O O R H H CH2OH CH3I/Ag2O O O R H H CH2OCH3 1% NaOH1% HClHOOC HO R H H CH2OH CH2N2 H3COOC HO R H H CH2OH H3COOC RO R H H CH2OH (R)- or (S)-MTPA Saccopetrin A 的絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定 H3COOC O R H H CH2OCH3 MTPA-(s) 2.25 1.84 1.68 5.253.483.35 H3COOC O R H H

13、CH2OCH3 MTPA-(R) 2.44 1.88 1.77 5.203.413.24 H3COOC O R H H CH2OCH3 R -0.19 -0.04 -0.09 +0.05 +0.07 +0.11 OMTPA H CH2OCH3 H3COOC R R S H (S - R) H 0 Mosher法測(cè)定伯醇b b-位手性中心 絕對(duì)構(gòu)型 MosherMosher應(yīng)用拓展 1 9 26 Mosher法測(cè)定伯醇b b-位手性中心 絕對(duì)構(gòu)型 1 9 26 MosherMosher應(yīng)用拓展 伯醇b b位手性中心絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定 需要注意的是，如果手性中心附近有體積較大 的官能團(tuán)，由于空間位阻的

14、影響，上述規(guī)律要 慎重處理。 HO OH OH OH OR OH 15 20 25 在化合物的1515位有一體積較大的 磺酸基，則2626位亞基質(zhì)子在( (R R)-)- MTPA (MTPA ( 4.15, 4.25) 4.15, 4.25)和( (S)-S)- MTPA (4.15, 4.23)MTPA (4.15, 4.23)酯中的化學(xué) 位移差別不大，沒(méi)有鑒別意義。 此時(shí)，若將磺酸基水解掉，即可 應(yīng)用上述規(guī)律。 R=H R=SO3Na 改進(jìn)的Mosher法測(cè)定氨基酸和伯胺 a a-位手性中心絕對(duì)構(gòu)型 樣品量0的質(zhì)子置于CB平面的左側(cè)， 而0的質(zhì)子置于CB平面的右側(cè)，即可判定仲醇 所連手性

15、碳的絕對(duì)構(gòu)型。 Me Me RO H H H H H H H Me H H H H H H H Me H OR Me Me H -0.19 -0.06 -0.08-0.21 -0.04 -0.08 0 -0.01 0.03 0.04 0.12 0 0 -0.01 -0.02 0.03 0.07 0.01 -0.03 -0.02 MPA和FFDNB法 由于MTPA分子中不存在a a氫，羧基酯化時(shí)不 會(huì)發(fā)生外消旋化作用，因此在仲醇絕對(duì)構(gòu)型的 測(cè)定中得到廣泛應(yīng)用。但有時(shí)MTPA與手性醇 生成的酯存在構(gòu)象不穩(wěn)定的可能性，從而容易 引起質(zhì)子信號(hào)的相互干擾。 HOCH3 COOH NO2 F O2N F

16、Methoxyphenylacetic acid 1,5-difluoro-2,4-dinitrobeneze MPA FFDNB MPA和FFDNB法 FFDNB法 羧酸絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定 H EtO2C OH OH H2N H Z Ethyl 2-(9-anthryl)-2-hydroxyacetate 9-AHA Arylcyclohexanols Z=NMe2, PGDA Z=OMe, PGME 羧酸絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定 伯胺絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定 H MeO COOH Ph CF3 MeO COOH Ph O OH H MeO N H COOH Ph BocH MPA MTPA9AMA O HO CF

17、3 L2 L3 MeO O HO H L2 L3 MeO MTPA MPA 旋光色譜（ORD)和圓二色譜(CD)的 測(cè)定原理 手性化合物對(duì)組成平面偏振光的左旋圓偏振光和右旋圓偏振光的折 射率不同，即nRnL，這種性質(zhì)稱為手性化合物的圓雙折射性，由此造成 了這兩種偏振光在手性化合物溶液中的傳播速度的不同，即 vRvL。當(dāng) 測(cè)定旋光的儀器接收透過(guò)手性化合物溶液的平面偏振光時(shí)，由于傳播速 度不同的左旋圓偏振光和右旋圓偏振光組合成的平面偏振光，其振動(dòng)面 與原平面偏振光的振動(dòng)面產(chǎn)生角度的偏轉(zhuǎn)，因而儀器可以記錄平面偏振 光偏轉(zhuǎn)的角度，即旋光度a。 旋光光譜(ORD): 用儀器記錄隨波長(zhǎng)變化而產(chǎn)生的旋光度的

18、改變。 D-線讀數(shù)通常是多重ORD曲線的總和 比旋光：a= a/lc, a：旋轉(zhuǎn)角 l：池長(zhǎng)（dm) C:濃度(g/ml) 分子旋光：=(am0（分子量）/100 分子振幅：A=(1- 2)/100, 1, 2為極限值 旋光色譜（ORD)和圓二色譜(CD) 的測(cè)定原理 圓二色譜(CD):隨波長(zhǎng)變化而產(chǎn)生的手性化合物 溶液對(duì)左旋圓偏振光和右旋圓偏振光的吸收系 數(shù)之差()的變化或化合物生色團(tuán)吸收波長(zhǎng)附 近的摩爾橢圓度()的變化。 比橢圓度：= /lc, a：橢圓角 l：池長(zhǎng)（dm) C:濃度(g/ml) 分子橢圓度：=(m0（分子量）/100 Cotton 效應(yīng)及其識(shí)別 ORD中的Cotton效應(yīng)

19、：是指ORD譜的平滑曲線 當(dāng)接近所測(cè)化合物的最大吸收峰時(shí)，出現(xiàn)的異 常s型曲線。這種曲線被稱為Cotton效應(yīng)曲線。 左旋生色團(tuán) 右旋生色團(tuán) + - + UV, ORD, CD譜 復(fù)合Cotton效應(yīng) Cotton效應(yīng)的正負(fù)與化合物中靠近生色團(tuán)的構(gòu) 型有密切的聯(lián)系，即通過(guò)一些積累的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律， 可以在一定條件下把該生色團(tuán)附近的手性中心 的構(gòu)型聯(lián)系起來(lái)。 ORD和CD的應(yīng)用原則 當(dāng)一個(gè)化合物的平面結(jié)構(gòu)和相對(duì)構(gòu)型已知，CD 譜可以用來(lái)決定它的絕對(duì)構(gòu)型； 經(jīng)驗(yàn)規(guī)律：飽和環(huán)酮（五元、六元環(huán)酮）、 a,b-不飽和環(huán)酮（五元、六元環(huán)）， b,-不飽 和環(huán)酮、內(nèi)酯、共軛雙鍵、帶芳香基的化合物 等手性化合物。

20、飽和環(huán)酮的八區(qū)律 C=O, n 270 nm310 nm, 為50200 Cotton效應(yīng)的正負(fù)和譜形是羰基所處不對(duì)稱環(huán)境的反映 不對(duì)稱中心離羰基越近，影響越明顯 飽和環(huán)酮的八區(qū)律 位于分割面上的取代基，對(duì)Cotton效應(yīng)的貢獻(xiàn)為零；位于正負(fù)區(qū)的取代基效應(yīng)可 互相抵消； 取代基對(duì)于Cotton效應(yīng)貢獻(xiàn)的大小隨著與生色團(tuán)的距離增加而減少，貢獻(xiàn)的大小 與取代基的性質(zhì)有關(guān)； a-直鍵鹵酮規(guī)則：在酮的a-平伏鍵上引入鹵原子，不引起母體酮的Cotton效應(yīng)性 質(zhì)的改變；但當(dāng)鹵原子處在a-直立鍵，則將隨此鹵原子在八區(qū)中所處的區(qū)，決定 譜線的Cotton效應(yīng)； 在應(yīng)用八區(qū)律測(cè)定有機(jī)化合物的相對(duì)構(gòu)型和絕對(duì)構(gòu)型

21、時(shí)，需要先明確該化合物的 優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。 + + - - + +- - 前分區(qū) 后分區(qū) O R H H O R H H O H H R H H O R R O O R 預(yù)測(cè)： 正性 實(shí)測(cè)： 正性 預(yù)測(cè)： 負(fù)性 實(shí)測(cè)： 負(fù)性 O H O H O OH OH 預(yù)測(cè)： 正性 實(shí)測(cè)： 正性 O H Br O Br Br O 預(yù)測(cè)： 負(fù)性 實(shí)測(cè)： -152 優(yōu)勢(shì)構(gòu)象為6a O H 環(huán)戊酮和任何包含一 個(gè)環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)的化合物 螺旋型、不對(duì)稱的信 封型、折疊型 環(huán)上的C原子所占據(jù) 的八區(qū)位置的符號(hào) 決定分子的 Cotton效 應(yīng)符號(hào) =+2.1 環(huán)戊酮化合物8的八區(qū)投影以及它的母體化合物素馨苦甙 單萜化合物的立體

22、化學(xué)研究 A/B環(huán)反式稠和 CD激發(fā)態(tài)手征性方法 對(duì)裂分的圓二色譜譜線進(jìn)行研究，其Cotton效應(yīng)產(chǎn)生的原因是：一 個(gè)手性分子中含有兩個(gè)相同的（或波長(zhǎng)接近的）生色團(tuán)，且這兩個(gè) 生色團(tuán)都具有強(qiáng)的*躍遷，當(dāng)它們處于相互有關(guān)的環(huán)境中時(shí)，生 色團(tuán)的電子躍遷偶極矩便會(huì)產(chǎn)生激發(fā)態(tài)偶合作用，如這兩生色團(tuán)成 不對(duì)稱排列時(shí)，在圓二色譜上生色團(tuán)紫外波長(zhǎng)吸收處就產(chǎn)生裂分的 Cotton效應(yīng)譜。 由手性激發(fā)態(tài)偶合產(chǎn)生的裂分的Cotton效應(yīng)譜為兩部分符號(hào)相反的 吸收組成，處于波長(zhǎng)較長(zhǎng)的吸收被規(guī)定為第一Cotton效應(yīng)，處于波 長(zhǎng)較短的吸收被規(guī)定為第二Cotton效應(yīng)，并規(guī)定當(dāng)?shù)谝籆otton效應(yīng) 符號(hào)為正，第二Cot

23、ton效應(yīng)符號(hào)為負(fù)時(shí)，整個(gè)裂分譜為正的手征性， 即從長(zhǎng)波向短波方向先峰后谷的譜線為正的手征性；反之為負(fù)的手 征性。 當(dāng)兩個(gè)生色團(tuán)的電子躍遷偶極矩的空間關(guān)系構(gòu)成右手螺旋狀時(shí)，則 為正的手征性，當(dāng)兩個(gè)生色團(tuán)的電子躍遷偶極矩的空間關(guān)系構(gòu)成左 手螺旋狀時(shí)，則為負(fù)的手征性。 產(chǎn)生激發(fā)態(tài)手征性CD譜的生色 團(tuán)的要求 強(qiáng)的*躍遷吸收帶 躍遷偶極矩方向上有確切性 分子的立體結(jié)構(gòu)也要具有確定性 生色團(tuán)有高的對(duì)稱性 O O N H O C N 229.5 nm224.6 nm234.2 nm 227.6 nm 產(chǎn)生激發(fā)態(tài)手征性CD譜的生色 團(tuán)的要求 220.2 nm251.9 nm274.0 nm 265 nm

24、241 nm 259.4 nm 234 nm 215 nm 217 nm O OCH3 O O O OC27H45 影響受性激發(fā)態(tài)偶合作用的因素 兩生色團(tuán)的距離 A=K/d2； 兩生色團(tuán)的二面角，0-180之間Cotton 效應(yīng)符號(hào)不變，當(dāng)二面角 為70時(shí)，Cotton效應(yīng)的強(qiáng)度最大； 兩生色團(tuán)的UV波長(zhǎng)之差（隨紫外吸收波長(zhǎng)的加大，裂分的CD吸收 的兩部分在CD譜上逐漸拉開(kāi)距離，使振幅A降低直至變成兩個(gè)獨(dú)立 的CD吸收； 除要求兩生色團(tuán)的吸收波長(zhǎng)接近外，還應(yīng)盡可能離分子中其它的波 長(zhǎng)遠(yuǎn)些，以免干擾； 對(duì)含有3個(gè)或3個(gè)以上相同發(fā)色團(tuán)的化合物，其激發(fā)態(tài)CD譜線為每 一對(duì)發(fā)色團(tuán)手征性之和，也即激發(fā)態(tài)手征性具有加和性。 相鄰的兩個(gè)對(duì)位取 代的苯甲酸酯二面 角與A的關(guān)系示意 圖 激發(fā)態(tài)Cotton效應(yīng) 譜線隨兩生色團(tuán)的 紫外吸收波長(zhǎng)距離 加大而變化 新進(jìn)展 加強(qiáng)發(fā)色團(tuán)的吸收強(qiáng)度，以便相