國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的現(xiàn)狀及啟示

1、精選文檔國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的現(xiàn)狀及啟示藥品不良反應(yīng)（簡稱 adr）監(jiān)測工作作為藥品監(jiān)督管理體系的重要組成部分，不僅反映一 個國家醫(yī)藥管理水平和技術(shù)水平，也是人類進步和社會發(fā)展的標(biāo)志。對國際上一些國家尤其是發(fā)達國家adr監(jiān)測工作的歷史和現(xiàn)狀的研究，將會給我國的相關(guān)工作帶來有益的借鑒和 啟發(fā)。本文擬對國際上 adr監(jiān)測工作的一些情況進行簡要分析和討論。1世界各國adr監(jiān)測的一般情況20世紀60年代的反應(yīng)停事件，促使各國紛紛進一步完善藥品管理法規(guī)，并加快了對adr信息收集系統(tǒng)的建立。最早有美國、英國、瑞典、澳大利亞、加拿大、捷克、斯洛伐克、愛爾蘭、荷蘭、新西蘭、西德等率先建立起adr報告制度。

2、在此基礎(chǔ)上，成立了 who藥品監(jiān)測合作計劃以及其他國際監(jiān)測體系。組織機構(gòu) adr監(jiān)測是政府部門的重要職責(zé)。目前有些國家將監(jiān)測機構(gòu)直接設(shè)在政府部門內(nèi)，也有許多國家將具體技術(shù)工作設(shè)在非政府機構(gòu)。例如，新西蘭、南非、巴基斯坦。南 斯拉夫、克羅地亞等國設(shè)在醫(yī)科大學(xué)或其附屬醫(yī)院，德國、波蘭、捷克、斯洛伐克、印度、 羅馬尼亞、越南等國則設(shè)在藥品檢驗及研究機構(gòu)。管理模式目前多數(shù)國家采取中央集中管理模式，但也有越來越多的國家采取分散管理 方式。多數(shù)國家對衛(wèi)生專業(yè)人員主要采用自愿報告方式，一些國家則是強制性報告。約有10個國家，如法國、德國、奧地利、西班牙、瑞典、挪威、葡萄牙、匈牙利等，規(guī)定醫(yī)師必須 報告所發(fā)現(xiàn)

3、的可疑嚴重 adr病例。多數(shù)國家對制藥企業(yè)要求強制性報告。一般對新的、嚴重的adr要求限時快速報告，對一般adr要求定期匯總報告。約 25個國家，如美國、日本和歐盟國家，規(guī)定向政府報 告所發(fā)現(xiàn)的adr是制藥企業(yè)應(yīng)盡的責(zé)任和義務(wù)。報告來源 可分成以下幾種類型：主要從醫(yī)院和門診醫(yī)師直接獲得報告的國家：澳大 利亞、法國、愛爾蘭、荷蘭、新西蘭、北歐、西班牙、泰國、英國等。主要從制藥企業(yè)獲 得adr信息的國家：德國、意大利、美國等。主要從住院醫(yī)師獲得adr信息的國家：日本、印度、羅馬尼亞、保加利亞等。一些國家還接受來自藥師、護士和消費者的報告。報告范圍 多數(shù)國家對新藥要求報告所有adr ,對老藥則僅要求

4、報告嚴重的、新的以及發(fā)生率增加的 adr。為此，一些國家明確列出需要密切監(jiān)測的新藥品種。例如，英國將 這樣的產(chǎn)品在國家處方集中標(biāo)以黑三角，同時建議生產(chǎn)企業(yè)在藥品說明書和廣告中申明。新西蘭和愛爾蘭則選擇一些品種列入重點報告計劃中。報告要求快速報告 約18個國家規(guī)定，嚴重的、新的adr必須在指定時間內(nèi)報告，但限定時間各國不同。例如，德國、法國、奧地利、芬蘭、瑞士、韓國規(guī)定發(fā)現(xiàn)后要立即報告，英國規(guī) 定要立刻報告，瑞典、挪威規(guī)定要迅速報告， 南非規(guī)定為不許耽擱， 澳大利亞為72h ,美國、 日本、加拿大、意大利、巴基斯坦規(guī)定為15d。定期匯總報告對于程度不嚴重的和已知的 adr ,制藥企業(yè)定期進行匯總

5、報告，但各國 的規(guī)定不完全相同。例如，澳大利亞規(guī)定新藥上市后頭3年必須每年匯總上報 1次；法國規(guī)定上市后2年內(nèi)每半年報告1次，以后2年每年1次，再之后每5年報告1次；德國規(guī) 定上市后2年、5年各匯總報告 1次，此后每5年1次；美國規(guī)定上市后 3年內(nèi)每季度1 次，以后每年1次。報告處理 對病例報告因果關(guān)系評價，目前尚沒有國際公認的方法。迄今僅是對一些術(shù) 語進行了統(tǒng)一和規(guī)范，例如藥品名稱代碼、adr名稱代碼、疾病分類代碼等。一般來說，多數(shù)國家目前對每份病例報告首先采用臨床藥理學(xué)方法進行個例審查來確定因果關(guān)系，一些 國家則主要采用統(tǒng)計學(xué)或流行病學(xué)方法進行分析評價。信息反饋一些國家不要求報告人署名，政

6、府通過采取管理措施和發(fā)表公告進行反饋。也有一些國家與報告人直接交流，如每位報告人可獲得一份“接收通知”或“感謝信”。許多國家出版不良反應(yīng)公報，散發(fā)給醫(yī)學(xué)專業(yè)人員，或者刊登在專業(yè)刊物上。處罰機制f對未能遵守adr報告制度的制藥公司和責(zé)任人，一些國家相繼制訂了懲罰 規(guī)定。例如，英國規(guī)定可以處以罰金（無數(shù)額限制）和最高2年監(jiān)禁，美國可采取多種方式，如警告信、禁令、傳訊、起訴等，日本對公司處以罰金30萬日元并從 nhi藥價目錄中刪除直至撤銷產(chǎn)品許可證，南非對個人處罰金100萬蘭特（約相當(dāng)于1.5萬美元）或最高10年監(jiān)禁。2部分國家adr監(jiān)測發(fā)展?fàn)顩r美國 美國醫(yī)學(xué)會于1954年建立adr監(jiān)測報告系統(tǒng)，主

7、要收集某些藥品， 特別是氯霉 素引起血液系統(tǒng)、造血器官的 adr病例。1961年以后擴大到對所有藥品 adr的收集。1 962年食品、藥品、化妝品法修正案規(guī)定在繼續(xù)執(zhí)行自愿報告制度、鼓勵衛(wèi)生專業(yè)人員 報告的同時，制藥企業(yè)必須報告與本企業(yè)產(chǎn)品有關(guān)的adr。1985年fda根據(jù)美國法律的有關(guān)條款，再次規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須報告本企業(yè)產(chǎn)品的adr ;企業(yè)如不按規(guī)定的要求、時間報告即被認為是違法，fda有權(quán)給予相應(yīng)的處罰。1987年，fda對企業(yè)報告進一步做出了具體規(guī)定：所有嚴重的、藥品使用說明書上 沒有的adr,無論發(fā)生在國內(nèi)或國外，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須在15d內(nèi)報告給fda。對于程度不嚴重、說明書上已

8、經(jīng)列入且報告率沒有明顯增加的adr ,藥品生產(chǎn)企業(yè)也必須定期提供匯總報告。新藥批準(zhǔn)后的前3年里每季度1次，3年后每年1次。fda不僅收集藥品在正常使用情況下的adr ,而且收集藥品過量使用情況下的adr ,藥品缺乏療效也被認為是不良事件。日本 日本于1967年開始建立藥品不良反應(yīng)報告制度，同年成立了全國性的藥品監(jiān)測 系統(tǒng)，1972年加入 who國際藥品監(jiān)測合作計劃。1978年開始推行藥房（普通藥店）監(jiān)測制度，1979年立法確定了制藥企業(yè)報告制度，成為日本藥品上市后再評價體系的重要組 成部分。監(jiān)測醫(yī)院報告制度 監(jiān)測醫(yī)院由最初192家已增加到2 900多家，重點報告嚴重的和 新的不良反應(yīng)。企業(yè)報告

9、制度1967年厚生省以行政指導(dǎo)方式規(guī)定企業(yè)有義務(wù)收集全部adr信息.o 1979年新的藥事法規(guī)定，一旦制藥企業(yè)了解到與本企業(yè)生產(chǎn)的藥品有關(guān)的未預(yù)期或嚴重的不 良反應(yīng)，必須在規(guī)定時限內(nèi)向厚生省報告，其中對嚴重且非預(yù)期 adr時限為15d ,對嚴重但預(yù)期和非預(yù)期但中、重度則為30d。藥房監(jiān)測制度 主要通過藥房的藥劑師與購藥者的交談，收集和報告非處方藥引起的可 疑不良反應(yīng)事件。日本從全國各地約36 000家藥房中指定2 700多家作為監(jiān)測藥房。加人who國際藥品監(jiān)測合作計劃日本在1972年參加該組織，并于 1987年與該中心的計算機系統(tǒng)實行了聯(lián)機，可以及時利用該中心數(shù)據(jù)庫中的記錄和有關(guān)情報。英國英國

10、于1964年成立藥品安全委員會， 建立了 adr報告系統(tǒng)。由于報告表為黃色 卡片制成，所以通稱黃卡制度。 但由于其漏報率、 重視程度不同、無法計算不良反應(yīng)發(fā)生率 等原因，藥品管理部門往往難以又有關(guān)藥品采取管理措施。1980年南安普敦大學(xué)在該國衛(wèi)生社會福利部以及藥品生產(chǎn)企業(yè)支持下，設(shè)立了藥品安全性研究中心（ dsru）,建立了處 方一事件監(jiān)測制度（pem）。因所用調(diào)查表為綠色卡片，故通稱綠卡制度。為了進一步規(guī)范上市后監(jiān)測研究，1988年由英國制藥協(xié)會、英國醫(yī)學(xué)會、藥品安全委員會和皇家全科醫(yī)師協(xié)會共同制定頒布了 “藥品上市后監(jiān)測指導(dǎo)原則”。1994年，英國藥品管理局（mca ）聯(lián)合上述 4家機構(gòu)制

11、定頒布了 “上市藥品安全性評估指導(dǎo)原則”代替前者，進一步強化了安全性評估而非僅僅監(jiān)測的概念，規(guī)定企業(yè)在研究開始前至少1個月向mca呈交研究計劃，研究開始后至少每6個月呈交一份進展報告，研究完成后3個月內(nèi)呈交詳細總結(jié)報告。其中嚴重adr必須按快速報告要求（15d ）報告，輕微 adr可寫入總結(jié)報告中。19992000年，英國共調(diào)查了 430多件安全性隱患事件，并對 750多種藥品的安全 性信息進行了更新。法國于1973年建立“藥品安全性監(jiān)測系統(tǒng)”（fps） , 1982年政府頒布藥品警戒法令；1984年政府通過了強制報告 adr的法令。法國adr監(jiān)測是以31個地區(qū)中心為主體組成的監(jiān)測報告系統(tǒng)，各

12、地區(qū)中心對所收到的adr報告進行評價，然后將結(jié)果存儲到中央數(shù)據(jù)庫。此外，法國還設(shè)有國家技術(shù)委員會和顧問委員會，承擔(dān)各中心技術(shù)協(xié)調(diào)和為政府決策提供咨詢的職責(zé)。其主要特點為：醫(yī)師強制報告。規(guī)定凡有處方權(quán)的醫(yī)師必須向地區(qū)中心報告自己處方藥品所引起的adr,因此其adr報告98 %來自處方醫(yī)師。統(tǒng)一決策和集中管理，日常工作分散進行， 有利于與醫(yī)師的交流和聯(lián)系。地區(qū)中心具有 adr監(jiān)測和信息咨詢雙重職責(zé)。 據(jù)統(tǒng)計，約50 %病例報 告在填寫前曾經(jīng)向地區(qū)中心做過咨詢。每份adr報告在正式登記前均采用統(tǒng)一方法進行了因果關(guān)系評估，有利于提高報告質(zhì)量，減少干擾。法國還起草了 “藥品警戒管理規(guī)范” （gpp）,規(guī)

13、定了報告人、地區(qū)中心、制藥企業(yè)、政府部門各自的責(zé)任。瑞典1965年建立adr監(jiān)測報告制度，1975年要求醫(yī)師強制報告，1992年開始建立地區(qū)中心系統(tǒng)。 在建立報告制度之初，采取不分輕重，不論藥品使用說明書上是否已經(jīng)列入，可疑即報。1975年以后，改為主要收集嚴重的、致死的和說明書上沒有列人的adr為主。此外，瑞典還采取了一些其他措施，如藥品銷量登記制度、藥店處方留樣制度、發(fā)病 率和死亡率登記制度以及病例對照網(wǎng)絡(luò)等。藥品銷量登記制度 將各種藥品按主要適應(yīng)證，以年均 1d維持劑量作一個限定日劑量 （ddd ）,再以每1000名居民中消費各種藥品的ddd數(shù)為基礎(chǔ)，定期公布上市后藥品在不同地區(qū)、不同性

14、別、不同年齡組人群中的使用量，由此可根據(jù)銷售量來估計用藥人數(shù)， 為預(yù)測adr發(fā)生率提供參考。藥店處方留樣制度 當(dāng)需要對某種藥品的 adr情況做進一步調(diào)查時，可以將有關(guān)該藥 品的處方抽出來并給處方醫(yī)生寄去adr調(diào)查表，以了解患者使用有關(guān)藥品后出現(xiàn)adr的有關(guān)情況。3 一些與adr監(jiān)測有關(guān)的國際組織who國際藥品監(jiān)測計劃 1968年，who以澳大利亞、加拿大、新西蘭、美國、英國、 瑞典等10個國家為基礎(chǔ)開始實施 who國際藥品監(jiān)測計劃， 并設(shè)立國際藥品監(jiān)測合作中心 （即現(xiàn)烏普薩拉監(jiān)測中心，簡稱umc）,參加國現(xiàn)有59個正式成員國，6個副成員國，覆蓋了全球85 %以上人口。其主要任務(wù)是：在全球范圍內(nèi)

15、收集adr報告，并維護和使用該國際數(shù)據(jù)庫。分發(fā)信息。教育及指導(dǎo)。研究與發(fā)展。國際協(xié)調(diào)。該中心主要收集藥品在正常用法用量下與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。按照who規(guī)定，各成員國國家中心定期向umc報告本國收集的 adr病例。該中心把各國報告的病例進行匯總、分類， 每3個月反饋給各成員國。 迄今該中心已累計收到近 200萬份adr病例報告（目前每年增 加1520萬份），涉及約3萬多種藥品。成員國有權(quán)免費定期獲得該中心的各種adr匯總資料和其他有關(guān)出版物， 通過互聯(lián)網(wǎng)隨時查詢該中心及其他成員國數(shù)據(jù)庫中的adr信息，可以參加該組織的年會及其他活動，并得到技術(shù)支持。1998年，貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在該中心投入

16、使用，可對數(shù)據(jù)庫中的藥物與adr之間的“聯(lián)系強度”進行定量測量，并形成“聯(lián)系”數(shù)據(jù)庫。國際醫(yī)學(xué)組織委員會 （cioms ） who合作中心自建立以來， 取得了令人矚目的成績， 但其病例報告主要依靠醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的自愿報告來收集，報告制度本身也存在一些不足，如沒有用藥人數(shù)資料，因而無法估計各種藥品的adr發(fā)生率。為充分發(fā)揮制藥企業(yè)作用，彌補who報告制度的不足，cioms從1987年開始建立了另一套 adr報告體系。其主要特點是：主要依靠制藥企業(yè)進行報告，有一定強制性。制藥企業(yè)必須同時向所有銷售該產(chǎn)品國家的藥品監(jiān)督管理部門報告。不僅收集正常用法用量下的adr ,也收集超劑量用藥、藥物混用、濫

17、用情況下的adr ;不僅收集有一定因果關(guān)系的adr ,也收集沒有明顯因果關(guān)系的藥品不良事件（ ade）。要求對程度不嚴重、說明書中已列入的adr,也要定期匯總報告。由于制藥企業(yè)了解本企業(yè)產(chǎn)品在不同時間和地區(qū)的銷售量，因此可以直接或間接地調(diào) 查、分析、估計各種藥品的 adr發(fā)生率，必要時制藥企業(yè)也有財力組織adr的流行病學(xué)調(diào)查。這些信息資料對各國加強藥品管理工作非常重要，現(xiàn)在參加這個報告制度的已有美國、英國、加拿大、德國、澳大利亞、法國等 31個國家的藥品管理部門、65個國際組織和一些大型跨國制藥企業(yè)。cioms從1990年以來陸續(xù)制定了 cioms iiv四種指導(dǎo)性規(guī)范， 目前正在進行 ci

18、oms v的工作。人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議（ich）ich本身不是常設(shè)機構(gòu)或組織，也沒有單獨建立上市后藥品的 adr報告系統(tǒng)。但是，為了統(tǒng)一和協(xié)調(diào)ich成員國在藥品審批管理方面的具體技術(shù)要求，提高效率，減少重復(fù)勞動和資源浪費，ich做了大量工作，也得到了 wh 。和cioms的認同。ich迄今共召開了 5次大會，其活動涉及藥品研究、 審批和上市后管 理的各個環(huán)節(jié)，目前已形成45個文件，其中與 adr監(jiān)測有關(guān)者主要為： e2a臨床安全性數(shù)據(jù)管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)。e2b臨床安全性數(shù)據(jù)管理：傳送個例安全性報告可編輯精選文檔的數(shù)據(jù)要素。 e2c臨床安全性數(shù)據(jù)管理：上市藥品的定期安全性更新報告。e6臨床試驗管理規(guī)范指南。 m1醫(yī)學(xué)術(shù)語。m2管理資料傳送電子標(biāo)準(zhǔn)。4國際adr監(jiān)測工作給我們的借鑒和啟示完害法規(guī)體系，加大執(zhí)法力度中華人民共和國藥品管理法和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）已經(jīng)明確了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的實施主體，規(guī)定了 adr報告的程序、時限和具體要求，為這項工作的開展奠定了法律基礎(chǔ)。目前還應(yīng)該進一步制定相關(guān)配套管理規(guī)定，增加可操作性，同時在其他有關(guān)法規(guī)和執(zhí)法環(huán)節(jié)上增加adr具體內(nèi)容，并加大執(zhí)法力度。加強報告體系建設(shè)，提高