醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（理論）：16移植免疫

1、移移 植植 免免 疫疫 DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY 一、同種異體器官移植排斥反應(yīng)一、同種異體器官移植排斥反應(yīng) 二、移植排斥反應(yīng)類型二、移植排斥反應(yīng)類型 三、移植排斥反應(yīng)防治原則三、移植排斥反應(yīng)防治原則 組織器官移植種類和命名組織器官移植種類和命名 移植名稱移植名稱 供受者關(guān)系供受者關(guān)系舉例舉例 自身移植自身移植 autologous transplantationautologous transplantation 同一個體同一個體 自體斷肢再植，自體皮片移植自體斷肢再植，自體皮片移植 同系或同基因移植同系或同基因移植 isogeneic transplantationi

2、sogeneic transplantation 同系或同基因同系或同基因 人的單卵雙生子間的器官移植同人的單卵雙生子間的器官移植同 品系小鼠的皮片移植品系小鼠的皮片移植 同種移植同種移植 allogeneic transplantationallogeneic transplantation 同種不同基因同種不同基因 人與人之間的腎移植人與人之間的腎移植 不同品系小鼠間的皮片移植不同品系小鼠間的皮片移植 異種移植異種移植 xenogeneic transplantation xenogeneic transplantation 異種動物間異種動物間 狗的器官移植給猩猩狗的器官移植給猩猩 豬的

3、器官移植給狗豬的器官移植給狗 組織工程組織工程 培育人類器官培育人類器官 Types of graft 將自體或異體的細胞、組織或器官，用手術(shù)或介將自體或異體的細胞、組織或器官，用手術(shù)或介 入等方法，移植到身體的某個部位，用以替代或入等方法，移植到身體的某個部位，用以替代或 補償所喪失的結(jié)構(gòu)和（或）功能的治療方法。補償所喪失的結(jié)構(gòu)和（或）功能的治療方法。 供者（供者（donordonor）：提供移植物（：提供移植物（graft, transplantgraft, transplant） 的個體的個體 受者（受者（recipientrecipient）：接受移植物者：接受移植物者 Transpl

4、antation（移植）（移植） 器官移植種類和命名器官移植種類和命名 根據(jù)移植物形態(tài)結(jié)構(gòu)：根據(jù)移植物形態(tài)結(jié)構(gòu)： 器官移植、組織移植、細胞移植、基因移植器官移植、組織移植、細胞移植、基因移植 根據(jù)移植部位：根據(jù)移植部位： 原位移植、異位移植原位移植、異位移植 （一）、同種異體抗原（一）、同種異體抗原 主要組織相容性抗原（主要組織相容性抗原（MHC） 次要組織相容性抗原次要組織相容性抗原 ABO血型抗原血型抗原 組織特異性抗原 首次植皮第首次植皮第5 5天天 首次植皮第首次植皮第1212天天 再次植皮第再次植皮第5 5天天 （二）、（二）、T細胞識別同種抗原的機制細胞識別同種抗原的機制 1.1.

5、直接識別直接識別 2.2.間接識別間接識別 APC來源不同 受者受者T細胞細胞直接識別直接識別供者供者APC表面的表面的MHC分子分子 或抗原肽或抗原肽-供者的同種供者的同種MHC分子復(fù)合物（分子復(fù)合物（pMHC），）， 并產(chǎn)生免疫應(yīng)答并產(chǎn)生免疫應(yīng)答 移植物中殘留移植物中殘留過路白細胞過路白細胞（passenger leukocyte），）， 包括成熟包括成熟DC和和M 等等 在移植早期在移植早期急性急性排斥反應(yīng)中起重要作用排斥反應(yīng)中起重要作用 直接識別直接識別 direct recognition TCR對同種異型對同種異型MHC分子的直接識別分子的直接識別 CTL CTL Th 受者受者T

6、細胞細胞 供者細胞供者細胞 早期排斥：早期排斥：移植抗原不需受者移植抗原不需受者APC而直接刺而直接刺 激激T細胞，如移植物細胞，如移植物 MHC，移植物移植物MHC+多肽，導(dǎo)致多肽，導(dǎo)致MLR，CTL 移植抗原移植抗原 受者受者APC提呈提呈 受者受者T細胞細胞 MHC I Tc IFN-g g IL-2 MHC II CD4+T pTc Tc B APC 供者移植物的脫落細胞或供者移植物的脫落細胞或MHC抗原經(jīng)抗原經(jīng)受者受者APC加工處理，加工處理， 以供者以供者MHC來源的抗原肽來源的抗原肽-受者受者MHC分子復(fù)合物的形式提呈分子復(fù)合物的形式提呈 給給受者受者T細胞細胞 在在中晚期中晚期

7、和和慢性慢性排斥反應(yīng)中起重要作用排斥反應(yīng)中起重要作用 間接識別間接識別 受者受者APC 移植細胞被受者移植細胞被受者 的巨噬細胞吞噬的巨噬細胞吞噬 抗原處理與提呈抗原處理與提呈 受體受體Th細胞識別被自身細胞識別被自身APC 所提呈的同種異型抗原肽所提呈的同種異型抗原肽 CTL Th CTL 受者受者 T 細胞細胞 TCR對同種異型對同種異型MHC分子的間接識別分子的間接識別 直接識別和間接識別比較直接識別和間接識別比較 直接識別直接識別 間接識別間接識別 被識別分子形式被識別分子形式未經(jīng)加工處理的異種未經(jīng)加工處理的異種經(jīng)處理的同種異型經(jīng)處理的同種異型MHCMHC MHCMHC分子分子 分子分

8、子 抗原提呈細胞抗原提呈細胞供者供者APCAPC受者受者APCAPC 被激活的被激活的T T細胞細胞CD8 CTLCD8 CTL，CD4 ThCD4 ThCD4 ThCD4 Th為主為主 排斥反應(yīng)強度排斥反應(yīng)強度非常強烈非常強烈較弱或未知較弱或未知 參與排斥反應(yīng)的類型參與排斥反應(yīng)的類型急性排斥反應(yīng)（早期）急性排斥反應(yīng)（早期） 急性排斥反應(yīng)（中、晚期）、急性排斥反應(yīng)（中、晚期）、 慢性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng) 對環(huán)胞霉素敏感性對環(huán)胞霉素敏感性敏感敏感不敏感不敏感 （三）、同種異體移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機制（三）、同種異體移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機制 1. 針對移植物的細胞免疫應(yīng)答效應(yīng)針對移植物的細胞免疫應(yīng)答效

9、應(yīng) T細胞細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答發(fā)揮關(guān)鍵作用介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答發(fā)揮關(guān)鍵作用 急性排斥反應(yīng)中，急性排斥反應(yīng)中，CD4+ Th1細胞是主要效應(yīng)細胞細胞是主要效應(yīng)細胞 CD8+ CTL在移植物損傷機制中發(fā)揮重要作用在移植物損傷機制中發(fā)揮重要作用 CD4+ Th1細胞效應(yīng)機制細胞效應(yīng)機制 受者受者CD4+ Th細胞通過直接或間接途徑識別細胞通過直接或間接途徑識別 移植抗原并被激活移植抗原并被激活 在在IL-12、IL-2等的作用下增殖分化為等的作用下增殖分化為Th1 在移植物局部所產(chǎn)生趨化因子等作用下，出在移植物局部所產(chǎn)生趨化因子等作用下，出 現(xiàn)以現(xiàn)以單個核細胞單個核細胞（Th1和和M ）為主的細胞浸

10、潤）為主的細胞浸潤 活化的活化的Th1細胞、細胞、M 等釋放多種等釋放多種炎性細胞因炎性細胞因 子子（IFN-、IL-2等），導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)等），導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng) 2. 針對移植物的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)針對移植物的體液免疫應(yīng)答效應(yīng) 受者體內(nèi)受者體內(nèi)預(yù)存的同種異型抗體預(yù)存的同種異型抗體以補體以以補體以 來的方式介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)。來的方式介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)。 移植抗原特異性移植抗原特異性CD4 Th2細胞被激活，細胞被激活， 輔助輔助B細胞活化并分化為漿細胞，分泌細胞活化并分化為漿細胞，分泌 針對同種異型抗原的特異性抗體針對同種異型抗原的特異性抗體 在在超急性超急性排斥反應(yīng)中起重要作用排斥反應(yīng)中起

11、重要作用 參與移植排斥反應(yīng)的參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機制非特異性效應(yīng)機制 誘導(dǎo)細胞應(yīng)激，繼發(fā)炎性誘導(dǎo)細胞應(yīng)激，繼發(fā)炎性“瀑布式瀑布式”反應(yīng)反應(yīng) n 外科手術(shù)所致的機械性損傷外科手術(shù)所致的機械性損傷 n 移植物經(jīng)歷缺血和缺氧移植物經(jīng)歷缺血和缺氧 n 移植物經(jīng)歷缺血移植物經(jīng)歷缺血-再灌注，產(chǎn)生大量氧自再灌注，產(chǎn)生大量氧自 由基損傷組織細胞由基損傷組織細胞 （一）、宿主抗移植物反應(yīng)（一）、宿主抗移植物反應(yīng) （Host versus graft reaction， HVGR） （二）、移植物抗宿主反應(yīng)（二）、移植物抗宿主反應(yīng) （graft versus host reaction，GVHR ）

12、（一）、宿主抗移植物反應(yīng)（一）、宿主抗移植物反應(yīng) （Host versus graft reaction, HVGR） 受者體內(nèi)的致敏的免疫效應(yīng)細胞和抗體對移植物進行攻擊，受者體內(nèi)的致敏的免疫效應(yīng)細胞和抗體對移植物進行攻擊， 使移植物被排斥，即受者對移植物產(chǎn)生排斥反應(yīng)。使移植物被排斥，即受者對移植物產(chǎn)生排斥反應(yīng)。 1 1. . 超急性排斥反應(yīng)超急性排斥反應(yīng) ( (hyperacutehyperacute rejection, rejection, HARHAR) ) 2 2. . 急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng) (acute rejection, AR)(acute rejection, AR) 3

13、 3. . 慢性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng) (chronic rejection ,CR)(chronic rejection ,CR) 供受者供受者ABOABO血型不匹配血型不匹配IgMIgM 體內(nèi)存在針對移植物的體內(nèi)存在針對移植物的HLAHLA抗體抗體IgGIgG 見于反復(fù)輸血、多次妊娠、長期血透或再次移植個體見于反復(fù)輸血、多次妊娠、長期血透或再次移植個體 發(fā)生：發(fā)生：數(shù)分鐘、幾小時數(shù)分鐘、幾小時 不可逆、切除移植物不可逆、切除移植物 超急性排斥反應(yīng)超急性排斥反應(yīng) HAR 機制：機制：移植前已經(jīng)存在的抗血型類抗原的抗體與移植前已經(jīng)存在的抗血型類抗原的抗體與 血管內(nèi)皮細胞相應(yīng)抗原結(jié)合，激活補體系血

14、管內(nèi)皮細胞相應(yīng)抗原結(jié)合，激活補體系 統(tǒng)和凝血系統(tǒng)統(tǒng)和凝血系統(tǒng) 病理：病理：血管纖維素樣壞死、中性粒細胞浸潤、血血管纖維素樣壞死、中性粒細胞浸潤、血 栓形成、出血栓形成、出血 超急性排斥反應(yīng)超急性排斥反應(yīng) HAR Kidney Transplantation Graft Rejection 同種器官移植中最常見，可逆同種器官移植中最常見，可逆 發(fā)生：發(fā)生：1 1周周3 3月月 發(fā)生機制：發(fā)生機制：早期：早期：IVIV型型 T TDTH DTH ；晚期： ；晚期：T T、B B 病理：病理：組織間質(zhì)水腫，淋巴細胞、單核、巨噬細胞浸潤組織間質(zhì)水腫，淋巴細胞、單核、巨噬細胞浸潤 臨床：臨床：體溫升高，

15、血體溫升高，血WBCWBC增加，移植物局部腫脹、疼痛增加，移植物局部腫脹、疼痛 急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng) AR 腎移植物中的急性排斥反應(yīng)腎移植物中的急性排斥反應(yīng) 發(fā)生：發(fā)生： 數(shù)月數(shù)年數(shù)月數(shù)年 免疫學(xué)機制：免疫學(xué)機制：移植器官供血血管的動脈硬化移植器官供血血管的動脈硬化 急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，漸進性進展，移植物急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，漸進性進展，移植物 功能減退，對免疫抑制療法不敏感功能減退，對免疫抑制療法不敏感 慢性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng) CR 慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生機制慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生機制 三種宿主抗移植物反應(yīng)三種宿主抗移植物反應(yīng) 常見：常見：骨髓移植、脾、胸腺移植或免疫缺陷的新生兒輸血骨髓移植

16、、脾、胸腺移植或免疫缺陷的新生兒輸血 發(fā)生機制：發(fā)生機制： 1 1）移植物有足夠識別受者移植抗原的）移植物有足夠識別受者移植抗原的免疫活性細胞免疫活性細胞 2 2）受者）受者免疫無能免疫無能，免疫缺陷，無法清除移植物細胞，免疫缺陷，無法清除移植物細胞 3 3）受者、供者）受者、供者HLAHLA型別型別不符不符 （二）、移植物抗宿主反應(yīng)（二）、移植物抗宿主反應(yīng) （graft versus host reaction，GVHR ） 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：矮小病、同種移植繼發(fā)病、消耗病矮小病、同種移植繼發(fā)病、消耗病 急性：骨髓移植急性：骨髓移植10-7010-70天，發(fā)熱、皮疹、黃疸、肝功能紊亂天，發(fā)

17、熱、皮疹、黃疸、肝功能紊亂 慢性：侵犯全身各系統(tǒng)慢性：侵犯全身各系統(tǒng) （二）、移植物抗宿主反應(yīng)（二）、移植物抗宿主反應(yīng) （graft versus host reaction，GVHR ） Graft versus host disease （一）、供者的選擇（一）、供者的選擇 紅細胞紅細胞ABO抗原系統(tǒng)抗原系統(tǒng) 白細胞的白細胞的HLA抗原系統(tǒng)抗原系統(tǒng) mH抗原抗原 ABOABO血型相容試驗：血型相容試驗： 淋巴細胞毒交叉試驗（淋巴細胞毒交叉試驗（MLR）：）： 受者血清受者血清 + 供者淋巴細胞供者淋巴細胞 HLA定型或配型試驗：定型或配型試驗： 非家庭配型，表現(xiàn)型相同非家庭配型，表現(xiàn)型相同

18、 MHC II(HLA-DR)配合優(yōu)于配合優(yōu)于MHC I類類 HLA-DR和和HLA-DQ間的連鎖不平衡間的連鎖不平衡 - 可行可行 + 不宜移植不宜移植 組織配型組織配型(MLR) （二）、移植物和受者的預(yù)處理（二）、移植物和受者的預(yù)處理 受者預(yù)處理受者預(yù)處理 移植物預(yù)處理移植物預(yù)處理 術(shù)前給受者灌輸供者特異性血小板 血漿置換 化學(xué)藥物、放射線 清除過路淋巴細胞 清除骨髓內(nèi)成熟T細胞 Removal of T cells from marrow graft （三）、移植后的免疫檢（三）、移植后的免疫檢 測測 體液免疫水平檢測體液免疫水平檢測 細胞免疫水平檢測細胞免疫水平檢測 補體水平檢測補體水平檢測 細胞因子、細胞因子、Ab、補體、可溶型、補體、可溶型HLA分子、細分子、細 胞表面黏附分子、細胞因子受體表達水平胞表面黏附分子、細胞因子受體表達水平 NK細胞活性 外周血T細胞及其亞群計數(shù) 血清細胞因子測定 （四）、免疫抑制劑的應(yīng)用（四）、免疫抑制劑的應(yīng)用 免疫抑制藥物的應(yīng)用免疫抑制藥物的應(yīng)用 環(huán)孢霉素、環(huán)孢霉素、FK-506、雷帕霉素、霉酚酸酯、雷帕霉素、霉酚酸酯 中藥