中藥天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2006,12,30）目錄一、概述二、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（一）樣品的批次和規(guī)模（二）包裝及放置條件（三）考察時(shí)間點(diǎn)（四）考察項(xiàng)目（五）分析方法三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法（一）影響因素試驗(yàn)1、高溫試驗(yàn)2、高濕試驗(yàn)3、光照試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)（三）長期試驗(yàn)（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究四、穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評(píng)價(jià)（一）穩(wěn)定性研究要求1、新藥2、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品3、其他（二）穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)1、貯存條件的確定2、包裝材料 /容器的確定3、有效期的確定五、名詞解釋六、參考文獻(xiàn)七、著者八、附錄 穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容一、概述 中藥、天然藥物的穩(wěn)定性是指中藥、天然藥物（原

2、料或制劑）的化學(xué)、物理及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度。通 過穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時(shí)間變化的規(guī)律，以 認(rèn)識(shí)和預(yù)測(cè)藥品的穩(wěn)定趨勢(shì)，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的確定和有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性研 究是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要內(nèi)容之一，在藥品的研究、開發(fā)和注冊(cè)管理中占有重要地位。為此起草了中藥、天然藥物 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)等。 影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處 方設(shè)計(jì)、工藝篩選、包裝材料和容器的

3、選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為加速試驗(yàn)和長期試 驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。加速試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是在較短的時(shí)間內(nèi)，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物 學(xué)方面的變化，為制劑設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和包裝、運(yùn)輸、貯存條件等提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測(cè)樣品的穩(wěn)定性。長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn)，不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發(fā)的 全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。本指導(dǎo)原則所涉及的僅為中藥、天

4、然藥物注冊(cè)進(jìn)行穩(wěn)定性研究的一般性原則，具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)應(yīng)遵循具 體問題具體分析的原則。二、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的， 結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、 劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn) 行。（一）樣品的批次和規(guī)模 影響因素試驗(yàn)可采用一批小試規(guī)模樣品進(jìn)行；加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用 3 批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。（二）包裝及放置條件加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與擬上市包裝一致。 穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、 濕度、 光 照等條件下進(jìn)行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。穩(wěn)定性研究中所用控溫、控濕、光照等設(shè)備應(yīng)能較好

5、地對(duì)試驗(yàn)要求的環(huán)境條件進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，如應(yīng)能控制溫度 2，相對(duì)濕度 5，照度 500lx 等，并能對(duì)真實(shí)溫度、濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。（三）考察時(shí)間點(diǎn) 穩(wěn)定性研究中需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)藥品理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、 穩(wěn)定性變化趨勢(shì)而設(shè)置。如長期試驗(yàn)中，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定特性和劑型特點(diǎn)。對(duì)某 些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。（四）考察項(xiàng)目 一般情況下，考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)和生物學(xué)等幾個(gè)方面。 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目（或指標(biāo)）應(yīng)根據(jù)所含成份和/或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè)置， 應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、

6、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地評(píng)價(jià)藥品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項(xiàng)目，必要時(shí)，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。有效成份及其制劑應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)的變化。 有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類成份中各成份的變化。 復(fù)方制劑應(yīng)注意考察項(xiàng)目的選擇，注意試驗(yàn)中信息量的采集和分析。為了確定藥物的穩(wěn)定性，對(duì)同批次不同取 樣時(shí)間點(diǎn)及不同批次樣品所含成份的一致性進(jìn)行比較研究，是有意義的。（五）分析方法 穩(wěn)定性試驗(yàn)研究應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果 的可靠性。三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法（一）影響因素試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn)

7、一般包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成 5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成 10mm 厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于固體制劑產(chǎn)品，采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試 2 個(gè)批號(hào)的樣品。1. 高溫試驗(yàn)供試品置密封潔凈容器中，在 60條件下放置 10 天，于 0、5、10天取樣檢測(cè)。與 0 天比較，若供試品發(fā)生顯 著變化，則在 40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如 60 無顯著變化，則不必進(jìn)行 40試驗(yàn)。2. 高濕試驗(yàn)供試品置恒濕設(shè)備中，于 25、 RH92.5 5條件下放置 10 天，在 0、5、10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括 吸

8、濕增重等。若吸濕增重在 5%以上，則應(yīng)在 25、 RH755下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重在 5%以下，且其他 考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇 NaCl 飽和 溶液（ 15.5-60， RH751）或 KNO3 飽和溶液（ 25， RH92.5）。對(duì)水性的液體制劑，可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。3. 強(qiáng)光照射試驗(yàn) 供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度為4500lx 500lx 條件下放置 10 天，在 0、5、10 天取樣檢測(cè)。試驗(yàn)中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致, 并注意觀察供試品的外觀變化。此

9、外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，探討 pH 值、氧及其他條件（如冷凍等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。 （二）加速試驗(yàn) 加速試驗(yàn)一般應(yīng)在 402、RH755條件下進(jìn)行試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6 個(gè)月末取樣檢測(cè)。若供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化， 則應(yīng)在中間條件下， 即在 30 2、RH655條件下 （可 用 Na2CrO4 飽和溶液， 30， RH64.8 ）進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)采用半通 透性的容器包裝的液體制劑， 如多層共擠 PVC 軟袋裝注射液、 塑料瓶裝滴眼液、 滴鼻液等， 加速試驗(yàn)應(yīng)在

10、402、 RH205的條件下進(jìn)行。對(duì)膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用302、 RH65 5的條件進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)溫度敏感藥物 （需在 4-8冷藏保存） 的加速試驗(yàn)可在 25 2、 RH60 5條件下同法進(jìn)行。 需要冷凍保 存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。（三）長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)， 建議在 25 2、RH60 10 條件下， 分別于 0、 3、6、9、12、18 個(gè)月取樣檢測(cè)，也可在常溫條件下進(jìn)行。對(duì)溫度特別敏感藥物的長期試驗(yàn)可在6 2條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)同上。（四）藥品上市后的穩(wěn)定性考察 藥品注冊(cè)申請(qǐng)單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市

11、后，采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品進(jìn)行留樣觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定 性。根據(jù)考察結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)或改進(jìn)，并進(jìn)一步確定有效期。四、穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評(píng)價(jià)（一）穩(wěn)定性研究要求 穩(wěn)定性研究的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)注冊(cè)申請(qǐng)的分類以及藥品的具體情況，圍繞穩(wěn)定性研究的目的（如確定處方工藝、包 裝材料、貯存條件和制定有效期） ，進(jìn)行設(shè)計(jì)和開展工作。1. 新藥 對(duì)于申報(bào)臨床研究的新藥，應(yīng)提供符合臨床研究要求的穩(wěn)定性研究資料，一般情況下，應(yīng)提供至少 6 個(gè)月的長 期試驗(yàn)考察資料和 6 個(gè)月的加速試驗(yàn)資料。有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗(yàn)資料。對(duì)于申請(qǐng)生產(chǎn)的新藥， 應(yīng)提供全部已完成的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)， 一般

12、情況下， 應(yīng)包括加速試驗(yàn) 6 個(gè)月和長期試驗(yàn) 18 個(gè)月以上的研究數(shù)據(jù)，以確定申報(bào)注冊(cè)藥品的實(shí)際有效期。2. 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊(cè)申請(qǐng)，一般情況下，應(yīng)提供 6 個(gè)月的加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)資料。有關(guān)研究可參考 “申 請(qǐng)生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導(dǎo)原則 ”。3. 其他 藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會(huì)因各種原因而申請(qǐng)改變制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等，原則上應(yīng)進(jìn) 行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢(shì)。必要時(shí)應(yīng)與變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)價(jià)變更的合理性，確認(rèn)變更后藥品的包裝、貯存條件和有效期。 以下是部分補(bǔ)充申請(qǐng)及其相應(yīng)穩(wěn)定性資料的要求。(

13、1) 改變生產(chǎn)工藝應(yīng)提供 6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)資料。(2) 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料應(yīng)提供 6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)資料。(3) 變更藥品規(guī)格 一般情況下，應(yīng)提供 6 個(gè)月的加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)資料，并與原規(guī)格藥品的穩(wěn)定性資料進(jìn)行對(duì)比。 如果僅為裝量規(guī)格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性分析，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究。一般的， 有效期可參照原裝量規(guī)格藥品有效期執(zhí)行。(4) 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器一般情況下， 應(yīng)提供變更前后兩種包裝材料或者容器中藥品的在不同包裝條件下的 6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn) 資料，以考察包裝材料的改變對(duì)藥品質(zhì)量的影響。(5) 其他內(nèi)容的補(bǔ)充

14、申請(qǐng) 對(duì)于其他內(nèi)容的補(bǔ)充申請(qǐng)，如申請(qǐng)進(jìn)行的變更可能會(huì)影響藥品質(zhì)量，并影響藥品的穩(wěn)定性，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究 資料，根據(jù)研究結(jié)果分析變更對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。(二)穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià) 藥品穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)是對(duì)有關(guān)試驗(yàn)(如影響因素、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn))的結(jié)果進(jìn)行的系統(tǒng)分析和判斷。其相關(guān) 檢測(cè)結(jié)果不應(yīng)有明顯變化。1. 貯存條件的確定 新藥應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯 存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的貯存條件，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的國家標(biāo)準(zhǔn)確定。2. 包裝材料 /容器的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確

15、定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料 和容器的合理性。3. 有效期的確定 藥品的有效期應(yīng)根據(jù)加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果分析確定，一般情況下，以長期試驗(yàn)的結(jié)果為依據(jù)，取長期試 驗(yàn)中與 0 月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時(shí)間點(diǎn)為有效期。五、名詞解釋 原料系指提取物，或從中藥、天然藥物中提取的有效成份、有效部位，還包括中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成 的復(fù)方制劑中的化學(xué)原料藥。此處不包括中藥材或中藥飲片。有效期系指一段時(shí)間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的貯存條件下放置，藥品的質(zhì)量穩(wěn)定并符合注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。六、主要參考文獻(xiàn)1. 國家藥典委員會(huì) .原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 ,見中國藥典 2005 年版二部 .北京：化學(xué)工業(yè)出版 社， 2005：附錄 1762. 國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)司 .化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 .20053. 國家藥品監(jiān)督管理局 .中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求，見中藥新藥研究的技術(shù)要求.1999七、著者 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組八、附錄 穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容 穩(wěn)定性研究部分的申報(bào)資料應(yīng)包括以下內(nèi)容： 1.供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間。并應(yīng)說明原料藥的來源 和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。2.穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對(duì)濕度、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系