醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-單基因遺傳病

1、 是研究基因與酶之間的關(guān)系，特別是基 因在控制生化代謝過(guò)程中各個(gè)生物化學(xué) 反應(yīng)上的作用的一個(gè)學(xué)科。 生物化學(xué)是研究體內(nèi)各個(gè)生理反應(yīng)的化學(xué) 本質(zhì)；遺傳學(xué)是研究遺傳與變異，是通過(guò) 變異來(lái)研究遺傳；而生化遺傳是研究人體 內(nèi)的各種生物化學(xué)變異及其生理學(xué)結(jié)果。 生化遺傳病分為兩大類： 1、分子病( (molecular disease)molecular disease)是指由于基 因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量的異常, , 直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。 包括：血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體蛋白 病、膜 蛋白病、免疫蛋白缺陷病等 2 2、 遺傳性酶病（先天性代謝差錯(cuò)或遺傳性 代謝?。?血紅蛋白病 血

2、漿蛋白病 酶蛋白病 受體蛋白病 膜轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白病 血 紅 蛋 白 病 Hemoglobinopathy 18661866年 胎兒血紅蛋白與成人不同 19251925年 地中海區(qū)域陸續(xù)發(fā)現(xiàn)貧血患兒，后來(lái)被稱作 珠蛋白生成障礙性貧血，但習(xí)慣稱之為地中海貧血 19041904年 一黑人血液中發(fā)現(xiàn)了鐮形紅細(xì)胞 19101910年 一例居住在芝加哥的西印度群島男子患有嚴(yán) 重鐮形紅細(xì)胞貧血 歷 史 沿 革 19171917年 發(fā)現(xiàn)此類貧血患者紅細(xì)胞在可在體外發(fā)生鐮 變 19271927年 發(fā)現(xiàn)缺氧是鐮變的重要條件，氧充足時(shí)恢復(fù) 原貌 19491949年 Linus Pauling等發(fā)現(xiàn)正常血紅蛋白和鐮形血

3、紅蛋白電泳速率有異，發(fā)表了鐮形紅細(xì)胞貧血 一 種分子病論文 19561956年，Ingram測(cè)定出了鐮形血紅蛋白的氨基酸取 代。 歷 史 沿 革 一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)及其遺傳控制： 血紅蛋白是位于紅細(xì)胞內(nèi)的一種由珠蛋白 （globin）和色素輔基血紅素（heme）所 組成的一種復(fù)合蛋白，在體內(nèi)擔(dān)負(fù)著攜帶氧 重任。 （一）正常血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)和發(fā)育演變： 血紅蛋白分子由一對(duì)類()和一對(duì) 類(、)鏈組成的四聚體( (每 一亞基含一血紅素) ) 6 6種不同的珠蛋白鏈組成6 6種不同的血紅蛋白： Hb Gower1 22 Hb Gower1 22 胚胎早期 Hb Gower2 22Hb Gower

4、2 22 Hb Plrtland 22 Hb Plrtland 22 HbF 22 HbF 22 胎兒期(8(8周- -出生) ) HbA HbA 22 22 成人, ,其中HbAHbA占9797 HbA2 22HbA2 22 珠蛋白在發(fā)育中的消長(zhǎng)非常協(xié)調(diào)( (圖7-3),7-3),成 對(duì)組成血紅蛋白四聚體。 人類血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu) 血紅蛋白 （hemoglobinhemoglobin） 血紅素（hoemhoem、hemeheme） 珠蛋白 （globinglobin） 類鏈 （, , , , ） 類鏈（, , , , , , ） 組成人 類6 6種血 紅蛋白 圖8-3 二、珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)(

5、圖9-5）及表達(dá) 珠蛋白基因簇(和基因),位于16p13(圖9-4), 總長(zhǎng)30kb,其中每個(gè)基因有3個(gè)外顯子和兩個(gè) 內(nèi)含子(分別為95bp和125bp) 珠蛋白基因簇(、)位于11p15(圖 9-5),總長(zhǎng)70kb,每個(gè)基因也有3外顯子和兩個(gè) 內(nèi)含子(分別為850bp和130bp) 珠蛋白基因簇中基因排列順序與它們?cè)谌梭w 發(fā)育中的表達(dá)次序完全一致。 （三）血紅蛋白變異體與血紅蛋白病: 1、血紅蛋白變異體： 多半有電荷的改變，有不同的電泳遷移速度； 圖7-5是HbA、HbS、HbC電泳結(jié)果；血紅蛋 白分子結(jié)構(gòu)可以縮寫表示： HbA2A 2A HbF2A 2F 異常血紅蛋白寫出異常肽鏈名稱，并標(biāo)

6、明取代 氨基酸位置： 2A 26纈或2 26谷纈 （1）單個(gè)堿基置換：最多見(jiàn),如HbS HbGChinese(20谷谷胺）：GC HbS( 6谷纈）：AU 2.終止密碼突變：肽鏈延長(zhǎng),如Hb Constant Spring 3.無(wú)義突變：肽鏈合成提前終止 4.移碼突變：缺失或插入不是3個(gè)或3的倍數(shù)而是1或2個(gè)堿 基移碼突變 5.密碼子的缺失和插入：Hb Lyon是由于鏈第1718位決 定賴氨酸和纈氨酸的兩個(gè)密碼子缺失，造成二個(gè)氨基酸的 丟失。 6.融合基因兩種非同源基因的部分片段拼接而成的基 因；可能是在減數(shù)分裂時(shí)同源染色體之間錯(cuò)位配對(duì)引發(fā)不 等交換的結(jié)果（圖7-6） 2、血紅蛋白?。?是由于

7、珠蛋白基因異常導(dǎo)致合成的珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)及功能發(fā) 生異常所致。 臨床最主要癥狀：溶血性貧血、紅細(xì)胞代償性增多和青紫。 （1）鐮形細(xì)胞貧血癥： 是由于鏈第6位谷氨酸（HbA)纈氨酸(HbS) AR遺傳 純合子患者：SS ，血紅蛋白溶解度下降，紅細(xì)胞鐮變；臨 床癥狀嚴(yán)重：血管阻塞引起不同部位異常反應(yīng)，如腹部疼痛、 腦血栓等；也有嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大等。 雜合子： AS ；不表現(xiàn)臨床癥狀，但在氧分壓低的情況下可 以引起紅細(xì)胞鐮變稱為鐮形紅細(xì)胞性狀； 可用RFLP對(duì)鐮形細(xì)胞貧血癥進(jìn)行基因診斷（圖7-8） 鐮形細(xì)胞貧血 （Sickle Cell Anemia） 發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn) AR，血紅蛋白 鏈第6

8、 6位谷氨酸被 纈氨酸取代，成為HbS，在脫氧情況 下HbS聚合成長(zhǎng)棒狀聚合物，導(dǎo)致血 紅蛋白溶解度降低，使紅細(xì)胞鐮變。 純合子癥狀嚴(yán)重，由于 鐮變引起血粘度增高，產(chǎn)生 血管阻塞危象，可引起如腹 部疼痛、腦血栓等，另有嚴(yán) 重溶血性貧血及脾腫大等癥 狀。雜合子不表現(xiàn)臨床癥狀 ，可以引起紅細(xì)胞鐮變，稱 為鐮形紅細(xì)胞性狀(sickle cell trait)。 問(wèn)題：什么是HbC，HbM，Hb Bristol? ? HbS怎樣治療？如何產(chǎn)前檢測(cè)HbS？ （2）HbC病 是由于鏈第6位谷氨酸（HbA)賴氨酸(HbS) AR遺傳； 純合子患者：CC 呈輕度溶血性貧血，肝脾腫 雜合子： AC 無(wú)臨床癥狀

9、HbC( 6谷賴）與 HbS( 6谷纈）： 都屬于等位變異，都是珠蛋白鏈第6位的氨基酸取代，這兩個(gè) 珠蛋白基因稱為真等位基因； 同一肽鏈但是不是同一位置氨基酸的取代異等位基因，如 HbC( 6谷賴）與HbMsaskatoon ( 63組酪） 3、HbM 遺傳性高鐵血紅蛋白血癥： AD；患者呈現(xiàn)紫紺癥狀并導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。 已知高鐵血紅蛋白血癥有： HbMsaskatoon ( 58組酪）、HbMHydepark( 92組酪） HbMlwate ( 63組酪）、HbMMilwaukee ( 63纈谷） 4、Hb Bristol不穩(wěn)定血紅蛋白?。?AD；由于鏈第67位纈氨酸（HbA)天冬氨酸(

10、HbS) ，導(dǎo)致血 紅蛋白分子不穩(wěn)定，易在細(xì)胞中發(fā)生變性沉淀而形成Heinz小體 溶血性貧血。 主要臨床癥狀：先天性溶血性貧血，黃疸和脾腫大，又稱先天 性Heinz小體溶血性貧血。 已知有不穩(wěn)定血紅蛋白病有90余種。 三、珠蛋白生成障礙貧血： 又稱地中海貧血綜合征：是由于珠蛋白基因缺失或缺 陷導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈完全不能合成或合成不足所致。 凡是由于鏈合成減少或不能合成者稱為珠蛋白生成 障礙性貧血； 凡是由于鏈合成減少或不能合成者稱為珠蛋白生成 障礙性貧血。 或珠蛋白基因突變分為非缺失型和缺失型： 1 1、地中海貧血： 珠蛋白基因缺失缺陷使鏈合成減少, ,或類鏈過(guò) 剩, ,導(dǎo)致溶血性貧血。 每條1

11、6號(hào)染色體上有兩個(gè)基因, ,完全不能合成鏈( (缺 失兩個(gè)基因) )的稱為0 0地貧( (地貧1 1，-);-);尚能合成部分 鏈( (缺失1個(gè)基因) )的稱為+ +地貧( (地貧2 2，-),-), 0+ +A A, ,可形成多種基因型和臨床類型( (表9-3) ) 根據(jù)患者喪失功能的基因的數(shù)目不同， 珠蛋白生成 障礙性貧血有下列4 4種臨床類型（圖7-107-10） 表9-3 9-3 地中海貧血的類型 2.2.地中海貧血 珠蛋白基因突變或部分缺失使鏈合成減少或缺如,鏈相對(duì) 過(guò)剩而引起的溶血性貧血。 0 0珠蛋白生成障礙性地貧: :完全不能合成鏈 + +珠蛋白生成障礙性地貧: :部分合成鏈的

12、( (約正常的5 5-30-30) ) 基因型： 0 00 0 0 0A A 0 0+ + + + + + +A A 臨床分類: : 重型 0 00 0 + +0 0 + + + 輕型地貧: : 0 0A A + +A A 中間型地貧 遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥 地貧分子基礎(chǔ) ( (主要是點(diǎn)突變):): 已發(fā)現(xiàn)的突變有100100多種，中國(guó)人有1717種突變, ,常見(jiàn)的有7 7種, , 如: : （1 1）密碼子414142(-4)42(-4)缺失致0 0地貧, ,占46.2546.25. . （2 2）密碼子17(17(AT) AT) 無(wú)義突變, ,致0 0地貧, ,占1010。 （3 3

13、）密碼子717172(+72(+A A）致0 0地貧, ,占6.256.25. . （4 4）IVS-2,265(CT),IVS-2,265(CT),使mRNAmRNA加工異常, ,致0 0地貧, ,占18.7518.75 。 （5 5）TATATATA框 -28( -28(AG),AG),使mRNAmRNA轉(zhuǎn)錄效率降低, ,致+ +地貧, ,占 11.2511.25 第二節(jié) 血漿蛋白病 甲型血友?。ˋ）： 抗血友病球蛋白缺乏癥第因子缺乏癥 臨床表現(xiàn)：出血傾向,其特點(diǎn)緩慢持續(xù)滲血 多發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后出血部位廣泛顱 內(nèi)出血可導(dǎo)致死亡。 遺傳：屬XR,基因定位Xq28,基因長(zhǎng)度186kb 以上,

14、26個(gè)外顯子,編碼2351個(gè)氨基酸。 突變：缺失、點(diǎn)突變(錯(cuò)義、無(wú)義、移碼突變) 共46種以上。 現(xiàn)應(yīng)用DNA印跡雜交、PCR等技術(shù)用于雜合 子的檢測(cè)和產(chǎn)前診斷。 防治：使用AHG(第因子)制劑,但需長(zhǎng)期使 用。 最有效的是應(yīng)用產(chǎn)前診斷防止患兒的出生。 屬常染色體隱性遺傳，是由于尿黑酸氧化酶 基因突變而導(dǎo)致該酶先天性缺乏，使得尿黑酸 不能被最終氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成 大量的尿黑酸從尿中排出。而尿黑酸在空氣中 易被氧化為一種黑色素樣的產(chǎn)物而導(dǎo)致尿液逐 漸變黑。 該病的發(fā)病率約為1/250 000，尿黑酸氧化酶 基因位于3q21 q23。 四、嘌呤代謝?。?完全缺乏HGPRT（次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸 核糖基轉(zhuǎn)