吡非尼酮間質(zhì)性肺炎

1、新型抗纖維化藥物吡非尼酮(間質(zhì)性肺炎)組織損傷往往伴有炎癥和修復(fù)過程。如損傷較小，修復(fù)后可恢復(fù)正常的結(jié)構(gòu) 和功能；當(dāng)損傷較大或反復(fù)發(fā)作時，頻繁的修復(fù)將導(dǎo)致纖維化或疤痕的形成。纖 維化是以大量的成纖維細(xì)胞的聚集、細(xì)胞外基質(zhì)的沉積并伴有炎癥和損傷所致的 組織結(jié)構(gòu)破壞為特征。目前對纖維化疾病的治療僅限于非特異性抗炎藥物、免疫 抑制劑及糖皮質(zhì)激素等。這些藥物不僅不良反應(yīng)較多，而且療效不理想。近年來 發(fā)現(xiàn)吡非尼酮(pirfenidone )具有廣譜的抗纖維化作用，且不良反應(yīng)低，其化 學(xué)名稱為5-甲基-1-苯基-2-吡啶酮，目前已進(jìn)入n期臨床試驗(yàn)階段?，F(xiàn)對其藥 動學(xué)、藥理作用、臨床試驗(yàn)、作用機(jī)制和不良反應(yīng)

2、進(jìn)行綜述。藥理作用及臨床試驗(yàn)2.1抗肺纖維化吡非尼酮可以抑制肺間質(zhì)膠原的沉積，減輕肺纖維化，改善肺功能。Schelegle等用吡非尼酮飼喂博萊霉素 (BL)誘導(dǎo)的敘利亞金黃倉鼠肺纖維化模型，與未用吡非尼酮飼喂的肺纖維化對照組相比， 結(jié)果顯示，吡非尼酮可明顯地改善肺纖維化模型動物的肺功能，增加靜態(tài)肺順應(yīng)性、肺總量(TLC)、肺活量、用力肺活量(FVC、深吸氣量、殘氣量和功能殘氣量。 Iyer等用BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠證實(shí)吡非尼酮可以抑制纖維化肺組織的脯氨酸羥化酶的活 性，減少羥脯氨酸的生成，抑制I型、川型膠原基因的轉(zhuǎn)錄，減少肺膠原的含量。在一項(xiàng)用吡非尼酮治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)的前瞻性、

3、開放性的n期臨床研究中，有54例常規(guī)治療無效或不能耐受、或不愿接受常規(guī)治療者接受了吡非尼酮治療，從小 劑量開始，漸增至 40 mg d-1 kg-1，最大劑量3 600 mg d-1，定期追蹤、隨訪患者，監(jiān) 測FVC TLC和一氧化碳肺彌散量 (DLco)及血氧飽和度，結(jié)果顯示患者1年生存率為78%， 2年生存率為63%治療前不斷惡化的肺功能經(jīng)吡非尼酮治療后開始穩(wěn)定，還可使患者的激 素和免疫抑制劑的用量逐漸減少，甚至停用。Azuma等用吡非尼酮20200 mg-d-1 kg-1治療了 72例IPF患者,9月后，和用安慰劑的 35例對照組患者相比，肺活量和血氧飽和度明 顯增加，IPF病情進(jìn)展得到

4、控制。Gahl等用吡非尼酮(800 mg, tid )治療了 11例郝布二氏綜合征(Hemansky-Pudalk syndrome )伴肺纖維化患者，與10例服用安慰劑的對照組相比，結(jié)果吡非尼酮可明顯延緩FVC, TLC, DLco和第1秒用力呼氣量的減退速度，使每年的減退速度降至8%左右。22 抗肝纖維化吡非尼酮可抑制肝星形細(xì)胞(HSC膠原的合成，改善肝功能。Garcia等給四氯化碳(CCl4)或膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝硬變雄性Wistar大鼠飼喂吡非尼酮 500 mg kg-1 d-1，可明顯地抑制肝硬化大鼠的工型、n型、W型膠原mRNA勺表達(dá)，血中羥脯氨酸水平明顯下降，CCl4肝硬化組肝纖維化

5、減輕 40%膽管阻斷肝硬化組肝纖維化減輕50%同時肝功能指標(biāo)如丙氨mol L-1時開始 L-1時抑制作用達(dá)到高峰，但并不影響HSC的活力和凋亡。吡非3 (TGF-3 )誘導(dǎo)的HSC原膠原a (I ) mRNA勺表達(dá)及工型膠原 1m mol L-1時抑制達(dá) 92%酸轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、凝血酶原活動度、膽紅素水平明顯下降。體外 培養(yǎng)的大鼠HSC加入吡非尼酮后，增殖明顯受到抑制，吡非尼酮濃度在1卩發(fā)揮抑制作用，在1 mmol 尼酮明顯抑制轉(zhuǎn)化生長因子 的合成，當(dāng)吡非尼酮濃度為2.3抗腎纖維化吡非尼酮可以減輕腎皮質(zhì)膠原的沉積，改善腎功能。Shimizu等切除大鼠的5/6腎臟制得慢性腎

6、功能衰竭(CRF模型，飼喂吡非尼酮 500 mg kg-1 d-1，可使殘余腎皮質(zhì)中的I 型、W型膠原mRNA和羥脯氨酸水平顯著下降，肌酐清除率明顯上升。體外試驗(yàn)證實(shí)吡非尼 酮20200卩g mL1可以抑制腎成膠原細(xì)胞的活化和增殖，并且抑制作用成劑量依賴性。2.4 抗心臟纖維化吡非尼酮可以減輕心臟纖維化，改善心臟的舒張功能。Miric等給鏈脲菌素-糖尿病大鼠飼喂吡非尼酮，發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可以降低血漿和心臟纖維連接素的含量，減少左心室膠原的沉積，增加心室舒張期順應(yīng)性，但對心肌收縮力和心肌對去甲腎上腺素、氯化鈣、鈣離子增敏劑的正性變力效應(yīng)無影響，吡非尼酮亦不影響大鼠的血糖水平和食物、水的攝人量。Mir

7、kovic等證實(shí)吡非尼酮可以明顯地減輕脫氧皮質(zhì)酮乙酸鹽-食鹽高血壓大鼠的左心室肥大和心臟纖維化，防止并逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，增加心室的舒張功能，但并不降低血壓。2.5其他2.5.1抗腹膜纖維化，減輕腸粘連Suga等將葡萄糖洗必泰和乙醇注入雄性Wistar大鼠的腹腔內(nèi)誘發(fā)纖維素性腹膜炎，觀察吡非尼酮對腹膜纖維化的作用，發(fā)現(xiàn)吡非尼酮 可以明顯減輕肝臟和腸道部位的漿膜下層厚度，腹腔內(nèi)臟器的粘連程度減輕。2.5.2 抗平滑肌瘤平滑肌瘤是常見的良性腫瘤，以平滑肌細(xì)胞的增殖和纖維化為特點(diǎn)，吡非尼酮抑制體外培養(yǎng)的子宮平滑肌或平滑肌瘤細(xì)胞的增殖，抑制I型、川型膠原mRNA勺表達(dá)，并且抑制作用呈劑量依賴性。2.5.3抗

8、多發(fā)性硬化Walker等用吡非尼酮治療了 20例進(jìn)展性多發(fā)性硬化患者， 其中14例在治療3月后病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，核磁共振未發(fā)現(xiàn)新的損害，有效率為70%。結(jié)果表明吡非尼酮可明顯降低神經(jīng)損害所致的患者殘疾。2.5.4抗內(nèi)毒素性休克Cain等給小鼠腹腔內(nèi)注射脂多糖和D-葡萄糖胺誘發(fā)內(nèi)毒素性休克，觀察吡非尼酮的抗休克作用，發(fā)現(xiàn)大劑量吡非尼酮(200 mg kg-1)可以完全抑制休克的發(fā)生，降低死亡率，低劑量可以減輕休克的癥狀。3作用機(jī)制3.1 清除活性氧(ROS，抑制脂質(zhì)過氧化在纖維化發(fā)病過程中的早期炎癥階段，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的髓過氧化物酶、超氧化物歧化酶可以催化 HaQ等過氧化物形成ROS如羥

9、自由基和超氧陰離子，ROS可以損傷DNA雙鏈，使DNA雙鏈斷裂，ROS可以使脂質(zhì)發(fā)生過氧化， 放大炎癥反應(yīng)，ROS具有細(xì)胞毒性， 可以對實(shí)質(zhì)細(xì)胞造成損傷，破壞組織的正常結(jié)構(gòu)，始動后續(xù)的纖維化過程。吡非尼酮的攝入 可以明顯地降低 BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠的肺超氧化物歧化酶的活性；吡非尼酮可以抑制羊 肝微粒體NADP依賴的脂質(zhì)過氧化，并且這種作用呈劑量依賴性，當(dāng)吡非尼酮濃度為6卩mol L -1時，可以使50%的脂質(zhì)過氧化受到抑制；吡非尼酮是羥自由基強(qiáng)有力的清除劑，呈劑量依 賴性，清除率為5.4 X 109mol S1，當(dāng)吡非尼酮濃度為 2.5卩mol L-1時，可以使羥自由基的 活性下降50%3.

10、2 抑制TGF-3基因的過度表達(dá)，減少 TGF-3的生成活化的巨噬TGF-3 在P DGFTGF-3對炎癥具有放大作用， 是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞強(qiáng)有力的化學(xué)趨化劑， 細(xì)胞可以分泌TGF-3 , TGF-3可以通過正反饋的形式誘導(dǎo)自身的合成和分泌，故 整個纖維化的病理生理過程中保持高水平；TGF-3可以通過血小板源性的生長因子（的生成而刺激成纖維細(xì)胞的增殖，在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平上增加纖維連接素和膠原基因的表 達(dá)，從而增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM的合成；通過降低絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶、膠原酶等 基質(zhì)降解酶的生成而減少 ECM勺分解；TGF-3亦可以通過增加金屬蛋白酶組織抑制因子和纖 溶酶原激活抑制因子等特

11、異性的蛋白酶抑制劑的合成而減少ECM的分解。BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠支氣管肺泡灌洗液 （BALF）中的TGF-3的含量比非纖維化對照組明顯升高，飼喂吡非B基因表達(dá)，使表達(dá)水平下降 33 %。尼酮后顯著下降，吡非尼酮抑制TGF-P DGF和間質(zhì)細(xì)胞上的 P DGF受體結(jié)合后可以引起間 膠原和氨基聚糖等基因的表達(dá)，從而在纖維化的發(fā)病3.3 減少PDGF勺生成P DGF寸間質(zhì)細(xì)胞具有化學(xué)趨化作用， 質(zhì)細(xì)胞的分裂增殖，誘導(dǎo)纖維連接素、 機(jī)制中發(fā)揮重要作用。BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠 BALF中PDGF mRNA勺含量比非纖維化對照組 明顯升高，飼喂吡非尼酮后，P DGF含量顯著降低，但 PDGF mRN的含

12、量無變化，提示吡非尼酮主要通過抑制 P DGR的翻譯而發(fā)揮作用。3.4 抑制腫瘤壞死因子 a （TNF- a ）的生成，減輕炎癥反應(yīng)TNF-a是一種致炎因子，可以引起和加重炎癥反應(yīng)，引起組織的損傷和壞死，啟動后續(xù) 的組織修復(fù)和纖維化過程。體外培養(yǎng)試驗(yàn)證實(shí)，吡非尼酮可以在翻譯水平上抑制鼠巨噬細(xì)胞 RAW264.7 TNF-a的生成。給小鼠腹腔內(nèi)注射脂多糖和D-半乳糖胺誘發(fā)內(nèi)毒素血癥性休克，其血中TNF-a的含量明顯升高，預(yù)先給予或隨后給予吡非尼酮可明顯地使TNF- a降低，降低水平和吡非尼酮劑量及應(yīng)用時間有關(guān)，吡非尼酮劑量越大、 應(yīng)用時間越早，TNF-a降低越明顯；病理檢查顯示肝細(xì)胞的壞死明顯減

13、少，小鼠的中毒癥狀減輕，死亡率下降。4藥物不良反應(yīng)大多數(shù)患者使用一4例因皮疹停42%的患者出Raghu等用吡非尼酮治療了 54例IPF患者，常見的不良反應(yīng)有惡性、光敏感性皮疹和 疲乏；44%的患者有惡心，其中有2例因嚴(yán)重惡心而停用吡非尼酮治療， 些抗酸藥后癥狀減輕而不影響繼續(xù)治療；24%的患者出現(xiàn)光敏感性皮疹，其中其他不良反應(yīng)有上消化道不用吡非尼酮，所有皮疹患者停用吡非尼酮后，皮疹完全消退，不遺留后遺癥； 現(xiàn)疲乏，當(dāng)吡非尼酮劑量減少或與食物同時服用后，疲乏消失；適、上腹飽脹、厭食、腹瀉、皮膚瘙癢等，對血液學(xué)和血生化無影響。對多種以纖維化為特征的 期臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步評估其5結(jié)語吡非尼酮是目前發(fā)現(xiàn)

14、的一種具有抗纖維化和抗炎作用的新藥, 終末期疾病具有明顯療效，不良反應(yīng)少，耐受性好，有待行川 療效和安全性。人過四十，已然不惑。我們聽過別人的歌，也唱過自己的曲，但誰也逃不過歲月的審視，逃不過現(xiàn)實(shí)的殘酷。如若，把心中的雜念拋開，茍且的日子里，其實(shí)也能無比詩意。借一些時光，尋一處寧靜，聽聽花開，看看花落，翻一本愛讀的書，悟一段哲人的贈言，原來，日升月落，一切還是那么美。洗不凈的浮沉，留給雨天；悟不透的凡事，交給時間。很多時候，人生的遺憾，不是因?yàn)闆]有實(shí)現(xiàn)，而是沉于悲傷，錯過了打開心結(jié)的時機(jī)。時間就像海綿里的水，只要擠總是有的。有人說工作忙、應(yīng)酬多，哪有那么多的閑情逸致?。坑浀敏斞赣芯湓?不明花語

15、，卻逢花季。一路行走，在漸行漸遠(yuǎn)的時光中，命運(yùn)會給你一次次洗牌，但玩牌的始終是你自己。坦白的說，我們遇到困擾，經(jīng)常會放大自己的苦，虐待自己，然后落個遍體鱗傷，可憐兮兮地向世界宣告：自己沒救了！可是，那又怎樣？因?yàn)?，大多?shù)人關(guān)心的都是自己。一個人在成年后，最暢快的事，莫過于經(jīng)過一番努力后，重新認(rèn)識自己，改變自己。學(xué)會了獨(dú)自、沉默，不輕易訴說。因?yàn)椋嗟臅r候，訴說毫無意義。傷心也好，開心也好，過去了，都是曾經(jīng)。每個人都要追尋活下去的理由，心懷美好，期待美好，這個世界，就沒有那么糟糕。或許，你也會有這樣的情節(jié)，兩個人坐在一起，雜亂無章的聊天，突然你感到無聊，你渴望安靜，你想一個人咀嚼內(nèi)心的悲與喜。透過窗格，發(fā)著呆，走著神，搜索不到要附和的詞。那一刻，你明白了，這世間不缺一起品茗的人，缺的是一個與你同步的靈魂。沒有了期望的懂，還是把故事留給自己吧！每個人都是一座孤島，顛沛流離，浪跡天涯。有時候，你以為找到了知己，其實(shí)，你們根本就是兩個世界的人?；?，只有在凋零的時候，才懂得永恒就是在落紅中重生；人，只有在落魄的時候，才明白力量就是在破土中崛起？因?yàn)榉纻?，因?yàn)榻?jīng)歷，我們學(xué)會了掩飾，掩飾自己內(nèi)心的某些真實(shí)，也在真實(shí)中，揚(yáng)起無懈可擊的微笑，解決一個又一個的困擾。人生最容易犯的一