套細(xì)胞淋巴瘤

1、PPT模板下載： 套細(xì)胞淋巴瘤診治策略套細(xì)胞淋巴瘤診治策略 概述 MCL患者的一線治療 新藥在MCL治療中的作用 1 2 3 4 總結(jié) 歐美國(guó)家非霍奇金淋巴瘤（歐美國(guó)家非霍奇金淋巴瘤（NHLNHL）亞型）亞型 3 folliculaire 22% manteau 6% diffus grandes cellules B 35% MALT 8% z. marginale 3% autres 6% anaplasique T/null 2% T pripherique 7% lymphoblastique 2% Burkitt 1% type LLC 8% Non-Hodgkins Lymphom

2、a Classification Project. Blood 1997; 89: 3909-3918 流行病學(xué)流行病學(xué) 診斷時(shí)的中位年齡為診斷時(shí)的中位年齡為 60-68 60-68 歲歲 男性中更常見(jiàn)，男女比例男性中更常見(jiàn)，男女比例 (3:1) (3:1) 大多數(shù)為晚期疾?。ù蠖鄶?shù)為晚期疾?。↖II-IV III-IV 期）期） 75-100% 75-100% 表現(xiàn)出彌漫性淋巴結(jié)病變表現(xiàn)出彌漫性淋巴結(jié)病變 淋巴結(jié)外疾病常見(jiàn)淋巴結(jié)外疾病常見(jiàn) 胃腸道、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、軟組織、尿路胃腸道、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、軟組織、尿路 多達(dá)多達(dá) 7 70% 0% 患者骨髓受累患者骨髓受累 脾腫大脾腫

3、大 35-75%35-75% B B 癥狀（多達(dá)癥狀（多達(dá) 50% 50%） Harris et al. Community Oncol 2008; 5(8): 4665-4472 Andersen et al. Eur J Cancer 2002; 38(3): 401-408 Schmidt et al. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22(5): 953-963 套細(xì)胞淋巴瘤（套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma） MCL生物學(xué)：疾病的演變過(guò)程生物學(xué)：疾病的演變過(guò)程 Nat Rev Cancer. 2007 Oct;7(10):75

4、0-62. 臨床預(yù)后指標(biāo)：臨床預(yù)后指標(biāo)：MIPI 影響影響OS的因素的因素 年齡年齡 體能指數(shù)體能指數(shù) LDH WBC 危險(xiǎn)分布危險(xiǎn)分布 低危低危70%（0-3分）分） 中危中危40%（4-5分）分） 高危高危10%（6.0分）分） Hoster et al. Blood 2008;111:558. Ki-67 Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞陽(yáng)性細(xì)胞 30% Determann O et al. Blood 2008 111:2385-2387 CHOP R-CHOP MCL治療策略治療策略 一線治療一線治療 高強(qiáng)度治療（高強(qiáng)度治療（65歲）歲） 維持治療維持治療 二線治療二線治療 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 移植移植 一

5、線治療方案一線治療方案 選擇選擇MCL的一線治療原則的一線治療原則 在初始治療的過(guò)程中，獲得持久而深在初始治療的過(guò)程中，獲得持久而深 度的緩解度的緩解 最大的延長(zhǎng)細(xì)胞毒治療的時(shí)間間隔最大的延長(zhǎng)細(xì)胞毒治療的時(shí)間間隔 盡量不影響后續(xù)治療盡量不影響后續(xù)治療 使早期及晚期的藥物副反應(yīng)最小化使早期及晚期的藥物副反應(yīng)最小化 NCCN推薦推薦MCL一線治療方案一線治療方案 高強(qiáng)度方案高強(qiáng)度方案 CALGB方案（R+MTX+增強(qiáng)CHOP） Hyper CVAD方案 Nordic方案 RCHOP/RDHAP交替 序貫RCHOP/RICE 低強(qiáng)度方案低強(qiáng)度方案 苯達(dá)莫司汀+R RCHOP 改良R-Hyper CV

6、AD并予R維持 鞏固治療鞏固治療 臨床試驗(yàn) 大劑量治療+SCT Hyper CVAD/MA可提高治療反應(yīng)可提高治療反應(yīng) FFS Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):77-85. Hyper CVAD/MA+AST顯著提高生存顯著提高生存 3yEFS Hyper CVAD+SCT：72% control CHOP： 28% 3yOS Hyper CVAD+SCT：92% control CHOP： 56% J Clin Oncol. 1998 Dec;16(12):3803-9. R-Hyper CVAD/MA療效顯著療效顯著 97例：例：ORR=97%, 87%達(dá)達(dá)

7、CR；3y FFS 64%，OS 82%； 長(zhǎng)期隨訪：中位長(zhǎng)期隨訪：中位TTF 4.6年，中位年，中位OS10年年 J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):7013-23. Br J Haematol. 2010 Jul;150(2):200-8. R-Hyper CVAD/MA聯(lián)合聯(lián)合ASCT作為一線治療方作為一線治療方 案：案：提高長(zhǎng)生存提高長(zhǎng)生存 EFSOS Ann Hematol. 2007 Feb;86(2):101-5. Nordic方案方案 Geisler CH et al. ASH 2007. Abstract LB1；Anderson et al.JC

8、O 2009;27 4y EFS （63% vs 18% p0.001） PFS （73% vs 37% p=0.001） OS （81% vs 55% p=0.002） 5年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡病例！年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡病例！ 歐洲歐洲MCL Younger III階段臨床試驗(yàn)階段臨床試驗(yàn) R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAPASCT 目的：大劑量的目的：大劑量的Ara-C在在MCL療療 中的地位？中的地位？ Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network， V1.0 09.10.2

9、012 歐洲歐洲MCL Younger III階段臨床試驗(yàn)階段臨床試驗(yàn) 患者患者65歲，歲，n=497 -R-CHOP組組83%患者進(jìn)行了患者進(jìn)行了ASCT -R-DHAP組組80%患者進(jìn)行了患者進(jìn)行了ASCT 結(jié)果結(jié)果（R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAP） -誘導(dǎo)化療后：誘導(dǎo)化療后：ORR 90% vs 95%，CR 25% vs 36% -移植后：移植后：ORR 98% vs 97%，CR 62% vs 61% Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network， V1.0 09.10.2

10、012 MCL Younger：到治療失敗的時(shí)間：到治療失敗的時(shí)間 Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network， V1.0 09.10.2012 MCL Younger：總生存：總生存 Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network， V1.0 09.10.2012 含含HD-Ara-C方案治療總結(jié)方案治療總結(jié) StudyTherapyNAge limit5y OSFollow up Mos Nordic

11、R+Maxi-CHOP+ HD Ara-C+Maint R 16065 ） 6550 657650 CALGBR+Maxi- CHOP+MTX/VP16- Ara-C/CBV 7818-696450 EU younger patients R-CHP/DHAP- TAMASCT 20860-65歲歲 體能評(píng)分體能評(píng)分 0-2，分期，分期II-IV期期 8R-CHOP6R-FC IFN-維持（維持（3M IU/week） 或或 Peg IFN（1mg/kg/week） 利妥昔單抗維持（每利妥昔單抗維持（每2月月1次次 直到進(jìn)展直到進(jìn)展 8個(gè)國(guó)家，個(gè)國(guó)家，n=560（2004年年1月至月至2010

12、年年10月）月） MCL Elderly：誘導(dǎo)治療的效果：誘導(dǎo)治療的效果 ORRCR4年年OS R-CHOP86%34%62% R-FC78%（p=NS）40%（p=NS）47%（p=.005） R-FC組出現(xiàn)更多藥物相關(guān)副作用組出現(xiàn)更多藥物相關(guān)副作用 及感染相關(guān)死亡及感染相關(guān)死亡 R-FC組出現(xiàn)更多疾病進(jìn)展組出現(xiàn)更多疾病進(jìn)展 N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31. MCL Elderly：維持治療：維持治療 N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31. MCL中中CHOP vs R-CHOP OSPFS J Clin

13、Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1984-92. . MCL一線治療：一線治療：總結(jié)總結(jié) 開(kāi)始診治時(shí)機(jī)尚未建立開(kāi)始診治時(shí)機(jī)尚未建立 -無(wú)癥狀，惰性無(wú)癥狀，惰性MCL可暫隨訪觀察可暫隨訪觀察 接受接受HiDAC或或MRD已轉(zhuǎn)陰的患者，能否從已轉(zhuǎn)陰的患者，能否從ASCT中中 進(jìn)一步獲益？進(jìn)一步獲益？ 年輕，合適移植的患者：年輕，合適移植的患者： -R-HiDAC為基礎(chǔ)的化療方案為基礎(chǔ)的化療方案ASCT -遵循遵循NCCN及及ESMO 2013指南指南 老年，伴隨基礎(chǔ)疾病或不適合移植患者老年，伴隨基礎(chǔ)疾病或不適合移植患者 -R-苯達(dá)莫司?。壳吧袩o(wú)苯達(dá)莫司?。壳吧袩o(wú)R維持治療的數(shù)

14、據(jù)）維持治療的數(shù)據(jù)） -R-CHOPR每每2月月1次維持次維持 MCL Elderly研究：總結(jié)研究：總結(jié) 誘導(dǎo)治療方案更推薦誘導(dǎo)治療方案更推薦R-CHOP，而非，而非R-FC 高高OS，低毒性，低毒性 利妥昔單抗維持治療可使初治緩解患者的緩解時(shí)利妥昔單抗維持治療可使初治緩解患者的緩解時(shí) 間顯著延長(zhǎng)間顯著延長(zhǎng) R-CHOPR維持維持 4年年OS 87% 長(zhǎng)期利妥昔單抗維持長(zhǎng)期利妥昔單抗維持 低毒性低毒性 N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31. 二線治療方案二線治療方案 理想靶向治療藥物理想靶向治療藥物 改變了改變了MCLMCL治療常規(guī)治療常規(guī) MCL二線

15、治療用藥二線治療用藥 l 新型藥物新型藥物 蛋白酶體抑制劑蛋白酶體抑制劑 硼替佐米硼替佐米 免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑 來(lái)那度胺來(lái)那度胺 雙功能基烷化劑雙功能基烷化劑 苯達(dá)莫司汀苯達(dá)莫司汀 l 分子靶向藥物分子靶向藥物 mTOR抑制劑抑制劑 Ofatumumab（西羅莫司）（西羅莫司） BTK抑制劑抑制劑 伊布替尼伊布替尼 PI3K抑制劑抑制劑 idelalisib 來(lái)那度胺治療原理來(lái)那度胺治療原理 破壞細(xì)胞因子介導(dǎo)的腫瘤和漿細(xì)胞之間的破壞細(xì)胞因子介導(dǎo)的腫瘤和漿細(xì)胞之間的 反應(yīng)反應(yīng) 通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，刺激通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，刺激T細(xì)胞及細(xì)胞及NK細(xì)胞細(xì)胞 活性活性 直接的抗增殖效應(yīng)直接的抗增殖效應(yīng) 促

16、進(jìn)利妥昔單抗標(biāo)記的淋巴瘤細(xì)胞和促進(jìn)利妥昔單抗標(biāo)記的淋巴瘤細(xì)胞和NK/T 效應(yīng)細(xì)胞作用效應(yīng)細(xì)胞作用 Ramsay et al, Blood 2009; 114:4713; Witzig et al, JCO 2009;27 MCL-001：來(lái)那度胺有效性：來(lái)那度胺有效性 Goy A et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95. 來(lái)那度胺治療難治復(fù)來(lái)那度胺治療難治復(fù) 發(fā)性發(fā)性MCL患者的患者的DOR、 PFS及及OS Goy A et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95. 過(guò)表達(dá)過(guò)表達(dá) 表達(dá)下

17、調(diào)表達(dá)下調(diào) Prez-Galn P et al. Blood. 2011 Jan 6;117(1):26-38. MCL患者中患者中 BCR,NF-B及及 PI3K/AKT/mT OR信號(hào)通路表信號(hào)通路表 達(dá)紊亂達(dá)紊亂 Fostamatinib Ibrutinib AVL-292 Enzastaurin Bortezomib Carfilzomib ABT-737 ABT-199 Obatoclax Idelalisib IPI-145 Perifosine Everolimus Temsirolimus Rapamycin Bortezomib 蛋白酶體抑制劑蛋白酶體抑制劑 Bortezmi

18、b單藥治療單藥治療RRMCL ReferencePatients，NRegimenORR/CROutcome， Mos Median DOR Goy et al, Ann Oncol 2009, 20:520-5 155 MCLB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days 32%ORR 8% CR/CRu TTP 6.7 TTNT 7.4 PFS 6.5 CR pts have not yet reached med DOR or med TTP,9.2 mos in all responders Fisher RI, et al .J Clin Oncol 2006,24;48

19、67-74 155 MCLB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days 33%ORR 8% CR TTP 6.29.2mos Gerecitano J,et al. Br J Heamatol 2009, 146;652-5 10 MCL 16 FL B 1.8mg/m2 wkly4, q6w 18%ORR 0% CR PFS 6.76.7mos OConnor OA et al. Br J Heamatol 2009, 145;34-39 40MCLB 1.5mg/m2 d1,4,8,11 q21 days 50%ORR 13% CR PFS 5.37.8mos OConnor

20、 OA et al. J Clin Oncol 2005, 23;676-684 11 MCL 3 SLL 2 MZL 10 FL B 1.5mg/m2 d1,4,8,11 q21 days 58%ORR 5/11 MCL pts with response(1CR) Survival NR6-19+mos Blench A, et al. Ann Oncol 2007, 18:116-121 29MCLB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days 46%( 1CRu)TTP 12.510mos Strauss SJ, et al. J Clin Oncol 2006, 24;2

21、105-12 24 MCL 13 FL 14 Other B 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days 29%ORR in MCL (1CR) Survival NRNot assessable 硼替佐米硼替佐米+利妥昔單抗治療難治復(fù)發(fā)利妥昔單抗治療難治復(fù)發(fā)MCL 硼替佐米硼替佐米+利妥昔單抗利妥昔單抗 25例患者中，例患者中，55%為為FL，29%為為MCL ORR=40%，預(yù)估，預(yù)估2年年P(guān)FS為為24% Cancer. 2011 Jun 1;117(11):2442-51. 硼替佐米硼替佐米+利妥昔單抗利妥昔單抗+地塞米松地塞米松 方案（方案（21天天1周期）周期） 硼替佐

22、米硼替佐米 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8 and 11 利妥昔單抗利妥昔單抗 375 mg/m2 d1 地塞米松地塞米松 40 mg d 14 患者特點(diǎn)患者特點(diǎn) 16位患者，中位年齡位患者，中位年齡66歲，既往接受中位療程數(shù)歲，既往接受中位療程數(shù)3（1-7） IV期：期：100%；IPI積分積分4,5 10位患者（位患者（62.5%）；）；LDH高于正高于正 常：常：50% 有效性有效性 ORR：13/16（81%）CR 7/16（44%）PR 6/16（37%） 中位中位PFS：12.1月；中位月；中位OS：25.7月月 Haematologica. 2011 Jul;96(7):

23、1008-14. 生存生存 Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14. PFSOS CR患者較患者較PR患者獲益多患者獲益多 PFSOS Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14. 不良事件不良事件 Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14. 研究結(jié)論研究結(jié)論 硼替佐米硼替佐米+利妥昔單抗利妥昔單抗+地塞米松治療地塞米松治療RRMCL更具更具 有積極意義有積極意義 硼替佐米硼替佐米+利妥昔單抗利妥昔單抗+地塞米松治療地塞米松治療RRMCL毒性毒性 反應(yīng)尚安全反應(yīng)尚安全 CR是疾病是否可以得到持續(xù)控制的一個(gè)重要因素是疾病是否可以得到持續(xù)控制的一個(gè)重要因素 Idelalisib P13K抑制劑抑制劑 淋巴結(jié)腫大癥狀明顯緩解淋巴結(jié)腫大癥狀明顯緩解 Blood. 2014 May 29;123(22):3398-405. Idelalisib Blood. 2014 May 29;123(22):3398-405. Ibrutinib BTK抑制劑抑制劑 Ibrutinib用于難治復(fù)發(fā)用于難治復(fù)發(fā)MCL患者患者 II期臨床研究，期臨床研究，n=111 既往使用硼替佐米治療人群既往使用硼替佐米治療人群 主要試驗(yàn)終點(diǎn)主要試驗(yàn)終點(diǎn)ORR 連續(xù)口服連續(xù)口服Ibrutinib 560mg