氧化苦參堿聯(lián)合拉米夫定對(duì)慢性乙型肝炎患者血清IL―2、IL―4、 I1500字

1、氧化苦參堿聯(lián)合拉米夫定對(duì)慢性乙型肝炎患者血清IL2、IL4、 I1500字 摘要 目的 探討氧化苦參堿聯(lián)合拉米夫定對(duì)慢性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-4、 IL-10水平的影響。 方法 選擇2014年1月2015年6月在我院治療的慢性乙型肝炎患者60例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中30例患者采用拉米夫定治療為對(duì)照組，另外30例患者在此基礎(chǔ)上給予氧化苦參堿治療為研究組。比較兩組的臨床療效、血清IL-2、IL-4、IL-10水平。 結(jié)果 研究組HBV應(yīng)答率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組（P0.05），HBV-YMDD變異率顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）

2、。研究組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。兩組治療后，IL-2水平較治療前顯著升高，IL-4、IL-10水平較治療前顯著下降，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）。治療后，研究組患者IL-2水平顯著高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）。 結(jié)論 聯(lián)合氧化苦參堿及拉米夫定治療慢性乙型肝炎能夠顯著改善臨床療效，改善患者血清炎性因子水平。 畢業(yè)關(guān)鍵詞 氧化苦參堿；拉米夫定；慢性乙型肝炎；血清炎性因子中圖分類(lèi)號(hào) R512.62 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1673-9701（2016）24-0001-03t of Hepatic， Do

3、nggang Hospital of Traditional Chinese Medicine in Liaoning Province， Donggang 118300， ChinaAbstract Objective To discuss the effect of Matrine oxide combined with Lamivudine on IL-2， IL-4， IL-10 for Chronic hepatitis B. Methods Clinical data of 60 cases with Chronic hepatitis B from Jan 2014 to Jun

4、 2015 were respectively analyzed. 30 cases of control group weretreated with Lamivudine， and 30 cases of study group were treatedwith Matrine oxide combined with Lamivudine. Clinical efficacy， IL-2， IL-4 and IL-10 levels of two groups were compared. Results The HBV response rate， HBV-DNA negative ra

5、te and HBeAg negative conversion rate of study group were higher than that in the control group， and HBV-YMDD mutation rate was lower than that in the control group（P0.05 or 0.01）. Total effective rate of study group was higher than that in the control group乙肝病毒對(duì)肝細(xì)胞反復(fù)損傷，發(fā)展為重癥肝炎，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，造成不良預(yù)后1。

6、慢性乙型肝炎病情發(fā)展過(guò)程中，炎性因子發(fā)揮了重要的作用。拉米夫定是臨床上常用的治療慢性乙型肝炎的藥物，屬于抗病毒藥物。但長(zhǎng)期用藥，有一定的耐藥性，并且容易復(fù)發(fā)2，3。氧化苦參堿是從生物堿中提取的活性成分，能夠抑制乙肝病毒的復(fù)制，抗肝纖維化。本研究分析聯(lián)合氧化苦參堿及拉米夫定治療慢性乙型肝炎對(duì)患者血清炎性因子的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。1 資料與方法1.1 一般資料選擇2014年1月2015年6月在我院治療的慢性乙型肝炎患者60例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組前6個(gè)月未接種乙肝疫苗，未接受抗病毒治療，血清HBV-DNA定量1105拷貝/mL，血清表面抗原和e抗原陽(yáng)性持

7、續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；2倍正常值上限0.05）。具有可比性。1.2 治療方法兩組患者均給予保肝對(duì)癥治療。對(duì)照組給予拉米夫定（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103481）治療，每次100 mg，每天1次，口服。研究組在此基礎(chǔ)上給予氧化苦參堿（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057479）治療，600 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈點(diǎn)滴，每天1次。兩組患者均治療6個(gè)月。1.3 療效評(píng)價(jià)4基本治愈：癥狀體征消失，肝臟體積顯著縮小，脾臟體積顯著縮小，肝功能、肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：癥狀體征消失、肝臟體積、脾臟體積有所縮小，肝功能恢復(fù)正常或者肝功能指標(biāo)較治療前下降

8、超過(guò)70%，并持續(xù)6個(gè)月，肝纖維化指標(biāo)至少1項(xiàng)恢復(fù)正常；有效：癥狀體征基本消失，肝臟體積、脾臟體積未進(jìn)一步增大，肝功能正?；蛘吒喂δ苤笜?biāo)較治療前下降超過(guò)50%，并持續(xù)3個(gè)月，肝纖維化指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。 1.4觀察指標(biāo)治療前后采集晨起空腹肘靜脈檢測(cè)IL-2、IL-4、 IL-10，采用ELISA法檢測(cè)，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。觀察治療后兩組患者HBV應(yīng)答率（患者經(jīng)治療后ALT恢復(fù)正常，HBV-DNA檢測(cè)不到以及HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）、HBV-YMDD變異率（乙肝病毒P基因發(fā)生變異率）、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率（HBV-DNA檢測(cè)陰性率）、HBeAg轉(zhuǎn)陰率（HBeAg檢測(cè)陰性率）

9、。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（xs）表示，采用t檢驗(yàn)。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1兩組治療后HBV應(yīng)答率、HBV-YMDD變異率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較見(jiàn)表1。研究組HBV應(yīng)答率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組（P0.05），HBV-YMDD變異率顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）。2.2兩組臨床療效比較見(jiàn)表2。研究組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=5.880，P0.05）。2.3兩組治療前后血清炎性因子比較見(jiàn)表3。兩組治療后，IL-

10、2水平較治療前顯著升高，IL-4、IL-10水平較治療前顯著下降，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）。治療后，研究組患者IL-2水平顯著高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）。3討論慢性乙型肝炎是一種世界性疾病，發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率更高，其起病緩慢，亞臨床型及慢性型常見(jiàn)，無(wú)黃疸型HBsAg持續(xù)陽(yáng)性者慢性化。主要通過(guò)血液、母嬰、性接觸傳播。急性乙型病毒性肝炎患者遷延6個(gè)月為慢性遷延性肝炎，反復(fù)出現(xiàn)疲乏、消化道癥狀、肝區(qū)不適、肝臟腫大，肝功能檢查顯示血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)或者持續(xù)升高，病情遷延反復(fù)達(dá)數(shù)年，預(yù)后較好，部分患者可轉(zhuǎn)為慢性活動(dòng)性肝炎。慢性活動(dòng)性肝炎是指

11、病程超過(guò)半年，出現(xiàn)厭食、惡心、腹脹等消化道癥狀及乏力、萎靡、失眠、肝區(qū)痛等癥狀，肝臟腫大，可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛細(xì)血管擴(kuò)張、肝病面容、肝功能持續(xù)異常，血漿白蛋白改變。黃疸是慢性乙型肝炎的常見(jiàn)癥狀，主要因肝臟功能受損，膽紅素?cái)z取、分泌、排泄功能障礙等導(dǎo)致血液中膽紅素濃度升高，出現(xiàn)黃疸癥狀。肝臟炎癥、充血、水腫可出現(xiàn)肝臟腫大。乙肝久治不愈、反復(fù)發(fā)作，肝內(nèi)纖維結(jié)締組織增生，降解活性不足，導(dǎo)致肝纖維化形成，是乙肝向肝硬化方向發(fā)展的中間階段。除此之外，患者還會(huì)表現(xiàn)為肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、內(nèi)分泌失調(diào)等肝外表現(xiàn)。拉米夫定屬于核苷類(lèi)藥物，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，稱為拉米夫定三磷酸鹽，并通過(guò)乙型肝炎病毒多聚酶嵌入到病

12、毒的DNA中形成環(huán)腺苷磷酸，導(dǎo)致DNA鏈合成中止，發(fā)揮抗病毒的作用。拉米夫定的抗病毒作用強(qiáng)，主要作用位點(diǎn)是抑制乙肝病毒的HBV-DNA的聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，作用后由于病毒受到強(qiáng)烈抑制，所以患者肝功能如生化學(xué)、組織學(xué)均有明顯改善。所以拉米夫定目前在我國(guó)得到廣泛的應(yīng)用。但隨著藥物的廣泛應(yīng)用，也出現(xiàn)較多的臨床問(wèn)題。拉米夫定的主要適應(yīng)證：乙肝病毒復(fù)制活躍，主要表現(xiàn)為HBV-DNA強(qiáng)陽(yáng)性，定量檢測(cè)超過(guò)105拷貝/mL。通常臨床上“大三陽(yáng)”的患者，病毒復(fù)制活躍，因此也是拉米夫定的適應(yīng)證之一；另外，肝功能損傷的患者，ALT水平升高，也是拉米夫定的適應(yīng)證。拉米夫定需要長(zhǎng)期服藥，臨床上療程較長(zhǎng)。長(zhǎng)期服用有一些不良

13、反應(yīng)，如病毒基因突變等?；颊逜LT恢復(fù)正常，HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰，治療前的大三陽(yáng)轉(zhuǎn)為小三陽(yáng)可考慮停藥。過(guò)早的停藥容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)，病情加重。乙肝病毒的YMDD變異中的YMDD代表了四個(gè)氨基酸，位于乙肝病毒DNA聚合酶上的活性位點(diǎn)，也是拉米夫定所抑制的位點(diǎn)。在拉米夫定治療過(guò)程中，病毒為了逃避藥物的抑制作用，在YMDD位點(diǎn)上發(fā)生基因突變，突變后病毒逃避了藥物的抑制作用，所以這種突變實(shí)際上是病毒自身的突變，藥物起到了一個(gè)選擇作用。目前的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示，發(fā)生YMDD變異后，病毒的毒力下降，復(fù)制能力下降，復(fù)制速度較野生株復(fù)制速度慢，或者雖然可以復(fù)制，但只能處于低度復(fù)制狀態(tài)。氧化苦參堿及苦參素主要治療慢性乙肝

14、及腫瘤、化療導(dǎo)致的白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降或者其他原因?qū)е碌陌准?xì)胞減少癥5，6。具有明顯升高外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)的作用，白細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值出現(xiàn)在首次給藥的第4天。氧化苦參堿對(duì)體外肝細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用，能夠抑制肝細(xì)胞分泌甲胎蛋白，減少PLC/PRF/5細(xì)胞分泌HBsAg，能夠逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞的惡性表型，誘導(dǎo)肝細(xì)胞向正常細(xì)胞方向分化7，8。慢性乙型肝炎患者在細(xì)胞的反復(fù)破壞和修復(fù)過(guò)程中，會(huì)發(fā)展為肝纖維化，肝纖維化是肝組織對(duì)炎性反應(yīng)的自我修復(fù)過(guò)程，而過(guò)度的纖維化導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)改變、假小葉形成，導(dǎo)致肝硬化、門(mén)靜脈高壓、肝臟衰竭9-11。細(xì)胞因子在肝纖維化的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用12，13。在本次研究中，研究組患者總有效率優(yōu)

15、于對(duì)照組，研究組HBV應(yīng)答率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組，HBV-YMDD變異率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究組患者IL-2水平顯著高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明在拉米夫定治療的基礎(chǔ)上加用氧化苦參堿治療，能夠顯著提高臨床療效，提高轉(zhuǎn)陰率，降低YMDD變異率，改善炎性因子水平，有利于延緩甚至預(yù)防肝硬化的發(fā)生14，15。 綜上所述，聯(lián)合氧化苦參堿及拉米夫定治療慢性乙型肝炎能夠顯著提高臨床療效，改善血清IL-2、IL-4、IL-10水平。參考文獻(xiàn)1 柳志原，肖寒. 慢性乙型肝炎抗病毒藥物聯(lián)合治療研究進(jìn)展J. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2015，31（2

16、）：212-215.2 趙文莉，賀新祥，胡勤明. 阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎J. 中國(guó)藥師，2014，17（10）：1741-1743.3 邱源旺，黃利華，胡泰洪. 3種方案治療代償期肝硬化YMDD變異患者的成本-效果分析J. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2010，27（6）：548-551.4 李蘭娟，任紅. 傳染病學(xué)M. 第8版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：17.5 吳潔，榮大慶，柳青峰，等. 氧化苦參堿保留灌腸對(duì)重癥急性胰腺炎的療效J. 實(shí)用藥物與臨床，2014，17（2）：131-134.6 任衍菊，張玉萍，金敏，等. 氧化苦參堿體外抗乙型肝炎病毒作用J. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)

17、方劑學(xué)雜志，2012，18（14）：175-179.7 平鍵，成揚(yáng)，許懷棟，等. 氧化苦參堿黃芩苷組合物抗乙型肝炎病毒和抗肝纖維化的體外實(shí)驗(yàn)J. 實(shí)用肝臟病雜志，2007，10（3）：148-151.8 陳曉峽，向小慶，葉紅. 苦參堿及氧化苦參堿抗腫瘤作用的研究進(jìn)展J. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（11）：361-364.9 路秀萍. 阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察J. 中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（4）：37-38.10 范瑞琴，王超. 阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床觀察J. 長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)（自科版）醫(yī)學(xué)下旬刊，2014，11（

18、2）：17-18，21.11 朱瓊香，李小丹. 阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察J. 實(shí)用肝臟病雜志，2015，18（3）：258-261.12 曾令蘭，羅瑞德，李淑莉，等. 日本血吸蟲(chóng)感染小鼠肝臟IL-2、TNF-的表達(dá)及注射該因子后對(duì)肝纖維化的影響J. 中華寄生蟲(chóng)學(xué)與寄生蟲(chóng)病雜志，2003，21（3）：150-153.13 李小溪，李波，李筱涵，等. 肝纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的血清學(xué)檢測(cè)對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化進(jìn)程的診斷價(jià)值J. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，（16）：3109-3111.14 馬鵬，孟存英，劉鵬飛，等. 氧化苦參堿對(duì)晚期肝癌患者AFP、CEA和CA125影響研究J. 陜西中醫(yī)，2015，36（11）：1445-1448.15 柴寧莉，徐世平，石卉，等. 氧化苦參堿減輕大鼠肝纖維化的機(jī)制研究J. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，