復(fù)方五味子片產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案ING.

1、復(fù)方五味子片產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案TV-類別：驗(yàn)證方案 部門：生產(chǎn)技術(shù)部編號：TV-03-004(00)頁碼：共15頁，第1頁復(fù)方五味子片產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案版次：:新訂替代：起草人：年 月日批準(zhǔn)人：年 月日驗(yàn)證方案審批表文件編號：R V 002 (00)審核人部門職務(wù)簽名日期目錄1 驗(yàn)證概述2驗(yàn)證目的3參與驗(yàn)證部門職責(zé)及分工4驗(yàn)證小組成員及分工5驗(yàn)證小組成員培訓(xùn)情況6驗(yàn)證文件基礎(chǔ)7驗(yàn)證工藝流程圖8驗(yàn)證所涉及的主要設(shè)備及相應(yīng)操作規(guī)程9驗(yàn)證內(nèi)容10成品綜合質(zhì)量評價11偏差分析與漏項(xiàng)說明12驗(yàn)證結(jié)論13確立文件14再驗(yàn)證計(jì)劃15附件第18頁共14頁1驗(yàn)證概述：復(fù)方五味子片為我公司的老產(chǎn)品，近幾年很少生產(chǎn)，

2、由于公司GMP改造后，生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生了變化，為證實(shí)該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和可靠性。 在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進(jìn)行3批同 步驗(yàn)證，提取批量為100-200萬片/批，制劑批量為100萬片/批。對影 響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序如：藥材的滲漉、乙醇回收與濃縮、制粒、壓片、 上衣、內(nèi)包等工序進(jìn)行工藝條件的可控性、物料收率的穩(wěn)定性、半成品 質(zhì)量及成品的質(zhì)量的符合性的驗(yàn)證。 從而證明該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝是穩(wěn)定 和可靠的，所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量能達(dá)到預(yù)定要求。2驗(yàn)證目的：證明生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生變化后，該產(chǎn)品工藝是 穩(wěn)定和可靠的，產(chǎn)品符合預(yù)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝可以投入使用。3參與驗(yàn)證的部門職責(zé)3.1驗(yàn)證委員會：負(fù)責(zé)審

3、核、批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，發(fā)放驗(yàn)證證 書。3.2生產(chǎn)技術(shù)部：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)，對驗(yàn)證小組的人員進(jìn)行培訓(xùn)、 考核，參與各項(xiàng)驗(yàn)證工作，并寫出驗(yàn)證報(bào)告。3.3質(zhì)量保證部：負(fù)責(zé)中間產(chǎn)品和成品取樣、檢驗(yàn)，質(zhì)量監(jiān)控與審核。3.4四車間、二車間：負(fù)責(zé)實(shí)施驗(yàn)證，收集驗(yàn)證數(shù)據(jù)及記錄。3.5動力工程部：負(fù)責(zé)驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備技術(shù)支持與服務(wù)。4驗(yàn)證小組成員分工：姓名部門工作分工生產(chǎn)技術(shù)部項(xiàng)目組長生產(chǎn)技術(shù)部組織實(shí)施、方案與報(bào)告審核生產(chǎn)技術(shù)部起早方案和總結(jié)報(bào)告，參與頭施質(zhì)量保證部質(zhì)量檢驗(yàn)審核質(zhì)量保證部質(zhì)量檢驗(yàn)二車間組織實(shí)施二車間參與實(shí)施、收集數(shù)據(jù)二車間質(zhì)量監(jiān)督四車間組織實(shí)施質(zhì)量保證部質(zhì)量監(jiān)督、取樣四車間參與實(shí)施、收集數(shù)據(jù)

4、四車間質(zhì)量監(jiān)督四車間質(zhì)量檢驗(yàn)5驗(yàn)證培訓(xùn)要求：參與本次驗(yàn)證的主要人員必須在生產(chǎn)技術(shù)部的統(tǒng) 組織下對驗(yàn)證方案及試行工藝進(jìn)行培訓(xùn)學(xué)習(xí)，經(jīng)驗(yàn)證小組考核確認(rèn)合 格。6驗(yàn)證文件基礎(chǔ):文件名稱文件編號復(fù)方五味子片（糖衣片）工藝規(guī)程（試行）TS-03-011 (00)復(fù)方五味子片（糖衣片）中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)QS-SP03-010( 00)復(fù)方五味子片（糖衣片）中間產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程SOP-QC-SP03-復(fù)方五味子片（糖衣片）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)QS-03-042(03)復(fù)方五味子片（糖衣片）檢驗(yàn)操作規(guī)程SOP-QC-03-7驗(yàn)證工藝流程圖（見附表）8驗(yàn)證所涉及的主要設(shè)備及相應(yīng)操作規(guī)程:提 取3M3多能式中藥提取罐SOP-E

5、M-0651000L滲漉罐操作規(guī)程SOP-EM-067500L真空減壓濃縮罐SOP-EM-061外循環(huán)真空蒸發(fā)器SOP-EM-055制 粒30B吸塵粉碎機(jī)組SOP-EM-115口服固體制劑配料崗位操作規(guī)程SOP-PMC-004HLSG-200型高效濕法混合制粒機(jī)操作規(guī)程SOP-EM-005GFG-400型高效沸騰干燥機(jī)操作規(guī)程:SOP-EM-101KZL-160型整粒機(jī)操作規(guī)程SOP-EM-103制粒崗位操作規(guī)程SO PM0 001固體制劑干燥崗位操作規(guī)程SO PM 006整粒崗位操作規(guī)程SOP-PM03-002口服固體制劑混合崗位操作規(guī)程SOP-PMC-005ZGH-1.5型真空進(jìn)料高效混合

6、機(jī)操作規(guī)程SOP-EM-009壓 片片劑壓片崗位操作規(guī)程SOP-PM03-003ZP- 35A壓片機(jī)操作規(guī)程SO EM- 027包 衣片劑包糖衣崗位操作規(guī)程:SOP-PM03-005片劑包糖衣溶液配制操作規(guī)程SO PM0 004GBJ-150高效包衣機(jī)操作規(guī)程SO EM- 029包 裝片劑鋁塑包裝崗位操作規(guī)程SOP-PM03-010DPP-250C型自動泡罩包裝機(jī)操作規(guī)程 SO EM- 031外包裝崗位操作規(guī)程SO PM 0029驗(yàn)證內(nèi)容：9.1滲漉：9.1.1滲漉工藝參數(shù)的可控性：五味子粗粉250kg/100萬片，濕潤后 密閉放置半小時，浸漬時間為48小時，滲漉速度為8001000mL/分鐘

7、. 控制總量為150萬ml，滲漉液過濾。乙醇濃度：30%9.1.2收率的穩(wěn)定性：滲漉液體積110-135萬ml/100萬片。9.1.3可接受標(biāo)準(zhǔn)：滲漉液性狀為棕色液體。滲漉尾液色淡近無色。9.1.4物料：五味子粗粉250kg/100萬片。9.1.5檢驗(yàn)9.1.5.1滲漉液：取滲漉尾液20ml，置可見光下檢查色淡近無色。9.1.5.2取樣方法：滲漉液：30%乙醇滲漉時收集到110萬ml時，取 樣。9.1.6記錄：9.1.6.1滲漉工藝條件與生產(chǎn)記錄表工序項(xiàng)目批號罐號工藝條件010203濕潤藥材量250kg/100 萬片濕潤時間0.5(h)潤藥溶劑用量-浸漬浸漬溶劑用量-浸漬時間48 (h)滲漉總

8、溶劑量150萬ml/100萬片滲漉速度800 1000mL/ 分鐘滲漉時間-操作人日期9.1.6.2滲漉液收率與質(zhì)量記錄表項(xiàng)目批號 指標(biāo)規(guī)定010203性狀棕色液體體積110 135(萬 ml/100 萬片)檢杳人日期9.1.6.3滲漉液檢測記錄表批號可接受標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果檢杳人日期01滲漉液性狀為棕色液體。 滲漉尾液色淡近無色。02滲漉液性狀為棕色液體。 滲漉尾液色淡近無色。03滲漉液性狀為棕色液體。 滲漉尾液色淡近無色。9.1.7評價與小結(jié)：評價人：年 月 日9.2 乙醇回收、濃縮：921工藝參數(shù)的可控性：真空度0.02-0.05Mpa，控制回收濃縮溫度60-80 C,相對密度為1.301.35(

9、20 C)。體積為4-6萬ml/100萬片 9.2.2收率的穩(wěn)定性：4-6萬ml/100萬片的浸膏。9.2.3浸膏質(zhì)量的符合性：項(xiàng)目要求性狀不得有焦屑，無酸敗現(xiàn)象體積46萬ml/100萬片相對密度1.30-1.35(20 C)9.2.4 物料：滲漉液110-135萬ml/100萬片。9.2.5檢測：9.2.5.1按復(fù)方五味子片(中間產(chǎn)品)檢驗(yàn)操作規(guī)程SOP-QC-SP03J 檢測。9.2.5.2取樣方法：浸膏：每桶中間取樣50ml混合均勻做樣。9.2.5.3可接受標(biāo)準(zhǔn)：浸膏：為黃棕色液體，用95臨醇調(diào)整含醇量為30%不應(yīng)有沉淀產(chǎn)生。9.2.6 記錄：9.2.6.1乙醇回收、濃縮工藝條件與生產(chǎn)記

10、錄表項(xiàng)目批號 工藝條件、010203濃縮溫度(C)60 80真空度(Mpa)0.02 0.05操作人日期9.263濃縮收率與質(zhì)量檢測記錄表項(xiàng)目f批號工藝條件010203性狀不得有焦屑，無酸敗現(xiàn)象調(diào)醇后沉淀情況不得有沉淀體積46萬ml/100萬片相對密度1.30-1.35(20C )檢驗(yàn)人日期9.2.7評價與小結(jié)：評價人：年 月 日9.3制粒、干燥、整粒、總混：931工藝參數(shù)的可控性：931.1制粒：分四次制粒，將配制好的原輔料，投入HLSG-200高效混合濕法制粒機(jī)中，調(diào)節(jié)攪拌槳速度 100160轉(zhuǎn)/分鐘、切割刀轉(zhuǎn)速 為10001600轉(zhuǎn)/分鐘，預(yù)混合10分鐘，加入五味子浸膏和 40%60%

11、乙醇55007500m劑/次，攪拌615分鐘，打開出料口將濕粒放入沸 騰干燥機(jī)料車內(nèi)。9.3.1.2干燥：采用高效沸騰干燥機(jī)干燥?？刂七M(jìn)風(fēng)溫度為6070C, 出風(fēng)溫度為5065C,干燥過程中通過觀察窗注意觀察顆粒的干燥情 況，干燥時間4070分鐘，每次投入濕顆粒重量 60120kg。9.3.1.3整粒：將干燥好的顆粒投入 KZL-160型快速整粒機(jī)中整粒， 篩目16目。9.3.1.4混合：將整好的顆粒加硬脂酸鎂抽入 ZGH-1.5型真空進(jìn)料高 效混合機(jī)中總混，混合時間10分鐘，轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分。9.3.2收率的穩(wěn)定性：制粒、干燥、整粒收率98%混合收率99.0%9.3.3顆粒質(zhì)量的符合性：項(xiàng)目質(zhì)

12、量要求水分 3Kg9.4.4 物料：顆粒250kg/100萬片。9.4.5檢測9.4.5.1 按復(fù)方五味子片（中間產(chǎn)品）檢驗(yàn)操作規(guī)程S0P-QC-SP03-005檢測素片的性狀、崩解時限、重量差異、硬度。9.4.5.2取樣方法：每批隨機(jī)取樣。9.4.6記錄：9.4.6.1壓片工藝條件與生產(chǎn)記錄表項(xiàng)目批號、機(jī)號工藝條件010203壓片壓力40 70KN轉(zhuǎn)速1025轉(zhuǎn)/分鐘操作人日期9.4.6.2壓片片重控制生產(chǎn)記錄:產(chǎn)品批號01機(jī)號取樣時間軌道實(shí)壓g/片重片重差異操作人15分鐘左右30分鐘左右產(chǎn)品批號01機(jī)號取樣時間軌道實(shí)壓g/片重片重差異操作人45分鐘左右60分鐘左右分鐘左右生產(chǎn)日期9.463

13、素片收率與質(zhì)量檢驗(yàn)記錄表iT要求-顆粒重素片重性狀片重差異硬度崩解時限檢驗(yàn)人收率KgKg棕色 或褐色士 6.0% 3kgw 30分鐘 98%收率=素片重量+尾料+取樣量/顆粒重量X 100%9.4.7評價與小結(jié)：評價人：年 月 日9.5 包衣：9.5.1工藝參數(shù)的可控性：隔離層：干燥溫度30-50 C, 46分鐘/每次，23次 混漿層：干燥溫度30-45 C, 46分鐘/每次，1015次 糖衣層：干燥溫度3545C, 56分鐘/每次，610次 有色糖衣層：干燥溫度 3035C, 46分鐘/每次，610次 9.5.2糖衣片收率的穩(wěn)定性：95燦上。9.5.3糖衣片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表性狀片面光滑平整，邊緣圓

14、整，顏色均勻，無異形片，無異物。水分w 4.0%。崩解時限應(yīng)在50分鐘內(nèi)崩解9.5.4物料：素片重量250kg、滑石粉60kg、蔗糖180 kg。9.5.5檢測：9.5.5.1 按復(fù)方五味子片（中間產(chǎn)品）檢驗(yàn)操作規(guī)程S0P-QC-SP03-005 檢測衣片的性狀、崩解時限、水分。9.5.5.2取樣方法：每批分4鍋包衣，每鍋隨機(jī)取樣，每批4個樣，3 批共12個樣。均一性檢驗(yàn)取樣：選取其中每鍋水分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)理分析。9.5.6記錄：9.561包衣工藝條件與生產(chǎn)記錄表項(xiàng)目 批號、鍋次干燥溫度、時間轉(zhuǎn)速噴速g素片 重衣片 重增重率%操作人日期隔離層混漿層糖衣層有色糖衣層工藝條件30-50 C46分鐘30

15、-45 C46分鐘35 45C56分鐘30 35C46分鐘8-10r/ min2000-3000/次kgkg60-1100112340212340312349.5.6.2糖包衣片收率與質(zhì)量檢驗(yàn)記錄表項(xiàng)目鍋 次水分崩解時限性狀檢驗(yàn)人收率一7指標(biāo)要求批號4.0%95%011234021234031234收率=（衣片重量+取樣量+尾料”（素片重量+蔗糖和滑石粉量）x100%9.5.6.3糖衣片水分均勻度計(jì)算：9.5.6.4計(jì)算公式:b cd飛水分平均值舉=帀nn:為樣品數(shù)廠標(biāo)準(zhǔn)差置信區(qū)間k=xts/JA式中t值查t分布系數(shù)f =n -1欄數(shù)值，如本例 f = n -1 = 4-1 = 3 t 0.0

16、1/2 為 5.841均勻度表說明：UCL-置信上限LCL-置信下限規(guī)定上限-內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論：包糖衣后衣片水分?jǐn)?shù)據(jù)均在置信上限與置信下限之間，并且置 信上限不高于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)4.0%，表明包糖衣后衣片具有質(zhì)量均一性。9.5.7評價與結(jié)論：評價人：年 月 日10成品綜合質(zhì)量評價：10.1成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：檢驗(yàn)項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)依據(jù)性狀符合規(guī)定符合規(guī)定WSB-2207-96衛(wèi)生部中藥成方制劑第11冊第151頁鑒別（1）呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)（2）符合規(guī)定符合規(guī)定檢查崩解時限不得過60分鐘不得過55分鐘中國藥典2005年版一部附 錄劉A微生 物限 度細(xì)菌數(shù)不得大于1000 CFU/g不得大于900 CFU/g中國藥典2005年版一部附 錄XM CW 菌 酵母菌數(shù)不得大于100 CFU/g不得大于90 CFU/g大腸埃希菌 活螨均不得檢出均不得檢出10.2成品檢測方法：按復(fù)方五味子片檢驗(yàn)操作規(guī)程S0P-QC-03-005?檢測.10.3取樣方法：按成品取樣操作程序SOP-QC-005取樣。10.4評價與小結(jié)：評價人：年 月 日11偏差分析及漏項(xiàng)說明：在驗(yàn)證過程中如發(fā)生偏差或漏項(xiàng)應(yīng)分析說 明。若方案的條件發(fā)生變化時要重新修訂方案，或做一個補(bǔ)充方案，應(yīng) 填寫驗(yàn)證項(xiàng)目變更審批表R-V-003經(jīng)驗(yàn)證