穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價怎樣建立藥品有效期

1、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價 一一怎樣建立藥品有效期在我們撰寫穩(wěn)定性研究資料的時候，常常需要對已有的數(shù)據(jù)作出合理 的評價，并且得出包括效期在內的研究結論。ICH Q1E指南教會我們，該如何評價穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如何建立產品效期或復驗期。部分內容在Q1E的基礎上引用化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則作為補充。我們在進行注冊申報時，有時長期穩(wěn)定性試驗未至擬定效期末的取樣 點，即穩(wěn)定性數(shù)據(jù)尚不完整。這時常常會使用 外推法”來預測產品的效期或復驗期。當然，外推法并非一項隨意的活動，并不是我們主觀希望現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持多長的效期就可以定多長，也并非只能把效期定在已有完整穩(wěn)定性數(shù) 據(jù)的時間點。那么具體該如何計算呢？在

2、此，把Q1E所列的內容匯總成一張圖表，希望能較簡單地呈現(xiàn)其外 推的規(guī)則：擬室溫 貯藏的 原料藥 或制劑加 速 無 明 顯 變 化長期或加速隨時間幾乎沒有變化外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆 蓋范圍的2倍（外推不 超過12個月）長期或 加速隨 時間有 變化長期數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析能提供相關支持性數(shù) 據(jù)（處方相近； 生產規(guī)模較??；包 裝容器相似）外推至長期覆蓋時間 1.5倍（外推不超過6個 月）長期數(shù)據(jù)能進 行統(tǒng)計分析有統(tǒng)計分析和有關支持性數(shù)據(jù)支持外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆 蓋范圍的2倍（外推不 超過12個月）加 速 有 明 顯 變 化中間條 件下沒 有明顯 變化長期數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析能提供相關支持性數(shù) 據(jù)外推至

3、長期覆蓋時間外3個月長期數(shù)據(jù)能進 行統(tǒng)計分析有統(tǒng)計分析和有關支 持性數(shù)據(jù)支持外推至長期覆蓋時間 1.5倍（外推不超過6個 月）中間條件下有明顯變化不應超過長期試驗覆蓋 的時間擬冷藏 的原料 藥或制 劑加 速 無 明 顯 變 化長期或加速隨時間幾乎沒有變化外推至長期覆蓋時間 1. 5倍（外推不超過6個 月）長期或加速 隨時間有變 化長期試驗數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分 析而未進行或長期試驗數(shù)據(jù)不 能進行統(tǒng)計分析，但可提供相關 的支持性數(shù)據(jù)外推至長期覆蓋時間外3個月長期試驗數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分 析并已進行了統(tǒng)計分析，和有 統(tǒng)計分析結果和相關支持性數(shù)據(jù) 的支持外推至長期覆蓋時間 1.5倍（外推不超過6個 月）加

4、速在加速放置 條件的第3 到第6個月應依據(jù)長期試驗的數(shù)據(jù)來定，不宜外推。有發(fā)生明顯變明化顯在加速放置應依據(jù)長期試驗的數(shù)據(jù)來定，不宜外推。變條件試驗的還應討論說明在短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途化前3個月發(fā)中或處置過程中）時所產生的影響?？捎靡慌匣蛑苿┥黠@變化進仃短于3個月的加速試驗，來進一步支持這一討論。應根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定。在缺乏適宜的加速試驗條件的情況下，可取一批樣 品在較高的溫度（如 53C或252C）下、在一個適當?shù)臅r間周期內進行試 驗，以說明短期偏離標簽上的貯存條件（如運輸途中或處置過程中）所產生的 影響。擬冷凍貯藏的原料藥或制劑需在低0C貯存的原應根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定

5、，并個案評估。于-2料藥或制劑一、什么是外推法外推法是一種根據(jù)已知數(shù)據(jù)來推斷未來的數(shù)據(jù)的方法。在申報中，可用外推法建立超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間范圍的復驗期或有效期，尤其適用 于在加速試驗條件下沒有發(fā)生明顯變化的情況。對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行外推的 合理性取決于對變化模式的了解程度、數(shù)學模型的擬合度和相關支持性數(shù) 據(jù)。任何外推法應保證外推得到的復驗期或有效期對未來放行時檢驗結果 接近放行標準的批次是有效的。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的外推是假定：在所獲得的長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍外，其變化模式相同。在考慮采用外推法時， 所假定的變化模式的正確性是關鍵。當判斷長期數(shù)據(jù)是否符合直線回歸或曲線回歸時，數(shù)據(jù)本身也可驗證所假設 的變

6、化模式的正確性，并可用統(tǒng)計方法對數(shù)據(jù)與假設的直線或曲線的擬合 程度進行檢驗。在長期數(shù)據(jù)覆蓋的時間范圍外，不可能進行這種相互驗證。因此，由外推法得到的復驗期或有效期，應及時采用后續(xù)得到的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不斷進行驗證。 尤其要對承諾的批次， 在外推的復驗期或有效期的最后 時間點上用測得的數(shù)據(jù)進行驗證。也就是說，1）外推法假設穩(wěn)定性趨勢是延續(xù)的；2）未驗證的推測是不完整的；3）驗證的過程是用統(tǒng)計方法進行的。二、對建立原料藥或制劑室溫貯藏復驗期或有效期數(shù)據(jù)的評價應按本節(jié)要求，對從正式穩(wěn)定性研究中得到的數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)評價。應依次對每一個指標的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行評估。對室溫貯藏的原料藥或制劑，評估應從加速條件下或

7、在中間條件下出現(xiàn)任何明顯變化開始，至整個長期試驗 結果的變化和趨勢。 在某些情況下，可超過長期試驗數(shù)據(jù)所覆蓋的時間范圍， 外推復驗期或有效期。附錄 A提供的決策樹可用于幫助判斷。1. 在加速條件下沒有明顯變化當加速條件下未發(fā)生明顯變化時，可根據(jù)長期和加速試驗的數(shù)據(jù)來確 定復驗期或有效期。1.1長期和加速試驗數(shù)據(jù)顯示隨時間沒有或幾乎沒有變化和變異 當考察的某一指標的長期試驗數(shù)據(jù)和加速試驗數(shù)據(jù)顯示沒有或幾乎沒 有隨時間的變化及變異時，表明該原料藥或制劑在建議的復驗期或有效期 內，該指標能很好地符合其認可標準。在這種情況下，一般認為不必進行統(tǒng)計分析，但應當說明判斷理由。 理由中可包括對變化模式或未變

8、化的討論， 對加速試驗數(shù)據(jù)、 質量平衡和/或在Q1A中規(guī)定的其它支持性數(shù)據(jù)的相關性 的討論?？捎猛馔品▉碓O置超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復驗期或有效期， 所設置的復驗期或有效期可達到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍的二倍，但不能超 過覆蓋范圍外12個月。1.2長期或加速試驗數(shù)據(jù)顯示有變化和變異性如果考察的某一指標的長期試驗數(shù)據(jù)和加速試驗數(shù)據(jù)顯示了隨時間的 變化、和/或因子內或各因子間的數(shù)據(jù)有變異性，則在建立復驗期或有效期 時應對長期試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。當穩(wěn)定性差異發(fā)生在批次之間、其他因子（如：規(guī)格、容器大小和 /或裝量）之間或除數(shù)據(jù)組合外的其他因素組合（如規(guī)格與容器大小和 /或與裝量組合）之間，建議的復驗

9、期或有效期就不 應超過由批次、因子或因子組合中所得到的最短時間期限。或者，當指標的變化是由一個特定因子（如規(guī)格）引起的，可針對該因子的不同水平（如不 同規(guī)格）設計不同的有效期。 應闡明引起產品變化有差異的原因和這些差異 對產品的總體影響。可用外推來設置超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復驗期 或有效期，但是，外推的程度取決于該指標的長期試驗數(shù)據(jù)是否能進行統(tǒng)計 分析。1 ）數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析如果長期試驗數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析，但能提供相關支持性數(shù)據(jù)，建議的復驗期或有效期可外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍，但不能超過長期試驗覆蓋時間外 6個月。有關的支持性數(shù)據(jù)包括在開發(fā)階段所研究批次 的良好的長期試驗

10、數(shù)據(jù)，這些研究批次與進行初步穩(wěn)定性的批次相比處 方相近；生產規(guī)模較??；包裝容器相似。2）數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析如果長期試驗數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析但未進行統(tǒng)計分析，則外推的程度 與“數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析”相同。如果進行了統(tǒng)計分析，當有統(tǒng)計分析和 有關支持性數(shù)據(jù)支持時，復驗期和有效期可外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間 的2倍，但不得超過覆蓋時間外12個月。2. 在加速條件下產生明顯變化當在加速條件下產生明顯變化 時，復驗期和有效期應根據(jù)中間條件和 長期穩(wěn)定性試驗的結果來定。注：下列物理變化在加速條件下可能會發(fā)生，但它們不屬于明顯變化。如果沒有其他明顯變化，則不需要進行中間條件試驗：1 ）設計應在 37 C熔化的

11、栓劑發(fā)生軟化，且其熔點得到了明確的驗證；2）如果確屬于明膠交聯(lián)引起的，12粒明膠膠囊或凝膠包衣片的溶出度不符合規(guī)定。然而，如在加速條件下半固體制劑發(fā)生相分離，則需進行中間條件的試驗。另外，在確定“沒有其他明顯變化”時，應考慮潛在的相互影響。2.1中間條件下沒有明顯變化如果中間條件沒有發(fā)生明顯變化，可用超出長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的 外推法，外推的程度取決于長期試驗數(shù)據(jù)是否能進行統(tǒng)計分析。1）數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析若某一考察指標的長期試驗數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析時，如果有相關的 支持性數(shù)據(jù)，可將復驗期或有效期外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間外3個月2）數(shù)據(jù)能進行統(tǒng)計分析如果某一考察指標的長期試驗數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計

12、分析但未進行統(tǒng)計分 析，可外推的程度與數(shù)據(jù) “不能進行統(tǒng)計分析” 相同。如果進行了統(tǒng)計分析， 在統(tǒng)計分析和相關的支持性數(shù)據(jù)支持下，可將復驗期或有效期外推到長期 試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的 1.5倍，但不得超過覆蓋時間外6個月。2.2在中間條件下發(fā)生明顯變化如果在中間條件進行試驗時發(fā)生明顯變化，建議的復驗期或有效期不 應超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋的時間。另外，還可以建議比長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間更短的復驗期或有效期。三、對建立原料或制劑低于室溫貯藏復驗期或有效期數(shù)據(jù)的評價1. 擬冷藏的原料藥或制劑除非下面另有規(guī)定，需貯存在冰箱的原料藥或制劑的數(shù)據(jù)評估與貯存 于室溫的原料藥或制劑的數(shù)據(jù)評估的原則相同。1.1在加速試

13、驗條件下沒有明顯變化在加速條件下未發(fā)生明顯變化時，除了外推的程度應更受限制外，可采用在上面闡述的原理外推超出長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復驗期或有效期。 如果長期或加速試驗數(shù)據(jù)隨時間幾乎沒有變化或變異時，一般不用統(tǒng)計分 析支持。建議的復驗期或有效期可外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍,但不能超出覆蓋時間外 6個月。如果長期或加速試驗數(shù)據(jù)顯示隨時間有變化或變異性，但如果長期試驗數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分析而未進行或長期試驗數(shù)據(jù)不能進行統(tǒng)計分析， 但可提供相關的支持性數(shù)據(jù)，建議的復驗期或有效期最多可超出長期試驗 數(shù)據(jù)覆蓋時間3個月。如果長期或加速試驗數(shù)據(jù)顯示隨時間有變化或變異時，但如果長期試驗數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)

14、計分析并已進行了統(tǒng)計分析，和有統(tǒng)計分析結果和 相關支持性數(shù)據(jù)的支持，則建議的復驗期或有效期可外推到長期試驗數(shù)據(jù) 覆蓋時間的1.5倍，但不能超出覆蓋時間外6個月。1.2在加速試驗條件下發(fā)生明顯變化如果在加速放置條件的第3到第6個月發(fā)生明顯變化，建議的復驗期或有效期應依據(jù)長期試驗的數(shù)據(jù)來定，不宜外推。另外，還可能定一個比長期試驗的數(shù)據(jù)覆蓋的時間更短的復驗期或有效期。如果長期試驗的數(shù)據(jù)顯 示變異性，應采用統(tǒng)計分析對建議的復驗期或有效期進行驗證。如果在加速放置條件試驗的前3個月發(fā)生明顯變化，建議的復驗期或有效期應依據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定，不宜外推。還可能定一個比長期試驗的數(shù)據(jù)覆蓋的時間更短的復驗期或有效期

15、。如果長期試驗的數(shù)據(jù)顯示變異性，應采用統(tǒng)計分析對設置的復驗期或有效期進行驗證。另外還應討論說明在短 期偏離標簽上的貯藏條件 （如在運輸途中或處置過程中）時所產生的影響可用一批原料或制劑進行短于3個月的加速試驗，來進一步支持這一討論。2. 擬冷凍貯藏的原料藥或制劑如果原料藥或制劑需冷凍貯存，復驗期或有效期應根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù) 來定。對于需要冷凍貯存的原料藥或制劑，在缺乏適宜的加速試驗條件的情況下，可取一批樣品在較高的溫度（如53C或25+2C）下、在一個適當?shù)臅r間周期內進行試驗， 以說明短期偏離標簽上的貯存條件（如運輸途中或處置過程中）所產生的影響。3. 需在低于-20 C貯存的原料藥或制劑需貯存

16、于-20 C以下的原料藥或制劑，其復驗期或有效期應根據(jù)長期試 驗數(shù)據(jù)來定，并個案評估。在化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則中指出：目 前尚無針對冷凍保存（-20 5C）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5+3C或25+2T）條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質量的影響。對擬在-20 C以下保存的原料藥， 可參考冷凍保存（-20 +5C）的原料藥， 酌情進行加速試驗。四、一般的統(tǒng)計方法如果可能，申報資料中應采用適當?shù)慕y(tǒng)計方法來對長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進 行分析。其目的是建立一個高可信度的復驗期或有效期，以

17、確保將來在相似條件下生產、包裝和貯藏的所有批次的樣品的特性在此期間內能符合質量 標準的要求。一旦采用一種統(tǒng)計分析方法評價隨時間變化或變異的長期試驗數(shù)據(jù)， 則應采用相同的統(tǒng)計方法，去分析承諾批次的數(shù)據(jù)，用于驗證或延長已批準的復驗期或有效期?；貧w分析是評價定量指標的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和建立復驗期或有效期的一種 合適的方法。定量指標與時間之間的關系決定了這些數(shù)據(jù)是否需進行轉換 以進行線性回歸分析。一般這種關系可用算術或對數(shù)坐標中的線性或非線 性函數(shù)來表示。有時非線性回歸能更好反映其真實關系。評估復驗期或有效期的一個合適的方法是：通過確定某一定量指標 （如含量，降解產物）平均值的 95%置信限與建議的認可標準

18、（限度）相交的第 一時間點來定。對于隨著時間而減小的考察指標，應將其95%單側置信限的低側與認可標準相比。對于隨時間增大的考察指標，應將其95%單測置信限的高側與認可標準相比。對于那些既可能增大又可能是減小或者變化的方向未知 的考察指標，應計算 95%置信限的雙側并與認可標準的上限和下限進行比 較。精選選擇進行數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計方法，應考慮采用的穩(wěn)定性設計方案，以便為評估復驗期或有效期提供有效的統(tǒng)計學依據(jù)。前文討論的方法可用于評估 單批或經(jīng)適當?shù)慕y(tǒng)計分析后合并的多批次產品的復驗期或有效期。建立原料藥或制劑(除冷凍制劑外)復驗期或有效期數(shù)據(jù)的評價決策樹列軌*或結國表亦片ft 儒疵*fi卜的祈購* 相杯散At JF時呼一描不畀叩罷求縮規(guī)至崔刷或:右紬L握撰包林佗If能件卜的數(shù)ML XKWJkKfefiKRfj#ff- Mtf*計廿析平外椎I可鬣求離圮豊H忡I .fl辻期r (H一仙出力粧IK超二右矍#, KimiTMil井析希t U) 兒乎稅有或巻有至