設(shè)備清潔驗(yàn)證方案

1、目錄1. 概述 11.1 設(shè)備特性描述 21.2 使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品 22. 驗(yàn)證目的 . 23. 職責(zé) 23.1 驗(yàn)證委員會(huì) 23.2 工程部 23.3 質(zhì)量部 23.4 生產(chǎn)部 34. 原理 35. 驗(yàn)證內(nèi)容 . 35.1 驗(yàn)證的準(zhǔn)備工作 35.1.1 驗(yàn)證所需文件資料 35.1.2 驗(yàn)證所需的試驗(yàn)條件 45.2 參照檢測(cè)對(duì)象的選擇 45.3 確定最差條件參數(shù) 45.4 確定檢驗(yàn)方法 45.5 取樣方法的確定 55.5.1 化學(xué)驗(yàn)證取樣 55.5.2 微生物驗(yàn)證取樣 55.6 取樣回收率試驗(yàn) 55.7 確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn) 55.7.1 化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn) 55.7.2 微生物取樣可接受標(biāo)

2、準(zhǔn) . 65.8 取樣計(jì)劃 65.8.1 取樣點(diǎn)的確定 65.8.2 驗(yàn)證次數(shù) 65.9 驗(yàn)證實(shí)施 65.10 擬訂驗(yàn)證周期，修改設(shè)備清潔程序 75.11 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論 76. 附件 71. 概述FTK 配液罐是車間配制用設(shè)備，需要用該設(shè)備進(jìn)行配制的產(chǎn)品有A、B、 C、D、E1)本設(shè)備有自動(dòng)清潔裝置，在設(shè)備驗(yàn)證過程中建立了設(shè)備清潔程序草案(附件由于 FTK 配液罐需要經(jīng)常換品種生產(chǎn)，為防止出現(xiàn)交叉污染，建立的清潔程序必須能 夠保證按程序清潔后，設(shè)備表面殘余物不超過預(yù)先確定的殘余物限量。1.1 等。1.2設(shè)備特性描述描述設(shè)備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、容量、攪拌裝置、加熱裝置、溫度控制裝置、自動(dòng)清洗裝置

3、使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品列出用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等特性，并對(duì)加工過程進(jìn)行 簡(jiǎn)單描述。（附件 2）2. 驗(yàn)證目的為確認(rèn) FTK 配液罐的清潔程序能夠使設(shè)備清潔后，表面殘余物不超過規(guī)定的殘余物限 量，防止發(fā)生污染與交叉污染，特制訂本驗(yàn)證方案，進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證過程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更時(shí)，應(yīng)填寫驗(yàn)證 方案變更申請(qǐng)及批準(zhǔn)書（附件 3），報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)。3. 職責(zé)3.1 驗(yàn)證委員會(huì)1. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審批。2. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施。3. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。4. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批。5. 負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書。6.

4、 負(fù)責(zé)再驗(yàn)證周期的確認(rèn)。3.2 工程部1. 負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。2. 負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。3.3 質(zhì)量部1. 負(fù)責(zé)擬訂驗(yàn)證方案。2. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。3. 負(fù)責(zé)取樣及對(duì)樣品的檢驗(yàn)。4. 負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證 委員會(huì)。3.4 生產(chǎn)部1. 負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。2. 負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，修改設(shè)備清潔程序。4. 原理本驗(yàn)證方案選擇最不利清潔條件，對(duì) FTK 配液罐清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。首先，根據(jù)活性 成分的無顯著影響值（ NOEL，每 60kg 體重的最小有效劑量的 1/40 ）等參數(shù)，經(jīng)科學(xué)計(jì)算確

5、定各種取樣條件下的殘余物限量；然后，用棉簽擦拭取樣、溶媒?jīng)_洗取樣、最終沖洗水取 樣，對(duì)取得的樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)和微生物檢驗(yàn)，將所得的結(jié)果與可接受限量進(jìn)行比較。若 檢測(cè)結(jié)果均低于殘余物可接收限量，則可證實(shí)設(shè)備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。5. 驗(yàn)證內(nèi)容5.1 驗(yàn)證的準(zhǔn)備工作5.1.1 驗(yàn)證所需文件資料進(jìn)行設(shè)備清潔驗(yàn)證前，所有與驗(yàn)證有關(guān)的所有設(shè)備、儀器應(yīng)進(jìn)行過驗(yàn)證，儀表、計(jì)量 器具等應(yīng)校正合格，檢驗(yàn)方法經(jīng)驗(yàn)證證明符合清潔驗(yàn)證對(duì)準(zhǔn)確度、精密度、選擇性的要求， 設(shè)備、儀器等應(yīng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程，對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)的樣品應(yīng)建立相應(yīng)的檢 驗(yàn)操作規(guī)程。表 1. 驗(yàn)證所需的文件資料及存放處資料名稱編號(hào)存放處將

6、儀器、儀表、量具清單及校正情況記錄于附件 45.1.2 驗(yàn)證所需的試驗(yàn)條件列出驗(yàn)證所需的試驗(yàn)條件（附件 5），包括：1. 清潔劑、消毒劑。2. 試劑、試液、對(duì)照品等。3. 儀器、器具等。4. 其它條件。5.2 參照檢測(cè)對(duì)象的選擇本驗(yàn)證方案以活性成分為主要檢測(cè)對(duì)象，根據(jù)使用本設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的 5 個(gè)產(chǎn)品的活 性成分的特性，選擇在水中溶解度最低、活性或毒性較強(qiáng)的活性成分作為參照檢測(cè)對(duì)象， 在設(shè)備生產(chǎn)該品種結(jié)束后，進(jìn)行清潔驗(yàn)證。參照檢測(cè)對(duì)象選擇與確定表見附件 6。5.3 確定最差條件參數(shù)根據(jù)本設(shè)備及其加工的產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)，并從中確定最差條件的參數(shù)，用來計(jì)算殘 余物限量。參數(shù)名稱、選擇原則見表 2。表

7、2. 設(shè)備清潔驗(yàn)證最差條件參數(shù)選擇選擇原則條件參數(shù)名稱活性成分無顯著影響值（ NOEL）（g）選本組產(chǎn)品中的最小值日服用劑量（ ml 或 mg）選本組產(chǎn)品中的最大值批量（ g 或 ml）選本組產(chǎn)品中的最小值棉簽取樣面積（ cm2/ 棉簽）25設(shè)備與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面積2cm)取實(shí)測(cè)值沖洗溶劑體積（ ml）取實(shí)際用量確定結(jié)果見附件 7。5.4 確定檢驗(yàn)方法棉簽擦拭、溶媒?jīng)_洗取樣：樣品用 HPLC或靈敏度類似的方法進(jìn)行檢測(cè)。 最終沖洗水取樣：樣品用紫外分光光度法進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)用沖洗用水做空白對(duì)照 微生物取樣：用菌落計(jì)數(shù)法進(jìn)行檢測(cè)。5.5 取樣方法的確定5.5.1 化學(xué)驗(yàn)證取樣5.5.1.1 棉簽

8、擦拭取樣針對(duì)設(shè)備最難清洗的部位進(jìn)行取樣，主要用于評(píng)價(jià)清潔后活性成分在設(shè)備上可能的 殘留量。5.5.1.2 溶媒?jīng)_洗取樣采用對(duì)活性成分溶解效果好、安全無毒的溶媒，沖洗設(shè)備內(nèi)表面，評(píng)價(jià)活性成分在 整個(gè)設(shè)備內(nèi)表面（或與物料接觸部位）的潛在殘留量。5.5.1.3 最終沖洗水取樣用最終沖洗用水作為樣品進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)價(jià)水溶性成分（包括清潔劑）的潛在殘留量。5.5.2 微生物驗(yàn)證取樣微生物取樣在化學(xué)取樣之前進(jìn)行，應(yīng)與化學(xué)驗(yàn)證取樣在不同的取樣點(diǎn)取樣。5.5.2.1 棉簽擦拭法取樣評(píng)價(jià)最難清洗部位的微生物污染情況。將無菌棉簽用滅菌生理鹽水潤(rùn)濕，在最難清 洗部位擦拭取樣。5.5.2.2 最終沖洗水取樣評(píng)價(jià)整個(gè)設(shè)備表

9、面微生物污染情況。用沖洗用水做空白對(duì)照，檢測(cè)最終沖洗水中的 微生物數(shù)量。5.6 取樣回收率試驗(yàn)用參照檢測(cè)對(duì)象的對(duì)照品配制一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)液，定量涂布于和設(shè)備材質(zhì)相同或類 似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實(shí)際情況，用確定的取樣方法進(jìn)行取樣、檢測(cè)。計(jì)算測(cè)定結(jié) 果與實(shí)際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法應(yīng)至少進(jìn)行 3 次回收率試驗(yàn)，取計(jì)算 結(jié)果的平均值作為取樣方法的回收率。若不進(jìn)行回收率試驗(yàn)，則取樣方法的回收率一般取 50% 。5.7 確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn)5.7.1 化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn)1. 參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，按規(guī)定的清潔程序清潔設(shè)備，首先對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行外觀檢查，應(yīng)無可見殘留物或殘留物氣味2. 棉簽擦拭法取樣，

10、每一取樣棉簽最大允許殘留量（g）計(jì)算公式為：3. 溶媒?jīng)_洗取樣，每 ml 沖洗溶媒中的最大允許殘留量（ g）計(jì)算公式為：4. 最終沖洗水取樣：以沖洗用水做對(duì)照，用紫外分光光度法進(jìn)行分析，在波長(zhǎng)210360nm范圍內(nèi)，吸收度應(yīng)不超過 0.03 。5.7.2 微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)棉 簽 取 樣 法：50 CFU/棉簽 最終沖洗水取樣： 25 CFU/ml5.8 取樣計(jì)劃5.8.1 取樣點(diǎn)的確定 棉簽擦拭法：應(yīng)選擇最難清洗的部位作為取樣點(diǎn)。根據(jù)設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面、實(shí)際經(jīng)驗(yàn)判斷設(shè)備最難清洗的部位。 溶媒?jīng)_洗法：將設(shè)備內(nèi)表面用溶媒?jīng)_洗后，取沖洗液作為檢測(cè)樣品。 最終沖洗水：設(shè)備最后一次用水沖

11、洗后，取沖洗水作為檢測(cè)樣品，以沖洗用水做空白對(duì)照。清潔驗(yàn)證取樣點(diǎn)確認(rèn)表附件 7。5.8.2 驗(yàn)證次數(shù) 檢測(cè)對(duì)象所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn) 3 批，每批清潔后，均應(yīng)按本驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。5.9 驗(yàn)證實(shí)施經(jīng)確定的驗(yàn)證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按FTK 配液罐清潔程序（草案）進(jìn)行清潔，記錄清潔過程。清潔結(jié)束后，按取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣、檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果記錄于附件9。驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行 3 次。5.10 擬訂驗(yàn)證周期，修改設(shè)備清潔程序 質(zhì)量部負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果擬訂驗(yàn)證周期 （附件 10），生產(chǎn)部根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果修改設(shè)備清潔 程序，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。5.11 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論 質(zhì)量部負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)記錄、修改后的設(shè)備清

12、潔程序，起草驗(yàn)證報(bào) 告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論，發(fā)放驗(yàn)證證書（附件11），確認(rèn)設(shè)備清潔程序的驗(yàn)證周期。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括：1. 驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？2. 驗(yàn)證實(shí)施過程中對(duì)驗(yàn)證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？3. 驗(yàn)證記錄是否完整？4. 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說明是否合理？是否需要 進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？6. 附件附件 2.用 FTK 配液罐生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述設(shè)備編號(hào)設(shè)備 名稱設(shè)備 型號(hào)所屬 部門存 放 位 置產(chǎn)品 編號(hào)產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分關(guān)鍵工藝條件確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：日驗(yàn)證委員日會(huì)：年月年月附件 3.驗(yàn)證方案修改申請(qǐng)

13、及批準(zhǔn)書驗(yàn)證方案 名 稱驗(yàn)證方案 編 號(hào)修改內(nèi)容修改原因 及 依據(jù)修改后方案起草人 部門經(jīng)理 年 月 日驗(yàn)證委員會(huì) 審批驗(yàn)證委員會(huì)： 年 月 日附件 4.驗(yàn)證所需儀器、儀表、量具清單及校正情況驗(yàn)證方案檢測(cè)對(duì)象名稱規(guī)格型號(hào)系列號(hào)校正 結(jié)果校正證 書 編號(hào)校正 有效期確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：年月 日驗(yàn)證委員會(huì)：年月日附件 5.驗(yàn)證所需試驗(yàn)條件驗(yàn)證方案檢測(cè)對(duì)象試 驗(yàn) 條 件名稱規(guī)格數(shù)量準(zhǔn)備方法確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)日理：驗(yàn)證委員會(huì)：年月年月日附件 6.設(shè)備清潔規(guī)程驗(yàn)證檢測(cè)對(duì)象選擇與確定表活性 成分名稱在水中的溶解 度 ( g/100ml )NOEL（ mg/60kg 體重）備注檢測(cè) 對(duì)象 選擇 確定質(zhì)量部： 年 月

14、日確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：年月日驗(yàn)證委員會(huì)：年月 日附件 7 .設(shè)備清潔規(guī)程驗(yàn)證最差條件參數(shù)確定表設(shè)備 編號(hào)設(shè)備 名稱設(shè)備 型號(hào)所屬 部門存 放 位 置產(chǎn)品名稱活性成分NOEL（ mg/60kg 體重）批量日服用劑量（ ml/ 日）參數(shù) 確定參數(shù)名稱選擇原則單位參數(shù)值NOEL（每 60kg 體重）選最小值g批量選最小值g 或 ml每日服用劑量選最大值ml 或 g棉簽取樣面積固定值2 cm25設(shè)備內(nèi)表面積取實(shí)測(cè)值2 cm沖洗溶劑體積取實(shí)際用量ml取樣回收率取實(shí)測(cè)值或約定值（ 50%）確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：日驗(yàn)證委員日會(huì)：年月年月附件 8.設(shè)備清潔程序驗(yàn)證取樣點(diǎn)確定表設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)所屬部門設(shè)備位 置取

15、樣點(diǎn)編 號(hào)取樣點(diǎn)位 置取樣方法檢驗(yàn)?zāi)康膫渥⒋_認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：年月 日驗(yàn)證委員會(huì)：年月日附取樣點(diǎn)位置圖附件 9.設(shè)備清潔程序驗(yàn)證檢測(cè)結(jié)果記錄設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)所屬部門設(shè)備位 置檢測(cè)項(xiàng)目化學(xué)檢測(cè)結(jié)果微生物檢測(cè)結(jié)果外觀檢查棉簽 擦拭 取樣溶媒?jīng)_ 洗取樣最終沖 洗水取 樣棉簽擦 拭取樣最終沖 洗水取 樣可接受標(biāo) 準(zhǔn)無可見殘 留物或氣 味吸收度0.0350 CFU/棉 簽50 CFU/棉 簽取 樣 點(diǎn)結(jié)果 評(píng)價(jià)質(zhì)量部： 年 月 日確認(rèn)質(zhì)量部經(jīng)理：年月日驗(yàn)證委員會(huì)：年月 日附件 10.設(shè)備清潔程序驗(yàn)證周期設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)設(shè)備位置清潔程序編號(hào) 名稱使用 該設(shè) 備的 產(chǎn)品 描述產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分溶 解度（ g/ml ）NOEL日服用劑量定期 再驗(yàn)證1次/年變更 控 制在下列情況下，應(yīng)對(duì)本檢驗(yàn)方法進(jìn)行再驗(yàn)證：1. 清潔程序有重要修改，可能會(huì)影響清潔效果時(shí)；2. 生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會(huì)影響殘余物的可接受限