抗菌素引起急性腎損害課件

1、抗菌素引起急性腎損害1 抗菌素引起急性腎損害抗菌素引起急性腎損害 抗菌素引起急性腎損害2 前言前言 u 隨著臨床應(yīng)用藥物應(yīng)用種類(lèi)的增多，藥物引發(fā)的各系統(tǒng)器官損害逐漸引起 臨床各科的關(guān)注，腎臟在其中扮演了舉足輕重的角色。它不僅是藥物損傷 的靶目標(biāo)，而且由于腎臟是大多數(shù)藥物及其代謝產(chǎn)的排泄器官，腎功能減 退導(dǎo)致的藥物及其代謝產(chǎn)物蓄積是導(dǎo)致其它系統(tǒng)損害的重要因素之一 u 抗感染藥是導(dǎo)致AKI的主要原因，多種抗感染藥物均可導(dǎo)致腎損傷。常用 藥物種類(lèi)、藥物用法、患者基礎(chǔ)狀況的變化使導(dǎo)致AKI的常見(jiàn)抗感染藥物 類(lèi)型有所改變。 u 早期識(shí)別藥物性腎損傷，合理調(diào)整給藥劑量是保證患者安全用藥的重要手 段，也是各

2、科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)掌握的基本技能 抗菌素引起急性腎損害3 u 抗感染藥物導(dǎo)致AKI主要通過(guò)以下機(jī)制作用： l 免疫反應(yīng)致腎損傷：某些藥物分子具有與腎小管細(xì)胞靶 抗原結(jié)構(gòu)類(lèi)似的決定簇，或這些致病因子形成的免疫復(fù) 合物可與腎小管細(xì)胞靶抗原相互作用，使其由半抗原轉(zhuǎn) 變?yōu)槿乖?，從而激發(fā)腎小管間質(zhì)的免疫反應(yīng)。 l 直接腎毒性：某些藥物可通過(guò)直接或間接途徑或兩種途 徑共同作用導(dǎo)致腎臟損傷，因此腎毒性與用藥劑量、療 程有關(guān)。如氨基糖甙類(lèi)可通過(guò)刷狀緣上受體結(jié)合在近端 腎小管上皮細(xì)胞大量蓄積，直接損傷溶酶體、線粒體等 各類(lèi)亞細(xì)胞器，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死。 4 易感因素易感因素 u 高齡 u 腎血流量不足或血流灌注不

3、良者（見(jiàn)于過(guò)度利尿、脫水、 心衰，或聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張 素受體阻滯劑類(lèi)降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、利尿劑，或存在 孤立腎、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄等） u 近期應(yīng)用其他腎毒性藥物（或利福平間歇用藥） u 既往存在慢性腎臟疾病或腎功能不全者 u 伴低鉀、低鎂血癥 u 因復(fù)雜或慢性疾病同時(shí)聯(lián)用多種藥物者（常見(jiàn)于大手術(shù)、 器官移植及重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)患者） u 用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或劑量過(guò)大。 5 分型分型 l 量效關(guān)系密切型：ADR與用藥種類(lèi)、劑量關(guān)系密切，可 以預(yù)測(cè)，雖發(fā)病率高，但采取防治措施可降低死亡率 l 量效關(guān)系不密切型：ADR與用藥劑量無(wú)關(guān)，常由藥物或 患者個(gè)體差異造成，無(wú)法預(yù)測(cè)，雖發(fā)病率低但死亡

4、率高 l 長(zhǎng)期用藥致病型：常指藥物慢性累積毒性及后遺作用等 所致 l 藥后致病型：常指藥物的生殖毒性及致癌性等 藥物性腎損害多為前三類(lèi)藥物性腎損害多為前三類(lèi) u 藥物性腎損害根據(jù)用藥與發(fā)病的關(guān)系，可分為四種類(lèi)型 6 分類(lèi)分類(lèi) l 藥物過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎（AIN） l 急性腎小管壞死 u 藥物所致急性腎損傷主要包括兩類(lèi) 7 分類(lèi)分類(lèi) u 藥物過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎（AIN）： l AIN是急性腎功能衰竭的常見(jiàn)病因，更是醫(yī)源性急性腎衰的主要原 因。有過(guò)敏體質(zhì)者發(fā)生AIN的幾率較高 l 患者可有或無(wú)全身過(guò)敏表現(xiàn)（如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、藥疹、高嗜酸粒細(xì) 胞血癥等），腎臟表現(xiàn)為少量蛋白尿和急性腎功能減退 l 患者往往

5、有與腎功能減退不平行的低鉀血癥以及較重的貧血和酸中 毒，還可出現(xiàn)糖尿 l 像皮膚過(guò)敏一樣，除已知對(duì)某藥過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)，臨床、醫(yī)生難預(yù) 料AIN，關(guān)鍵是當(dāng)使用某種藥物后出現(xiàn)腎功能急性減退時(shí)要想到這 種可能性，即使停藥。 l 當(dāng)與急性腎小管壞死鑒別困難時(shí)需腎活檢協(xié)助診斷。 8 易引起易引起AIN的藥物的藥物 9 易引起易引起AIN的藥物的藥物 10 分類(lèi)分類(lèi) u 急性腎小管壞死： l 藥物引起的急性腎小管壞死一般有明確 的危險(xiǎn)因素， 例如各種原因?qū)е碌慕^對(duì)循環(huán)容量不足和相對(duì)循環(huán)容 量不足時(shí)，腎臟灌注減少，使用易產(chǎn)生腎毒性的藥物 時(shí)，常會(huì)導(dǎo)致急性腎小管壞死，表現(xiàn)為少量蛋白尿和 急性腎功能減退 l 與

6、AIN的區(qū)別是貧血較輕、不出現(xiàn)糖尿，必要時(shí)作腎活 檢診斷 11 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) u 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為急、慢性腎損害伴明顯腎小管功能障 礙（腎性糖尿、腎小管酸中毒等） u 其他少見(jiàn)表現(xiàn)包括肉眼血尿、腎病綜合征、尿崩癥等 u 除腎損害外，患者可同時(shí)出現(xiàn)藥物熱、藥疹、外周血嗜酸 性粒細(xì)胞增多等全身過(guò)敏反應(yīng)，以及藥物性肝損害、血液 系統(tǒng)損害等腎外臟器受損表現(xiàn) u 慢性腎損害患者還可伴發(fā)泌尿系統(tǒng)腫瘤 12 抗生素相關(guān)性腎損害抗生素相關(guān)性腎損害 u 內(nèi)酰胺類(lèi)最常導(dǎo)致腎損害，主要表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎（AIN），常 與藥物劑量無(wú)關(guān) u 甲氧西林、頭孢菌素類(lèi)可導(dǎo)致典型的急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎，而半合成 青霉素

7、所致AIN的過(guò)敏表現(xiàn)不如前者明顯。部分患者因用藥劑量過(guò)大或 靜脈滴注速度過(guò)快導(dǎo)致血藥濃度急劇升高，藥物可直接以原形隨尿排出 而損傷尿路黏膜，表現(xiàn)為鏡下血尿或肉眼血尿，導(dǎo)致急性腎小管壞死 （ATN） u 喹諾酮類(lèi)藥物相關(guān)性腎損害常在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，以非少尿 型ATN多見(jiàn)，也可表現(xiàn)為AIN，肉眼血尿少見(jiàn) u干擾素 腎損害多發(fā)生于用藥后34個(gè)月，也可發(fā)生于 8個(gè)月至6年，與 用藥劑量及療程無(wú)明顯關(guān)系。病理類(lèi)型多樣，以腎小球病變?yōu)橹?13 抗生素相關(guān)性腎損害抗生素相關(guān)性腎損害 u 多種氨基糖苷類(lèi)藥物均有腎毒性，腎毒性強(qiáng)度依次為新霉素妥布霉 素慶大霉素卡那霉素丁胺卡那霉素鏈霉素，其毒性與藥物劑

8、量 及療程呈正比。其臨床表現(xiàn)以典型非少尿型急性腎衰竭（ARF）多見(jiàn)， 常于用藥一周左右發(fā)病。病理表現(xiàn)為重度腎小管損傷或ATN，少數(shù)患者 表現(xiàn)為AIN u 利福平相關(guān)性腎損害可導(dǎo)致溶血性貧血、血小板減少及少尿型ARF。病 理類(lèi)型以ATN最多見(jiàn)，另有AIN、急進(jìn)性腎小球腎炎等。近年來(lái)，隨著 結(jié)核病發(fā)病率及復(fù)發(fā)率的升高，部分消化系統(tǒng)常用藥中添加了含利福平 成份的復(fù)方制劑，故其藥源性腎損害應(yīng)引起足夠重視 u 阿昔洛韋及其同類(lèi)藥物 口服或靜脈注射此類(lèi)藥物均可導(dǎo)致腎損害，前 者較為常見(jiàn)，多發(fā)生于給藥后2448小時(shí)。輕者無(wú)明顯臨床癥狀，重者 有惡心、嘔吐、腰痛、少尿等表現(xiàn)。病理類(lèi)型多為重度腎小管損傷或急 性

9、腎小管壞死（ATN），以近端腎小管內(nèi)出現(xiàn)雙折光性結(jié)晶為特征 14 治療治療 u 首先應(yīng)停用相關(guān)藥物或可以藥物，避免再次應(yīng)用同類(lèi)藥物。當(dāng)難以明 確致病藥物時(shí)，可根據(jù)治療需要盡量減少用藥種類(lèi)，并結(jié)合藥物的藥 理特點(diǎn)、患者的臨場(chǎng)表現(xiàn)進(jìn)行綜合分析，觀察其停藥反應(yīng)。加強(qiáng)支持 治療，包括營(yíng)養(yǎng)支持、糾正酸中毒和水電解質(zhì)平衡紊亂，必要時(shí)予透 析治療 u 數(shù)情況下，尤其是懷疑ATN時(shí)，停藥2周內(nèi)腎功能應(yīng)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為 尿量增多、血肌酐開(kāi)始下降、如同時(shí)伴明確過(guò)敏反應(yīng)（如藥物熱、過(guò)敏 性皮炎、外周血嗜酸細(xì)胞增多等）而停用致病藥物數(shù)日后腎功能未改善、 腎衰竭過(guò)重，且病理提示可能發(fā)生AIN，可予潑尼松30-40mg/

10、d短療程治 療，可能改善癥狀并加速腎功能恢復(fù) u 有國(guó)外學(xué)者報(bào)告面對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素2周后仍無(wú)緩解跡象或腎衰竭進(jìn)行 性惡化、腎活檢提示無(wú)或僅有輕度間質(zhì)纖維化的AIN患者，加用免疫抑 制劑可能有助于改善腎功能。但對(duì)于未控制的嚴(yán)重全身性感染，糖皮質(zhì) 激素可能促進(jìn)感染播散，須謹(jǐn)慎考慮是否應(yīng)用。 15 合理藥物劑量調(diào)整是保障合理藥物劑量調(diào)整是保障 u 對(duì)于已知存在腎功能減退的患者，醫(yī)生在臨床用藥過(guò)程中應(yīng)、 注意一下幾個(gè)問(wèn)題 l 腎功能損害會(huì)影響藥物吸收、分布、代謝和腎臟清除，從而使藥物在 體內(nèi)的的蓄積產(chǎn)生腎臟、肝臟、骨髓和神經(jīng)系統(tǒng)等毒性，如內(nèi)酰胺 類(lèi)抗生素的血藥濃度增高可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為意識(shí)改變

11、、嗜 睡、錐體外系癥狀。紅霉素、氯霉素會(huì)引起肝毒性，鏈霉素引起耳毒 性以及大劑量青霉素可引起驚厥等 l 低蛋白血癥患者，常規(guī)藥物用了可導(dǎo)致較高的游離藥物濃度，可增加 治療窗窄的藥物毒性。 l 酸中毒等病理生理狀況可降低或增加藥物的蛋白結(jié)合力，從而增加或 降低游離藥物濃度，而增加毒性 16 合理藥物劑量調(diào)整是保障合理藥物劑量調(diào)整是保障 u 因此，臨床醫(yī)生在使用藥物之前，應(yīng)對(duì)患者的癥狀、體征、 腎臟病類(lèi)型、腎功能狀況以及血清白蛋白水平進(jìn)行全面評(píng) 估，了解擬使用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，然后根據(jù)肌酐清除率 或估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGER）對(duì)藥物的初始劑量和維持量 進(jìn)行調(diào)整，這是保證安全用藥的重要手段。 17

12、合理藥物劑量調(diào)整是保障合理藥物劑量調(diào)整是保障 l 一般根據(jù)藥物血漿半減期（t1/2）和患者肌酐清除率，決定用藥劑量 和方法 l 計(jì)算藥物劑量調(diào)整因子（Q） Q=1-fe（1-1/患者Scr） l fe是藥物經(jīng)腎臟排泄的百分?jǐn)?shù)，可從藥理學(xué)書(shū)籍獲得；Scr的單位是 mg/dl l 如果維持每次藥物劑量不變，用藥間隔為“腎功能正常時(shí)的用 藥間隔/Q” l 這種方法往往導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)較大，治療窗較窄的藥物容易引起毒 副作用 u 慢性腎病患者 18 合理藥物劑量調(diào)整是保障合理藥物劑量調(diào)整是保障 l 臨床工作中，為了殺滅致病微生物，往往希望血中維持一定的抗菌藥物 濃度，因此更合理的方法是調(diào)整每次給藥劑量

13、，而不改變用藥間隔： 腎功能不全時(shí)的每次用藥劑量=腎功能正常時(shí)的劑量Q l 若同時(shí)選擇更改劑量和間隔，假設(shè)已經(jīng)選定用藥間隔，則每次的劑 量可以用下面公式計(jì)算： 每次用藥劑量=腎功能正常時(shí)的劑量Q選定的用藥間隔/正常用藥間隔 u 慢性腎病患者 19 合理藥物劑量調(diào)整是保障合理藥物劑量調(diào)整是保障 l 老年人血肌酐水平不能作為衡量腎功能和用藥的指標(biāo)。由于多數(shù) 藥物在肝臟滅活，在腎臟清除，腎衰竭時(shí)若伴有肝功能不全者， 則更應(yīng)減量 l 腎臟參與了大多數(shù)抗生素的排泄，CKD患者在應(yīng)用抗生素時(shí)必須進(jìn) 行劑量調(diào)整，例如氨基糖甙類(lèi)、青霉素類(lèi)等。有些藥物大部分經(jīng)腎 外排泄，劑量不需要調(diào)整，例如紅霉素、林可霉素、氯

14、霉素、頭孢 哌酮和頭孢曲松鈉主要由肝膽系統(tǒng)代謝排泄，在嚴(yán)重腎功能減退時(shí)， 血藥濃度不致明顯增高，半衰期無(wú)延長(zhǎng)，且藥物本身毒性小，故不 需調(diào)整劑量 u 慢性腎病患者 20 合理藥物劑量調(diào)整是保障合理藥物劑量調(diào)整是保障 l 分子量小于500道爾頓的藥物可以自由通過(guò)普通透析膜， 蛋白結(jié)合率大于90%或藥物分布容積很大的藥物難以通 過(guò)血液透析清除。高通量透析能清除分子量較大的藥物。 可以通過(guò)選擇大面積透析器、提高血流速和透析液流速、 延長(zhǎng)透析時(shí)間來(lái)提高藥物的清除率。對(duì)于非蛋白結(jié)合的 藥物，透析清除率可以計(jì)算為： 透析清除率=尿素清除率60/藥物分子量 u 維持性透析患者 21 合理藥物劑量調(diào)整是保障合理藥物劑量調(diào)整是保障 l 高通量透析時(shí)，由于透析器的膜孔徑較大，而大多數(shù)藥物 的分子量小于1500道爾頓，因此藥物清除主要和藥物的分 布容積及蛋白結(jié)合率有關(guān)，也和透析能達(dá)到的Kt/V有關(guān) l 由于持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）