新藥臨床研究基本程序

1、gcp培訓新藥臨床研究基本程序一、背景資料gcp：good clinical practice的縮寫，中文意為“藥物臨床試驗質量管理規(guī)范”。我國現行的gcp法規(guī)于2003年8月6日發(fā)布，并于2003年9月1日起正式施行。1、gcp誕生的歷史背景gcp的概念產生于70年代，主要源于： 濫用人類受試者 隨意進行臨床試驗 不重視受試者的權益 發(fā)生嚴重不良事件 讓我們來了解兩起著名的嚴重不良事件1938年的萬靈磺胺事件1937年秋天，美國田納西州的馬森吉爾藥廠，未經有關政府部門批準，采用工業(yè)溶劑二甘醇代替酒精，生產出一種磺胺酏劑，用于治療感染性疾病。到這一年910月間，美國南方一些地方開始發(fā)現患腎功能

2、衰竭的病大量增加。調查證明這種情況與該公司生產的磺胺酏劑有關，共發(fā)現358名病人，死亡107人。20世紀最大的藥物災難：60年代的“反應?！笔录?0世紀50年代后期原聯邦德國格侖南蘇制藥廠生產了一種聲稱治療妊娠反應的鎮(zhèn)靜藥thalidomide (又稱反應停、沙利度胺、肽咪哌啶酮)。實際上這是一種100%的致畸胎藥。該藥出售后的6年間，先后在原聯邦德國、澳大利亞、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28個國家，發(fā)現畸形胎兒12000余例(其中西歐就有60008000例，日本約有1000例)?；純簾o肢、短肢、肢間有蹼、心臟畸形等先天性異常，呈海豹肢畸形（phocornelia）。嚴重不良事件的發(fā)生

3、，使世界各國政府認識到有必要通過立法，要求藥品上市前必須進行臨床試驗，以評價其安全性和有效性。2、gcp的制訂 國際上： 1980年 美國最早提出gcp 1981年 歐共體制定gcp 1992年 歐共體頒發(fā)gcp指南 1994年 who-gcp指南發(fā)布 1996年 ich-gcp發(fā)布 國內： 1986-1995年 了解、醞釀階段 1998年3月2日衛(wèi)生部頒布藥品臨床試驗管理規(guī)范(試行) 1999年9月1日 sda發(fā)布并執(zhí)行藥品臨床試驗管理規(guī)范 2003年8月6日 sfda修訂并發(fā)布藥物臨床試驗質量管理規(guī)范，并于2003年9月1日起正式施行。 3、gcp的概念與目的gcp是關于藥物臨床試驗全過程

4、的標準規(guī)定，包括方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告等。 實施gcp的目的，是保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠；同時是為了保護受試者權益并保障其安全。 4、gcp的核心倫理性 保護受試者權益并保障其安全。科學性 試驗資料完整、準確、公正，結果科學可靠。 二、依法開展臨床研究（臨床試驗） 1、目前涉及到臨床試驗的法律法規(guī)有： 中華人民共和國藥品管理法 中華人民共和國藥品管理法實施條例 藥品注冊管理辦法 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（gcp） 藥物臨床試驗機構資格認定辦法 藥物研究監(jiān)督管理辦法（試行），等等 2、開展臨床試驗的兩個必要條件 1. 獲得臨床研究批件：即已經得到sf

5、da的批準；只要是在人體上進行的藥學研究，都歸為臨床試驗，都必須經過sfda的批準。 2. 獲得倫理批件：遵循gcp要求，臨床試驗開展前必須取得所在研究機構的倫理委員會的批準。 設立倫理委員會是保障受試者權益的方法之一。倫理委員會組成要求： 至少5人（實際上一般是79人，也有十幾個人組成的倫理委員會）； 有不同性別的委員； 有從事非醫(yī)藥相關專業(yè)的工作者； 法律專業(yè)人員； 非臨床試驗機構的委員； 主要職責： 保護受試者權益，并確保試驗的科學性和可靠性。倫理委員會的工作相對獨立，有固定的工作程序，工作內容是從保障受試者的角度嚴格審議臨床試驗方案。三、臨床試驗的三個階段 （一）臨床試驗的籌備階段1、

6、臨床試驗資料的編寫進行藥物的臨床試驗，必須有充分的臨床前和臨床資料，對于藥物的臨床前研究，有glp等相關法規(guī)的要求。在臨床試驗實施前，必須為試驗的具體實施人，即研究者提供該藥物的藥學與臨床研究資料，以使研究者了解該藥物的性質及療效與安全性等。一般做兩個文件：研究者手冊與試驗藥品概述。這兩個文件的內容需要實時更新。crf表的設計病例報告表（case report form）簡稱crf表，是臨床試驗中臨床資料的記錄方式。它是按試驗方案內容設計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數據。crf表是研究方案的全面體現。 crf表不是原始記錄：它是按照受試者病歷上記載的內容抄錄的，受試者的病歷（

7、包括為臨床研究專門設計的格式病歷和醫(yī)院的大病歷等）才是原始記錄。 病歷報告表中所選項目應恰如其分： 研究方案中所規(guī)定的項目 統(tǒng)計分析，總結報告中所需要的項目 向sfda申報資料中所需的項目 原始資料中所摘取的需登入crf表中的項目 必須能反映研究者的臨床試驗工作，不要丟失研究方案中有用的信息 病例報告表應一式三份，使用無碳復寫紙印制 病例報告中的所填寫內容應為選擇項或數據，盡量少用描述句子 對于不良事件、脫落或剔除病例，當設定的項目不足以表達研究者意見時，研究者應在crf上書寫清楚供分析參考 病例報告表的每一頁應有研究者簽字，最后一頁是試驗中心的負責研究者有關crf審核簽字。 臨床研究方案的設

8、計 臨床研究方案的設計 臨床研究方案的設計 臨床研究方案的設計 基本要求： 方案應由研究者與申辦者在臨床試驗開始前共同討論制定 方案必須由參加臨床試驗的主要研究者及申辦者簽章并注明日期 臨床試驗方案必須報倫理委員會審批后方能實施。臨床試驗中，若確有需要，可按規(guī)定程序對試驗方案作修正并再一次經倫理委員會審批。 臨床試驗方案設計的基本原則對照試驗（1）對照試驗的類型 平行對照：試驗組自始至終使用試驗藥，對照組自始至終使用對照藥的對照方式，ii、iii期臨床試驗中常用 交叉對照：也是自身對照，受試者先用試驗藥或者對照藥，在經過清洗期后，再應用另一種藥物（試驗藥或對照藥），此對照方法多用于生物等效性試

9、驗、i期藥代試驗 （2）對照藥的選擇 陽性藥對照：已上市、公認有效、同類型、同劑型等 安慰劑對照：用于輕癥及功能性疾病患者 歷史對照：現在的新藥試驗中基本不用 隨機試驗臨床試驗必須遵守隨機化原則，因為在一般數理統(tǒng)計所提供的方法都是在隨機抽樣的基礎上推演而來的，非隨機的樣本不能很好地代表總體，統(tǒng)計將是無意義的。隨機化也是有效控制選擇性偏倚及抽樣誤差的方法。目前的實現方法是用統(tǒng)計軟件產生隨機數字表（可重復產生），以此表將試驗用藥品進行編號，在病人入組后順序發(fā)藥。盲法 目的是排除來自研究者與受試者的主觀偏倚。根據盲的程度，分為雙盲、單盲及非盲。若條件許可，一般應采取雙盲設計。（1）單盲一般是盲受試者

10、，研究者不設盲，不能排除來自研究者主觀影響，所以療效的評定應有嚴格的客觀指標。（2）雙盲除了編盲者之外，參與試驗研究的人都應處于盲態(tài)。雙盲試驗的基本要求 要求試驗藥與對照藥形、色、味及用法等均完全一樣 應規(guī)定盲底保存、破盲條件、時間和程序；并應明確揭盲的程序，是兩次揭盲還是一次揭盲 發(fā)生緊急情況，必須了解該病例的試驗用藥以便搶救處治時，可按規(guī)定程序緊急破盲，同時該編碼病例中止試驗 目前雙盲試驗常用的“雙模擬”技術雙模擬技術實際上就是分別制做試驗藥與對照藥的安慰劑，并交叉置于試驗藥與對照藥中的一種方法。要求：要進行安慰劑的藥檢（不能檢出藥效成分）；不能改變對照藥的劑型等。 病例數的計算 有統(tǒng)計學

11、公式 一般以注冊管理辦法中的要求為參考 注：臨床試驗方案的內容可參考gcp。 2、臨床試驗單位的篩選 應在有臨床試驗資格的單位進行臨床試驗，尤其是組長單位（負責單位），必須是藥物臨床試驗基地，參加單位盡量選擇基地醫(yī)院（若必須選擇非基地醫(yī)院時，要報sfda安監(jiān)司批準，且原則上必須是三甲醫(yī)院），同時非基地承擔的病例數不得超過50%（iv期除外）。3、臨床試驗用藥品的準備試驗用藥品包括試驗藥與對照藥，對照藥為市售產品；試驗藥應在符合gmp條件的生產場所生產并經檢驗合格（可以按申報的質量標準進行自檢，也可以委托檢驗）。藥品標簽上應明確寫明臨床試驗用藥，并標明有效期限（一般標示為在“xxxx年xx月xx

12、日前使用”，同時要標明不得用于臨床試驗外的任何其它用途，包括對照藥。 4、臨床協(xié)調會的召開與方案的定稿 發(fā)出會議通知（邀請函）； 協(xié)調會上專家對臨床方案草案進行討論并應取得一致意見； 協(xié)調會后，按專家的一致意見對方案進行修訂； 修訂后的方案經主要研究者、申辦者雙方簽字確認后生效 二、臨床試驗的實施1、受試者的篩選與入組 嚴格遵循臨床試驗方案 患者自愿的原則，獲得知情同意并簽字確認 每一個經篩選的患者都應有其病歷記錄（原始記錄）以備日后查閱 入選率不能過高；入選率過低，則臨床方案可能有問題。 2、受試者的知情同意 受試者（或其法定監(jiān)護人）應知情同意。受試者在入選臨床試驗前，研究者把此試驗將給受試

13、者帶來的所有受益與風險、試驗步驟、受試者權益等等內容均講清楚，并且病人能夠理解。 受試者（或其法定監(jiān)護人）在獲得知情同意后，還應在知情同意書上簽字確認。知情同意書上應將受試者的所有權益以及可能受到的損害，用受試者能夠理解的文字表述清楚。 兒童作為受試者，若能作出參加研究的決定時，還應征得其本人同意。3、不良事件與嚴重不良事件 在試驗期間，受試者出現的所有不良醫(yī)學事件，均記錄為不良事件。國際上給藥品不良事件下的定義為：指藥物治療過程中出現的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。如：試驗期間出現車禍；出組時實驗室檢測指標的有臨床意義的異常等。不良事件與不良反應的區(qū)別：一般來說，藥品不良反應是指因

14、果關系已確定的反應，而藥品不良事件是指因果關系尚未確定的反應。 不良事件的發(fā)現和記錄 一個描述：癥狀、程度、頻率 二個時間：發(fā)生時間、持續(xù)時間 三項工作：檢查、治療、判斷 嚴重不良事件的處理與快速報告制度gcp的要求；住院病人發(fā)生嚴重不良事件后研究者應立即對其進行醫(yī)療救治；非住院的病人應及時到研究單位診治?？焖賵蟾?報告對象：本研究單位和主要研究單位的國家藥品臨床研究基地倫理委員會，申辦者，sfda安監(jiān)司（24小時內）。 報告內容：包括患者信息、可疑藥物名稱、報告來源、嚴重且非預期的事件或結果（癥狀、時間、程序、治療、轉歸）、因果關系初步評價、報告人信息等。 4、原始記錄與crf的填寫一般在格

15、式病歷與crf表的封二上都有填寫說明，比如數字的填寫，如何進行劃改等內容。5、試驗實施過程的監(jiān)查臨床試驗監(jiān)查的重點 受試者：確認所有受試者均已按要求取得知情同意書，其權益、健康和安全已得到保障，受試者符合試驗篩選條件； 試驗藥物：按要求進行保存、領?。粐栏癜捶桨甘褂迷囼炈幬?；試驗藥物的交接、保存與領用均有記錄等； 試驗記錄：確認試驗過程應記錄的相關表格齊全且已填寫完整；格式病歷（原始病歷）與crf表正確填寫；crf表中的數據與原始病歷中的一致；所有不良事件均已記錄，所有嚴重不良事件均已記錄并報告等。三、臨床試驗的總結 1、臨床試驗數據的錄入與核查臨床試驗數據的錄入與核查是保證臨床試驗質量的非常

16、重要的一個環(huán)節(jié)，主要涉及三方：研究者、監(jiān)查員、數據管理員 研究者：根據受試者的原始觀察記錄，保證將數據正確、完整、清晰、及時地載入crf 監(jiān)查員：核查、傳遞crf，是研究者和數據管理員信息交流的橋梁 數據管理員：根據 crf建立數據庫、將crf上的數據輸入并整理，以供分析。 監(jiān)查員的任務 監(jiān)查試驗的進行是否遵循試驗方案（如檢查有無不符合入選/排除標準的病例等） 對病例報告表進行核查：檢查所填寫的內容、項目是否有誤，并進行原始資料核對。確認所有crf填寫正確完整，與原始資料一致。一旦發(fā)現問題及時糾正錯誤。 在完成核查后，監(jiān)查員應將填寫完整、準確的crf表及時送交數據管理員。 數據管理員的任務 建

17、立數據庫并測試 crf的簽收 雙份獨立錄入并校對 利用程序進行邏輯檢查并生成數據質疑表（query） 反復的較對、修改直到所有query表已返回并已解決 盲態(tài)核查、數據鎖定、揭盲等。 2、統(tǒng)計分析報告的撰寫 由生物統(tǒng)計專業(yè)人員完成； 按已制定的統(tǒng)計分析計劃（已確定的分析集、統(tǒng)計分析方法等）進行統(tǒng)計分析并寫出報告； 注明所使用的統(tǒng)計分析軟件（目前sfda對統(tǒng)計軟件無特別要求，但一般使用spss或sas）。 3、臨床試驗總結報告的撰寫 內容的框架與臨床研究方案相似，總結報告的重點內容：研究結果 隨機進入各組的實際病例數，脫落和剔除的病例數及其理由； 不同組間的基線特征比較，以確定可比性； 對所有療效指標進行統(tǒng)計分析和臨床意義分析，并比較處理組間的差異。統(tǒng)計結果的解釋應著重考慮其