臨床試驗設(shè)計

1、臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計 (Clinical trial design) Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological, and/or other pharmacodynamic effects of an investigational product(s), and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study abs

2、orption, distribution, metabolism, and excretion of an investigational product(s) with the object of ascertaining its safety and/or efficacy. 什么是臨床試驗什么是臨床試驗 -Good clinical practice (GCP) 臨床試驗的特點臨床試驗的特點 n是以人為試驗對象，可以是病人，也可以是以人為試驗對象，可以是病人，也可以 是健康人是健康人 n是對干預(yù)措施進行前瞻性的追蹤研究是對干預(yù)措施進行前瞻性的追蹤研究 n易受多個因素影響，試驗結(jié)果有偏倚

3、易受多個因素影響，試驗結(jié)果有偏倚 n試驗病例需要一點時間的積累試驗病例需要一點時間的積累 一項成功的臨床試驗必須具備的兩個基本條件一項成功的臨床試驗必須具備的兩個基本條件 n對試驗組的干預(yù)效果及不良反應(yīng)做出無偏估計對試驗組的干預(yù)效果及不良反應(yīng)做出無偏估計 n確定試驗結(jié)果能夠外延推論到總體病人或總體確定試驗結(jié)果能夠外延推論到總體病人或總體 人群人群 Development stage of new drugs Basic research 3-5 years Pre-clinical research 2-3 years Clinical trials 3-5 years Post- marke

4、ting NDA 2-3 years nFrom the beginning of the development to marketing: 10-16 years nTotal costs: 100-200 millions dollars 臨床試驗的分期臨床試驗的分期 nI期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。 在健康自愿者中進行，主要考察人對新藥的耐受程在健康自愿者中進行，主要考察人對新藥的耐受程 度和藥物代謝動力學(xué)，度和藥物代謝動力學(xué)，20-30例例 nII期：治療作用初步評價階段。在病人中隨機對照期：治療作用初步評價階段。在病人中隨機對

5、照 進行，對有效性和安全性作出初步評價，推薦臨床進行，對有效性和安全性作出初步評價，推薦臨床 給藥劑量，試驗組不少于給藥劑量，試驗組不少于100例例 nIII期：治療作用確證階段。具有足夠樣本量的擴期：治療作用確證階段。具有足夠樣本量的擴 大的多中心臨床試驗，進一步考察藥物的有效性大的多中心臨床試驗，進一步考察藥物的有效性 和安全性，試驗組不少于和安全性，試驗組不少于300例例 nIV期：上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。期：上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。 進一步監(jiān)測上市后藥物的療效和不良反應(yīng)，注意進一步監(jiān)測上市后藥物的療效和不良反應(yīng)，注意 罕見的不良反應(yīng)，不少于罕見的不良反應(yīng)，不

6、少于2000例例 臨床試驗的分期臨床試驗的分期 一期臨床試驗中初始劑量的確定一期臨床試驗中初始劑量的確定 n如果已有人體試驗數(shù)據(jù)，由有經(jīng)驗的臨床藥理如果已有人體試驗數(shù)據(jù)，由有經(jīng)驗的臨床藥理 研究人員和臨床醫(yī)生共同確定研究人員和臨床醫(yī)生共同確定 n如果沒有人體試驗數(shù)據(jù)，可根據(jù)動物實驗的劑如果沒有人體試驗數(shù)據(jù)，可根據(jù)動物實驗的劑 量估計預(yù)測劑量，以不超過預(yù)測劑量量估計預(yù)測劑量，以不超過預(yù)測劑量1/10作為作為 人體試驗的初始劑量，并以此確定幾個劑量級人體試驗的初始劑量，并以此確定幾個劑量級 和最大劑量和最大劑量 一期臨床試驗終止試驗標準一期臨床試驗終止試驗標準 n如果在劑量遞增過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，

7、終止試如果在劑量遞增過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，終止試 驗驗 n試驗至最大劑量仍無不良反應(yīng)，可終止試驗試驗至最大劑量仍無不良反應(yīng)，可終止試驗 一期臨床試驗中的一些注意事項一期臨床試驗中的一些注意事項 n受試者住院受試者住院 n醫(yī)務(wù)人員嚴密觀察醫(yī)務(wù)人員嚴密觀察 n準備搶救藥品準備搶救藥品 n采用靈敏、穩(wěn)定的檢測技術(shù)采用靈敏、穩(wěn)定的檢測技術(shù) n試驗人員需采用統(tǒng)一標準觀察和測量試驗人員需采用統(tǒng)一標準觀察和測量 多中心臨床試驗多中心臨床試驗 (multicenter clinical trial) n由一個或幾個單位的主要研究者總體負責(zé)，多由一個或幾個單位的主要研究者總體負責(zé)，多 個單位的研究者合作，按同一個

8、試驗方案同時個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時 進行的臨床試驗。進行的臨床試驗。 n研究單位（科室）必須是國家藥品臨床研究基研究單位（科室）必須是國家藥品臨床研究基 地。地。 多中心臨床試驗的優(yōu)點多中心臨床試驗的優(yōu)點 n收集病例快，試驗時間短收集病例快，試驗時間短 n試驗結(jié)果的適用面廣，可信度大試驗結(jié)果的適用面廣，可信度大 n集思廣益，綜合全體專家的智慧集思廣益，綜合全體專家的智慧 多中心臨床試驗的注意事項多中心臨床試驗的注意事項 n充分合作充分合作 n經(jīng)費投入大經(jīng)費投入大 n及時交換信息，統(tǒng)一試驗步調(diào)及時交換信息，統(tǒng)一試驗步調(diào) n嚴格質(zhì)量控制嚴格質(zhì)量控制 n統(tǒng)一入選和剔除受試者的標準統(tǒng)

9、一入選和剔除受試者的標準 n統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集的標準統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集的標準 多中心臨床試驗的計劃多中心臨床試驗的計劃 n研究方案研究方案(Study Protocol) n病例報告表病例報告表(Case Report Form, CRF) n統(tǒng)計計劃書統(tǒng)計計劃書(Statistical Plan) n上述三個文件必須由申辦者（企業(yè)）、研究者上述三個文件必須由申辦者（企業(yè)）、研究者 （臨床醫(yī)生）和生物統(tǒng)計學(xué)家一起討論制定（臨床醫(yī)生）和生物統(tǒng)計學(xué)家一起討論制定 （臨床試驗啟動會）臨床試驗啟動會） 包括研究背景、研究目的、病包括研究背景、研究目的、病 人的入選、排除標準、知情同人的入選、排除標準、知情同 意書

10、、用藥方案、療效評價指意書、用藥方案、療效評價指 標、不良事件、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)標、不良事件、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng) 計分析、研究起止時間等等計分析、研究起止時間等等 多中心臨床試驗的組織多中心臨床試驗的組織 申辦者申辦者 主要研究者主要研究者 （組長單位）（組長單位） 各中心研究者各中心研究者 各中心研究者各中心研究者 各中心研究者各中心研究者 生物統(tǒng)計學(xué)家生物統(tǒng)計學(xué)家 數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理員 程序員程序員 監(jiān)察員或監(jiān)察員或 Contract Research Organization (CRO) 多中心臨床試驗的質(zhì)量控制多中心臨床試驗的質(zhì)量控制 n方案制定和病例報告表的設(shè)計（規(guī)范、統(tǒng)一、方案制定和病例報告

11、表的設(shè)計（規(guī)范、統(tǒng)一、 嚴格執(zhí)行）嚴格執(zhí)行） n人員培訓(xùn)（統(tǒng)一標準、保證操作人員一致）人員培訓(xùn)（統(tǒng)一標準、保證操作人員一致） n病人選擇（知情同意、入選標準、排除標準、病人選擇（知情同意、入選標準、排除標準、 剔除標準、依從性、有權(quán)退出）剔除標準、依從性、有權(quán)退出） n藥品管理（定人、定點）藥品管理（定人、定點） n數(shù)據(jù)管理（真實、完整、保密）數(shù)據(jù)管理（真實、完整、保密） n一致性檢驗一致性檢驗 臨床試驗臨床試驗的分類的分類 n開放試驗開放試驗(Open clinical trial) n單盲試驗單盲試驗(Single blind clinical trial) n雙盲試驗雙盲試驗(Doubl

12、e blind clinical trial) 開放試驗開放試驗(Open clinical trial) n一種不設(shè)盲的試驗。所有的人，包括受試者，一種不設(shè)盲的試驗。所有的人，包括受試者， 研究者、醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員和研究者、醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員和 統(tǒng)計分析工作者都知道受試者接受的是何種處統(tǒng)計分析工作者都知道受試者接受的是何種處 理理 n只有在無法設(shè)盲的情況下，才進行開放試驗只有在無法設(shè)盲的情況下，才進行開放試驗 開放試驗開放試驗(Open clinical trial) n在開放試驗中，由于所有人員都知道盲底，所在開放試驗中，由于所有人員都知道盲底，所 以主觀因素的影

13、響比較大，試驗結(jié)果的偏倚也以主觀因素的影響比較大，試驗結(jié)果的偏倚也 比較大比較大 n在開放試驗中，最好研究者與參與評價療效和在開放試驗中，最好研究者與參與評價療效和 安全性的醫(yī)務(wù)人員不是同一個醫(yī)務(wù)人員，使得安全性的醫(yī)務(wù)人員不是同一個醫(yī)務(wù)人員，使得 參與評價的人員在評判過程中始終處于盲態(tài)，參與評價的人員在評判過程中始終處于盲態(tài)， 就能將偏倚狀態(tài)盡可能的縮小，以達到科學(xué)和就能將偏倚狀態(tài)盡可能的縮小，以達到科學(xué)和 可靠可靠 單盲試驗單盲試驗(Single blind clinical trial) n是一種規(guī)定受試者不知道治療分配程序的試驗，是一種規(guī)定受試者不知道治療分配程序的試驗， 而研究者、醫(yī)務(wù)

14、人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員而研究者、醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員 和統(tǒng)計分析人員可以知道盲底，即除了受試者和統(tǒng)計分析人員可以知道盲底，即除了受試者 本人不知道接受何種處理外，其他參與試驗的本人不知道接受何種處理外，其他參與試驗的 人員都知道受試者接受何種處理人員都知道受試者接受何種處理 單盲試驗單盲試驗(Single blind clinical trial) n可以減少或避免來自受試者的偏倚可以減少或避免來自受試者的偏倚 n研究者知道受試者的分組情況，有利于受試者的研究者知道受試者的分組情況，有利于受試者的 健康和安全健康和安全 n相對簡單，比較容易實施相對簡單，比較容易實施 n由于受試者

15、以外的研究參與人員知道分組情況，由于受試者以外的研究參與人員知道分組情況， 難以避免這些人員的主觀因素引起的偏倚難以避免這些人員的主觀因素引起的偏倚 缺點：缺點： 優(yōu)點：優(yōu)點： 雙盲試驗雙盲試驗(Double blind clinical trial) n指臨床試驗中受試者、研究者、參與療效和安指臨床試驗中受試者、研究者、參與療效和安 全性評價的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員全性評價的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員 及統(tǒng)計分析人員都不知道治療分配程序，即都及統(tǒng)計分析人員都不知道治療分配程序，即都 不知道哪一個受試者接受哪一種處理不知道哪一個受試者接受哪一種處理 n在很大程度上減少了研究對象和研

16、究人員主觀因在很大程度上減少了研究對象和研究人員主觀因 素對研究結(jié)果的影響，可獲得準確的試驗數(shù)據(jù)素對研究結(jié)果的影響，可獲得準確的試驗數(shù)據(jù) n與單盲比較，設(shè)計較為復(fù)雜與單盲比較，設(shè)計較為復(fù)雜 n需要制訂嚴格管理制度和保密措施需要制訂嚴格管理制度和保密措施 n不適用于危重病例不適用于危重病例 缺點：缺點： 優(yōu)點：優(yōu)點： 雙盲試驗雙盲試驗(Double blind clinical trial) 雙盲試驗的實施雙盲試驗的實施 n隨機化編碼（分層分段隨機化，區(qū)組、隨機種隨機化編碼（分層分段隨機化，區(qū)組、隨機種 子數(shù)或初始值，重現(xiàn)）子數(shù)或初始值，重現(xiàn)） n試驗藥物準備（編盲，由管理人員或統(tǒng)計人員試驗藥物

17、準備（編盲，由管理人員或統(tǒng)計人員 完成、補充劑量）完成、補充劑量） n應(yīng)急信件的準備應(yīng)急信件的準備 n藥物分配藥物分配 雙盲試驗的實施雙盲試驗的實施 n盲底保存（一式兩份密封文件、申辦者和主要盲底保存（一式兩份密封文件、申辦者和主要 研究者所在的國家藥品臨床研究基地保存）研究者所在的國家藥品臨床研究基地保存） n揭盲（兩次揭盲和一次揭盲、破盲）揭盲（兩次揭盲和一次揭盲、破盲） n雙盲試驗終止和失效（破盲超過雙盲試驗終止和失效（破盲超過20視為試驗視為試驗 失?。┦。?n文件保存文件保存 雙盲試驗的注意事項和技巧雙盲試驗的注意事項和技巧 n編碼計劃的補充量編碼計劃的補充量 n分層分段隨機化分層

18、分段隨機化 n雙模擬技術(shù)雙模擬技術(shù)(double dummy) n改變劑型（生物等效）改變劑型（生物等效） n膠囊技巧膠囊技巧 n基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療 數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 n數(shù)據(jù)庫的建立數(shù)據(jù)庫的建立(Epidata、StudyBuilder) n審核病例報告表（疑問表）審核病例報告表（疑問表） n雙份錄入雙份錄入 n盲態(tài)核查（揭盲以前的核查）盲態(tài)核查（揭盲以前的核查） n數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)鎖定 數(shù)據(jù)管理軟件的要求數(shù)據(jù)管理軟件的要求 ne-CRF：基本形式與：基本形式與CRF一樣一樣 n一致性檢查功能一致性檢查功能 n質(zhì)疑管理和數(shù)據(jù)的修改功能質(zhì)疑管理和數(shù)據(jù)的修改功能 n可溯源性可溯源性 n安全管理功能安全管

19、理功能 n導(dǎo)出功能導(dǎo)出功能 No documents, no happen! 統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析 n統(tǒng)計分析計劃書（統(tǒng)計分析計劃書（statistical analysis plan） n統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集 全分析集全分析集(FAS，F(xiàn)ull Analysis Set) 符合方案集符合方案集(PPS，Per Protocol Set) 安全集安全集(SS，Save Set) n統(tǒng)計方法：描述性分析、推斷性分析統(tǒng)計方法：描述性分析、推斷性分析 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集 nFAS集（集（full analysis set），全分析集，包括所有隨），全分析集，包括所有隨 機化入組的病例。

20、而且至少服過一次藥物，并有至機化入組的病例。而且至少服過一次藥物，并有至 少一次的隨訪記錄者。其缺失的主要療效指標用少一次的隨訪記錄者。其缺失的主要療效指標用 LOCF（last observation carry forward）方法估計。）方法估計。 nPPS集（集（per protocol set），符合方案集，這是），符合方案集，這是FAS 總體的子集合，包括所有完成總體的子集合，包括所有完成CRF表的病例。表的病例。 n主要指標療效分析采用主要指標療效分析采用PPS分析和分析和FAS分析。分析。 nSS集（集（safety set），安全性分析數(shù)據(jù)集，將使用所），安全性分析數(shù)據(jù)集，將使用所 有服過藥并有至少一次隨訪記錄者的病例。有服過藥并有至少一次隨訪記錄者的病例。 統(tǒng)計分析報告統(tǒng)計分析報告(statistical analysis report) n受試者入組、脫落、剔除情況分析受試者入組、脫落、剔除情況分析 n可比性分析：基線分析可比性分析：基線分析 n療效分析：療效分析： 主要指標：一個主要指標：一個 次要指標：多個次要指標：多個 n安全性分析：安全性分析： 生命體征、實驗室檢查、不良事件生命體征、實驗室檢