巨人的一擊神經(jīng)退行性疾病中Tau和型共核蛋白

1、巨人的一擊！神經(jīng)退行性疾病巨人的一擊！神經(jīng)退行性疾病 中中Tau和和型共核蛋白、淀粉樣型共核蛋白、淀粉樣 蛋白的聚集蛋白的聚集 續(xù)：圖、文章來自于續(xù)：圖、文章來自于Richard Robinson的的 多種神經(jīng)紊亂疾病中關(guān)于多種神經(jīng)紊亂疾病中關(guān)于型共核蛋白的型共核蛋白的 證據(jù)（今日神經(jīng)病學(xué)，證據(jù)（今日神經(jīng)病學(xué)，4（1）7-11， 2004 ）.John Trojanowski博士說我們認(rèn)為博士說我們認(rèn)為 原因在于當(dāng)原因在于當(dāng)型共核蛋白積聚時(shí)，神經(jīng)就型共核蛋白積聚時(shí)，神經(jīng)就 會(huì)喪失能力或失去控制，并不能作用于囊會(huì)喪失能力或失去控制，并不能作用于囊 泡或神經(jīng)元中其他因子，導(dǎo)制功能丟失以泡或神經(jīng)元中

2、其他因子，導(dǎo)制功能丟失以 及退行性改變。及退行性改變。 神經(jīng)退行性疾病腦特征性淀粉化神經(jīng)退行性疾病腦特征性淀粉化 疾病疾病 病損部位病損部位 成分成分 帕金森病帕金森病 LBs 型共核蛋白型共核蛋白 露氏小體癡呆露氏小體癡呆 LBs 型共核蛋白型共核蛋白 多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮 GCls 型共核蛋白型共核蛋白 阿爾茨海默病阿爾茨海默病 SPs A （最普遍的）（最普遍的） NFTs Tau LBs 型共核蛋白型共核蛋白 Prion病病 SPs Prions Tauopathies NFTs Tau Trinucleotide Inclusions Expanded 重復(fù)擴(kuò)張重復(fù)擴(kuò)張 PolyQ

3、tracts 表表1解說：已經(jīng)知道解說：已經(jīng)知道型共核蛋白在帕金森病中起型共核蛋白在帕金森病中起 關(guān)鍵作用，但在阿爾茨海默病和其他近一半神經(jīng)關(guān)鍵作用，但在阿爾茨海默病和其他近一半神經(jīng) 紊亂中也有發(fā)現(xiàn)。紊亂中也有發(fā)現(xiàn)。 型共核蛋白可以自身發(fā)生沉型共核蛋白可以自身發(fā)生沉 積，也經(jīng)常和積，也經(jīng)常和tau、淀粉樣蛋白一起沉積淀粉樣蛋白一起沉積 85歲及以上美國人口統(tǒng)計(jì)：歲及以上美國人口統(tǒng)計(jì)：1950-2050 年年 百百 萬萬 高高 中中 低低 -Synucleinopathies 包括發(fā)生在晚年生活的包括發(fā)生在晚年生活的 最常見的神經(jīng)退行性疾病。它們包括最常見的神經(jīng)退行性疾病。它們包括 filame

4、ntous aggregates病損，基本在淀粉樣病損，基本在淀粉樣 蛋白上變化。老年斑由不同成分組成，且蛋白上變化。老年斑由不同成分組成，且 蛋白序列不同，但它們有共同的蛋白序列不同，但它們有共同的 fibrillization機(jī)制，并且所有均來自于淀粉機(jī)制，并且所有均來自于淀粉 樣沉積。樣沉積。 Synucleinopathies 家族性和散發(fā)性帕巾森氏病家族性和散發(fā)性帕巾森氏病 露氏小體癡呆露氏小體癡呆 多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮 腦鐵積聚腦鐵積聚-1神經(jīng)退行（前神經(jīng)退行（前H-SD） 單純自律性衰竭單純自律性衰竭 REM 睡眠行為紊亂睡眠行為紊亂 Down綜合征綜合征 阿爾茨海默?。ㄗ钇毡榈?/p>

5、阿爾茨海默?。ㄗ钇毡榈男凸埠说鞍啄X淀粉樣變性）型共核蛋白腦淀粉樣變性） 這些疾病是這些疾病是tau、A和和共核蛋白共核蛋白 淀粉樣沉積的三重腦淀粉樣淀粉樣沉積的三重腦淀粉樣 化化 帕巾森氏病可能是帕巾森氏病可能是-synucleinopathies的原型，的原型， 但事實(shí)上阿爾茨海默病是最普遍的形式。它根但事實(shí)上阿爾茨海默病是最普遍的形式。它根 據(jù)癡呆個(gè)體的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的存在而據(jù)癡呆個(gè)體的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的存在而 診斷。近診斷。近50的阿爾茨海默病患者存在露氏小的阿爾茨海默病患者存在露氏小 體。露氏小體被認(rèn)為是帕巾森氏病的特征性病體。露氏小體被認(rèn)為是帕巾森氏病的特征性病 理現(xiàn)象，包

6、含有豐富的理現(xiàn)象，包含有豐富的-synucleinopathies。 此外，還明確了癡呆的露氏小體變異在此外，還明確了癡呆的露氏小體變異在Down 綜合征中有典型的積累，同時(shí)在家族阿爾茨海綜合征中有典型的積累，同時(shí)在家族阿爾茨海 默病中也是普遍的。默病中也是普遍的。 正常的正常的型共核蛋白型共核蛋白 一個(gè)大量的低一個(gè)大量的低Mr的突觸蛋白，在核周體和軸突的突觸蛋白，在核周體和軸突 有少量，少突膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞也有。有少量，少突膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞也有。 突觸蛋白的突觸蛋白的Synuclein家族的其他成員包括家族的其他成員包括型共型共 核蛋白和核蛋白和型共核蛋白型共核蛋白 功能未知，可能在突觸傳遞中有作用

7、功能未知，可能在突觸傳遞中有作用 磷酸化蛋白，但正常功能磷酸化蛋白，但正常功能 的的型共核蛋白磷酸化型共核蛋白磷酸化 的作用還未知。的作用還未知。 型共核蛋白的作用還不明確。在型共核蛋白的作用還不明確。在1988年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn) 該蛋白，并知道在突觸末端含量豐富。功能該蛋白，并知道在突觸末端含量豐富。功能 未明，但有證據(jù)表明在突觸傳遞中起作用。未明，但有證據(jù)表明在突觸傳遞中起作用。 1997年，發(fā)現(xiàn)它在年，發(fā)現(xiàn)它在Greek家族、家族、Contursi kindred和家族性帕巾森病中有積累。個(gè)人認(rèn)和家族性帕巾森病中有積累。個(gè)人認(rèn) 為，正如我們所知，這種積累能提示為，正如我們所知，這種積累能提示P

8、D的原的原 因。其抗體很快被發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染露氏小體，而比因。其抗體很快被發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染露氏小體，而比 其他曾應(yīng)用到人腦組織的試劑結(jié)合更緊密。其他曾應(yīng)用到人腦組織的試劑結(jié)合更緊密。 型共核蛋白積累導(dǎo)致家族性帕金森氏病型共核蛋白積累導(dǎo)致家族性帕金森氏病 有有KTKEGV保護(hù)核心的保護(hù)核心的11個(gè)個(gè) 氨基酸的氨基酸的6段不完全重復(fù)段不完全重復(fù) N 端端C 端端 A30P 積累積累 A53T 積累積累 NAC肽（氨基酸肽（氨基酸61-95） 積累改善蛋白聚集和纖維形成積累改善蛋白聚集和纖維形成 防水中部片斷防水中部片斷 反控制羧基端終末反控制羧基端終末 病理性的病理性的型共核蛋白型共核蛋白 結(jié)合淀粉樣蛋白形成可溶

9、的纖維聚集結(jié)合淀粉樣蛋白形成可溶的纖維聚集 NAC區(qū)域的氨基酸區(qū)域的氨基酸71-82片斷是纖維化最少最基片斷是纖維化最少最基 本的序列要求本的序列要求 在神經(jīng)核周體、突起和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有單纖維樣在神經(jīng)核周體、突起和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有單纖維樣 型共核蛋白包體形成型共核蛋白包體形成 異常磷酸化、硝化和異常磷酸化、硝化和Ubiquitinated 型共核蛋白的病理性包體型共核蛋白的病理性包體 電鏡下的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包體電鏡下的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包體 露氏小體露氏小體露氏軸突露氏軸突 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包體神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包體 電鏡下的露氏小體電鏡下的露氏小體 MW DCC DDDCC H S H S/T

10、F ASDS 型共核蛋白功能障礙和積聚型共核蛋白功能障礙和積聚 在神經(jīng)退行性疾病中起的中心作用在神經(jīng)退行性疾病中起的中心作用 基因因子基因因子 型共核蛋白型共核蛋白 積聚或復(fù)制積聚或復(fù)制 APP,PS1,PS2 積聚，復(fù)制積聚，復(fù)制 環(huán)境和環(huán)境和/ 或基因或基因 危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 ? 共核蛋白功能障礙和積聚共核蛋白功能障礙和積聚 神經(jīng)退行神經(jīng)退行 但堅(jiān)持！但堅(jiān)持！Tau、型共核蛋白病理上通常共同型共核蛋白病理上通常共同 作用在神經(jīng)退行性疾病作用在神經(jīng)退行性疾病這是什么意思呢？這是什么意思呢？ 有有tau、 型共核蛋白和豐富型共核蛋白和豐富A沉積的疾病沉積的疾病 阿爾茨海默病露氏小體變異阿爾茨海

11、默病露氏小體變異 阿爾茨海默病阿爾茨海默病 家族性阿爾茨海默病家族性阿爾茨海默病 Down綜合征綜合征 有有tau、 型共核蛋白及少量或無型共核蛋白及少量或無A沉積的疾病沉積的疾病 帕金森氏病帕金森氏病/露氏小體癡呆露氏小體癡呆 多系統(tǒng)萎縮多系統(tǒng)萎縮 關(guān)島側(cè)索硬化關(guān)島側(cè)索硬化/手足徐動(dòng)癥手足徐動(dòng)癥 腦鐵積聚類型腦鐵積聚類型1的神經(jīng)退行疾病的神經(jīng)退行疾病 PSP,CBD和和Pick病病 正常正常tau蛋白蛋白 豐富的低分子量微管相關(guān)蛋白，主要集中于軸突豐富的低分子量微管相關(guān)蛋白，主要集中于軸突 改善微管聚合作用，綁定到微管并在聚合化狀態(tài)改善微管聚合作用，綁定到微管并在聚合化狀態(tài) 下穩(wěn)定微管下穩(wěn)定

12、微管 正常情況下在正常情況下在Ser和和Thr殘基內(nèi)磷酸化殘基內(nèi)磷酸化 磷酸化反向調(diào)節(jié)磷酸化反向調(diào)節(jié)tau對(duì)微管的綁定對(duì)微管的綁定 選擇性分裂產(chǎn)生的選擇性分裂產(chǎn)生的6個(gè)人腦個(gè)人腦tau同位素同位素 雙股螺旋形細(xì)絲雙股螺旋形細(xì)絲tau蛋白蛋白 不溶的不溶的 在神經(jīng)細(xì)胞體和節(jié)細(xì)胞形成纖維在神經(jīng)細(xì)胞體和節(jié)細(xì)胞形成纖維 淀粉樣沉積淀粉樣沉積 在在Ser/Thr異常高磷酸化，異常高磷酸化，Ubiquitinated 不能綁定到微管除非體外去磷酸化不能綁定到微管除非體外去磷酸化 神經(jīng)元中神經(jīng)元中tau蛋白陽性包體蛋白陽性包體 Tau蛋白形成的雙螺旋形細(xì)絲蛋白形成的雙螺旋形細(xì)絲 構(gòu)建了構(gòu)建了AD腦中神經(jīng)纖維

13、纏結(jié)塊腦中神經(jīng)纖維纏結(jié)塊 兩條有明顯的兩條有明顯的 80nm周期和周期和8- 20nm變化寬度的擰變化寬度的擰 在一起的鏈在一起的鏈 分子組成為分子組成為Tau蛋蛋 白白 Lee等，科學(xué)（等，科學(xué)（1991）251，675-8 去磷酸化前后不溶于肌氨酸的去磷酸化前后不溶于肌氨酸的Tau蛋白條帶蛋白條帶 Tau蛋白失功能、蛋白失功能、AD發(fā)病機(jī)理和發(fā)病機(jī)理和 相關(guān)的神經(jīng)退行性相關(guān)的神經(jīng)退行性Tau病病 Tau蛋白聚集蛋白聚集/MT丟失丟失 遺傳因子遺傳因子 Tau蛋白蛋白 變異變異 APP,PS1,PS2 變異變異 環(huán)境因素環(huán)境因素 4R/3R比例的干擾比例的干擾 Tau蛋白功能的缺失蛋白功能的

14、缺失 毒性作用的增加毒性作用的增加 高度磷酸化高度磷酸化 去磷酸化去磷酸化Tau 激酶激酶 磷酸化磷酸化 磷酸化磷酸化Tau Tau蛋白功能異常蛋白功能異常 傳遞受損和神經(jīng)退行傳遞受損和神經(jīng)退行 ? ? 有有A53T型共核蛋白變異的病人中型共核蛋白變異的病人中 的的Tau病理學(xué)病理學(xué) 型共核蛋白集中研究小結(jié)型共核蛋白集中研究小結(jié) 型共核蛋白易形成直徑型共核蛋白易形成直徑10nm的細(xì)絲的細(xì)絲 A53T變異促進(jìn)變異促進(jìn)型共核蛋白聚集型共核蛋白聚集 型共核蛋白不能生成微纖維型共核蛋白不能生成微纖維 型共核蛋白細(xì)絲聚集需要型共核蛋白細(xì)絲聚集需要71-82殘基殘基 HSP70防止防止型共核蛋白產(chǎn)生多巴胺

15、能型共核蛋白產(chǎn)生多巴胺能 神經(jīng)退行神經(jīng)退行 （Auluck等，科學(xué)，等，科學(xué)，2002） 型共核蛋白轉(zhuǎn)基因鼠的特征記述型共核蛋白轉(zhuǎn)基因鼠的特征記述 （Giasson等，神經(jīng)，等，神經(jīng)，2002） A53T型共核蛋白轉(zhuǎn)基因鼠豐型共核蛋白轉(zhuǎn)基因鼠豐 富的富的型共核蛋白包體型共核蛋白包體 A53T轉(zhuǎn)基因鼠脊髓中可溶轉(zhuǎn)基因鼠脊髓中可溶 型共核蛋白蓄積型共核蛋白蓄積 型共核蛋白細(xì)絲可從型共核蛋白細(xì)絲可從 A53T轉(zhuǎn)基因鼠中分離轉(zhuǎn)基因鼠中分離 A53T轉(zhuǎn)基因鼠脊髓、中腦的轉(zhuǎn)基因鼠脊髓、中腦的Tau蛋白病理蛋白病理 來自來自Nicoll等的文獻(xiàn)（等的文獻(xiàn)（Nat.Med.，2003） 為腦為腦Amyloidoses的治療的治療 有豐富有豐富Tau蛋白、蛋白、型共核蛋白和型共核蛋白和A病病 理改變疾病的患者腦中理改變疾病的患者腦中A的扣除的扣除 - 阿爾茨海默病的露氏小體變異阿爾茨海默病的露氏小體變異 - 散發(fā)或家庭阿爾茨海默病散發(fā)或家庭阿爾茨海默病 - Down氏綜合征氏綜合征 會(huì)使他們轉(zhuǎn)化成有豐富會(huì)使他們轉(zhuǎn)化成有豐富Tau蛋白和蛋白和/或或型共核型共核 蛋白，但少或無蛋白，但少或無A病理改變的疾病的表型模擬病理改變的疾病的表型模擬 - 帕金森氏病帕金森氏病/露氏小體癡呆露氏小體癡呆 - Guam Marianna癡呆癡呆/PDC 神經(jīng)退行性疾病的纖維化模型神經(jīng)退行性疾病的纖維化模型