4種碳青霉烯類抗生素的藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用評價

1、4種碳青霉烯類抗生素的藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用評價4種碳青霉烯類抗生素的藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用評價莫海玲(廣西民族醫(yī)院藥劑科,南寧市530001)中圖分類號r978.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼a文章編號16722124(2007)02009603摘要目的:促進(jìn)臨床對碳青霉烯類抗生素的合理應(yīng)用.方法:參考國內(nèi)外文獻(xiàn),對4種碳青霉烯類抗生素的構(gòu)效特點(diǎn),藥理特點(diǎn),?i占床應(yīng)用等進(jìn)行闡述,分析比較4個品種之間的不同特點(diǎn).結(jié)果:本類抗生素具有抗茵譜廣,抗茵活性強(qiáng)和對b一內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的特點(diǎn),經(jīng)?i占床驗(yàn)證其療效確切.結(jié)論:碳青霉烯類抗生素是臨床治療嚴(yán)重的混合性感染和對付耐藥菌株的有力武器.關(guān)鍵詞碳青霉烯類抗生素;藥理特點(diǎn)

2、;臨床應(yīng)用pharmacologyandclinicalapplicationof4agentsofcarbopenemsm0hailing(dept.ofpharmay,guangximinzuhospital,nanning530001,china)abstractobjective:topromoteclinicalrationaluseofcarbopenems.methods:withthepertinentliteraturebothhomeandabroadasreference,thedifferencesamong4agentsofcarbopenemswerediscuss

3、edregardingformulationandefficacy,pharmacology,andclinicalapplication.results:carbopenemsantibioticswerecharacterizedbybroadantibacterialspectrum,strongantimicrobialactivityandstrongstabilitytoj3一lactamase,andwhichshowedgoodefficacyintheclinic.conclusion:carbopenemsarepowerfulweaponsinthemanagemento

4、fmixedinfectiondrugresistantstrains.keywordscarbopenems;pharmacology;clinicalapplication碳青霉烯類抗生素(carbopenems)是一種非典型b一內(nèi)酰胺類抗生素,問世于20世紀(jì)80年代,迄今為抗菌譜最廣,抗菌活性甚強(qiáng)的一類抗生素,抗菌譜覆蓋革蘭陽性,陰性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)b一內(nèi)酰胺酶細(xì)菌,殺菌活性超過頭孢菌素,尤以對抗銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金葡菌的活性最為顯著;其次,碳青霉烯類抗生素對細(xì)菌的靶體蛋白,青霉素結(jié)合蛋白有良好的選擇性毒性.而且和其他b一內(nèi)酰胺類抗生素之間幾乎無交叉耐藥性.為此,碳青

5、霉烯類抗生素已首選于治療多重耐藥菌所致院內(nèi)感染,構(gòu)筑了抗b一內(nèi)酰胺酶的最后一道屏障.亞胺培南,帕尼培南,美羅培南,艾他培南均為碳青霉烯類抗生素.亞胺培南是第1代產(chǎn)品,帕尼培南,美羅培南是第2代產(chǎn)品,艾他培南是新型的碳青霉烯類抗生素.隨著這類藥物成為醫(yī)藥研究的熱門且臨床應(yīng)用越來越廣泛,本文就這4種碳青霉烯類抗生素的化學(xué)構(gòu)效,藥理特點(diǎn),臨床應(yīng)用等做一綜述.1品種與構(gòu)效特點(diǎn)碳青霉烯類抗生素是由青霉素結(jié)構(gòu)改造而成的一類新型b一內(nèi)酰胺類抗生素,其結(jié)構(gòu)有別于青霉素類的青霉烷環(huán),不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代,且c2和c3之間存在不飽和雙鍵;另外,其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象.第1個碳青霉烯類抗生素是

6、美國merck公司的科學(xué)家從鏈霉菌發(fā)酵液中分離出的硫霉素,但硫霉素的化學(xué)穩(wěn)定性差,對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,使亞胺甲基化而得到穩(wěn)定的衍生物亞胺培南.1.1亞胺培南(imipenem)本品是美國merck公司研制成功的第1個碳青霉烯類抗?96?生素,1979年研制開發(fā),1985年首次在德國上市.亞胺培南單獨(dú)應(yīng)用在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶一1(dhp一1)的降解,降解后可產(chǎn)生腎毒性,故臨床上使用的是其與dhp一1抑制劑西司他丁(1:1)的復(fù)合制劑,商品名泰能(tienam).國內(nèi)從1992年開始進(jìn)口至今,亞胺培南幾乎能耐受所有主要類型的b一內(nèi)酰胺酶,對細(xì)菌細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性,且在體內(nèi)分布廣,通過阻礙細(xì)胞壁

7、的合成而起殺菌作用.西司他丁為dhp一1抑制劑,可抑制該酶的活性,使亞胺培南免遭降解,減少亞胺培南的腎毒性.1.2帕尼培南(panipenem)1983年由日本三共制藥公司研究開發(fā),1993年首先在日本上市的一種碳青霉烯類抗生素.帕尼培南與亞胺培南區(qū)別在帕尼培南的c,位有(乙酰亞胺吡咯一3一基)硫健取代,增加了對腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性.但由于其單獨(dú)使用時會在腎皮質(zhì)蓄積,并導(dǎo)致腎小管壞死.倍他米隆作為有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑,可競爭性抑制帕尼培南在腎皮質(zhì)中的蓄積,以降低其腎毒性,故臨床上使用的是其與倍他米隆配制成1:1的復(fù)合制劑使用,商品名:克倍寧(carbenin).1.3美羅培南(meropenem)

8、日本住友制藥株式會社研制開發(fā)的新型碳青霉烯類抗生素,1994年首先在意大利上市.美羅培南與亞胺培南區(qū)別在于美羅培南的c位有1個甲基,這樣就增加對腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性,使其成為第1個不需配用酶抑制劑,在臨床上可單獨(dú)使用的碳青霉烯類抗生素.其c位上的二甲基一氨甲酰基吡咯烷硫鍵則增強(qiáng)了抗g一菌的活性.evaluationandanalysisofdrug-useinhospitalsofchina2007vo1.7no.21.4艾他培南(ertapenem)由美國merck公司研制開發(fā)上市的一種具獨(dú)特藥動學(xué)特性,廣譜長效,對腎脫氫肽酶一1穩(wěn)定的碳青霉烯類抗生素,1998年首次在美國上市.艾他培南c4位

9、上引入甲基,一sh側(cè)鏈的2一(3羧基一苯基)氨基卜一碳基一吡咯烷,使該化合物有較高的蛋白結(jié)合率,半衰期延長.2藥理特點(diǎn)2.1抗菌作用機(jī)制碳青霉烯類抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素結(jié)合蛋白(penicillinbindingproteins,pbps),從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成,使細(xì)菌胞壁缺損,菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌.哺乳動物無細(xì)胞壁,不受此類藥物的影響,因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用,對宿主毒性小.近十多年來已證實(shí)細(xì)菌胞漿膜上特殊蛋白pbps是此藥的重要靶位.亞胺培南與pbp的結(jié)合,尤其是pb的親和力很強(qiáng),可使細(xì)菌迅速腫脹,溶解.帕尼培南對金葡菌的

10、作用靶位pbp和pb,對大腸桿菌,粘質(zhì)沙霉菌和銅綠假單胞菌作用靶位為pbp.美羅培南能迅速滲透大腸桿菌科和銅綠假單胞菌靶位,主要是與pb和pb緊密結(jié)合,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用j.艾他培南與青霉素結(jié)合蛋白(pbps)結(jié)合,阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成,其與大腸桿菌pbpsla,lb,2,3,4,5位結(jié)合牢固,與大腸桿菌pbp2和pb有極強(qiáng)的親和力.2.2抗菌活性亞胺培南,帕尼培南,美羅培南,艾他培南對革蘭陽性和陰性菌,需氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)8一內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均具有很強(qiáng)的廣譜抗菌活性.四者的體外抗菌作用相比較:就抗革蘭陽性球菌而言,以帕尼培南略強(qiáng),抗陰性桿菌以美羅培南和艾他培南最強(qiáng);對抗銅綠假單胞

11、菌活性以美羅培南顯示最佳,帕尼培南僅為亞胺培南的1/4j.亞胺培南在濃度8mg?l時,可抑制臨床98%以上的主要致病菌.美羅培南對葡萄球菌和腸球菌作用較亞胺培南稍弱,但對腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性較亞胺培南強(qiáng)2倍32倍.其中對銅綠假單胞菌的抗菌活性以美羅培南最強(qiáng),是亞胺培南的2倍4倍.帕尼培南對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(mssa)的抗菌性優(yōu)于亞胺培南,對大腸桿菌,克雷伯菌屬,陰溝桿菌,變形桿菌,枸櫞酸桿菌及沙雷菌屬等與亞胺培南相同或稍強(qiáng),對銅綠假單胞菌則遜于亞胺培南_9.艾他培南對金葡球菌是亞胺培南的1/41/8;對青霉素敏感性肺炎鏈球菌感染的保護(hù)作用強(qiáng)于亞胺培南;對陰溝桿菌,銅綠假單胞菌感染的

12、保護(hù)作用弱于亞胺培南;對其他革蘭陰性菌的活性是亞胺培南的8倍350倍.3臨床應(yīng)用碳青霉烯類藥物的抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng),對革蘭陰性菌和陽性菌,需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)8一內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌感染均有顯著的療效,適用于嚴(yán)重的革蘭陰性感染,混合感染,耐藥菌感染和免疫缺陷者感染,是治療產(chǎn)esbls菌株感染療效最佳的一類藥,也是重癥需氧菌與脆弱擬桿菌等厭氧菌混合感染的選用藥物.臨床主要用于敏感細(xì)菌引起的呼吸系統(tǒng)感染,腦膜炎,敗血癥,泌尿系統(tǒng)感染,生殖系統(tǒng)感染,腹腔感染,皮膚軟組織感染等.3.1亞胺培南一西司他丁(1:1)中國醫(yī)院用藥評價與分析2007年第7卷第2期商品名泰能,給藥量成人每6h12h靜滴0

13、.25g,0,5g或1.0g,兒童每次12,5mg?kg.每天給藥劑量根據(jù)感染的類型和嚴(yán)重程度而定,每日最高劑量4g.當(dāng)給藥劑量達(dá)0,5g或以上時,滴注時間應(yīng)在30min60min以上.臨床上對敏感細(xì)菌引起的敗血癥,尿路感染和婦科感染療效在95%以上,對軟組織,骨關(guān)節(jié)和腹腔內(nèi)感染的療效超過90%,下呼吸道感染的療效為85%,細(xì)菌清除率76%92%.但本品不適用于腦膜炎的治療,不得與阿昔洛韋聯(lián)用.3.2帕尼培南一倍他米隆(1:1)商品名克倍寧,給藥量為0.5g,每日2次,靜滴.重癥及難治性感染增至每次1g,每日2次,靜滴.每日最高劑量2g,每次靜滴需30min以上.兒童1020mg?kg,每日2

14、次4次,靜滴.臨床有效率和細(xì)菌學(xué)效果均達(dá)80%以上:對青霉素類,頭孢菌素類,氨基糖苷類治療無效者的有效率也超過80%.本品適用于敏感菌引起的敗血癥,骨髓炎,肺部感染,膿胸,膽道感染,腹腔感染,腦膜炎.克倍寧對慢性呼吸道感染總有效率為79.3%(23/29),對尿路感染總有效率為97.1%(34/35),對婦產(chǎn)科感染總有效率為94.2%(49/52),對兒科領(lǐng)域的各種感染總有效率為97.3%(215/221),對皮膚,軟組織感染總有效率為79.2%(42/53),對外科領(lǐng)域感染總有效率為87.1%(27/31)在幾例對耐青霉素肺炎葡萄球菌的小兒化膿性腦膜炎的總有效率達(dá)到100%,故本品是治療小兒

15、腦膜炎等其他兒科感染的有效而又安全的抗生素.有報道在癲癇患者中,聯(lián)合給予本品和丙戊酸鈉,發(fā)現(xiàn)帕尼培南明顯降低了丙戊酸鈉的血藥濃度而致癲癇復(fù)發(fā),因此在臨床上當(dāng)兩藥聯(lián)用時,應(yīng)調(diào)整丙戊酸鈉的給藥劑量.另有報道_1,水楊酸鹽抑制了綠膿桿菌細(xì)胞外膜蛋白的合成,致克倍寧對綠膿桿菌抗菌活性降低.因此,臨床上應(yīng)避免與水楊酸鹽合用.3.3美羅培南商品名美平,每次0.5glg,每6h8h1次,靜滴.兒童為每6h8h1次,每次10mg?kg20mg?kg.本品適用于治療由單一或多種細(xì)菌引起的成人及兒童感染,重度肺炎,院內(nèi)獲得性肺炎,其他抗生素治療無效的尿路感染,腦膜炎,敗血癥等.臨床應(yīng)用表明,美羅培南對慢性阻塞性肺

16、病急性惡化有效率為96%(147/153),對泌尿系統(tǒng)感染有效率為97%(94/97),對腹腔感染有效率為98%(147/150),對小兒細(xì)菌性腦膜炎有效率達(dá)100%(25/25),對小兒敗血癥有效率達(dá)100%(11/11),說明美羅培南治療小兒細(xì)菌性腦膜炎和敗血癥是安全,有效的.但美羅培南與疫苗合用可使疫苗失敗,與丙戊酸鈉合用可使后者的血藥濃度降低,導(dǎo)致癲癇發(fā)作.3.4艾他培南商品名invanz,給藥劑量:每次1.0g,每日1次,靜滴.腎功能損傷者為每日0.5g.輸注時間為30min.臨床上本品用于治療成人中至重度敏感菌引起的感染,包括復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染,皮膚軟組織感染,肺炎,復(fù)雜的尿路感染,

17、腎盂腎炎和急性盆腔炎.臨床觀察發(fā)現(xiàn),艾他培南對復(fù)雜的腹腔感染的臨床有效率為93%;對復(fù)雜的皮膚和軟組織感染臨床有效率為80.3%,細(xì)菌學(xué)有效率為81.8%;對獲得性肺炎(分離菌為肺炎鏈球菌,莫拉菌和流感桿菌)的臨床有效率為92.2%,細(xì)菌學(xué)有效率為91.5%;對急性盆腔炎的臨床有效率為93.9%ls;對復(fù)雜的泌尿系統(tǒng)感染和急性腎盂腎炎的細(xì)菌清除率為91.8%et.艾他培南不應(yīng)與其他藥物混合輸注,不能用含葡萄糖溶液稀釋.4不良反應(yīng)及耐藥性4.1不良反應(yīng)4種碳青霉烯抗生素不良反應(yīng)主要為惡心,嘔吐,腹痛,腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及血液學(xué)方面的嗜酸性細(xì)胞增多,白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少,粒細(xì)胞減少,血小板減

18、少或增多,血紅蛋白減少等,并可致抗人球蛋白(coomb,s)試驗(yàn)陽性至肝臟可致alt或ast升高,血膽紅素或堿性磷酸酶的升高,但一般能為患者所耐受.同時,可導(dǎo)致皮疹,瘙癢,發(fā)熱,休克等過敏反應(yīng),因此對過敏體質(zhì)者慎用.而當(dāng)超劑量使用時可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性,如頭痛,耳鳴,聽覺暫時喪失,肌肉痙攣,神經(jīng)錯亂,癲癇等,尤其是腎功能不全伴癲癇者;所以一旦出現(xiàn)震顫,肌肉痙攣或癲癇,應(yīng)立即減量或停藥.據(jù)報道亞胺培南引起癲癇發(fā)作在危重患者中發(fā)生率為3%,在兒童腦膜炎患者中達(dá)33%.帕尼培南驚厥發(fā)生率只有0.3%;致意識障礙發(fā)生率為0.ol%,明顯較亞胺培南低.美羅培南和艾他培南一般不引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性.4.2耐

19、藥性新的抗菌藥物出現(xiàn),總是伴隨著細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,雖然目前細(xì)菌對碳青霉烯類的耐藥性相當(dāng)?shù)?對常見病原菌的敏感率相當(dāng)高,但碳青霉烯類與其他b一內(nèi)酰胺類一樣,在臨床應(yīng)用后即出現(xiàn)耐藥菌株.亞胺培南在臨床上已應(yīng)用多年,對其耐藥性也日漸增加,劉建棟等報道1997年銅綠假單胞菌(58株)對亞胺培南耐藥率13.8%,1998年耐藥率l8.7%(123株),1999年耐藥率19.3%(275株).辜依海等報道194株銅綠假單胞菌中44株(22.9%)對亞胺培南耐藥.銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥產(chǎn)生耐藥的主要原因是外膜孔蛋白o(hù)prd2的缺失,其次是某些b一內(nèi)酰胺酶的水解作用,在這兩種機(jī)制作用下,銅綠假單胞菌表現(xiàn)為

20、幾乎對所有b一內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥.值得一提的是,美羅培南可經(jīng)除oprd:外的其他外膜蛋白通道進(jìn)入菌體,臨床上可用于對亞胺培南耐藥的菌株.5小結(jié)碳青霉烯類抗生素自問世以來在臨床上發(fā)揮了非常重要的作用.亞胺培南,西司他丁在過去十多年已成為碳青霉烯族可單一治療嚴(yán)重感染的有效廣譜抗生素,其主要缺點(diǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性.美羅培南增強(qiáng)了對革蘭陰性菌的活性,增強(qiáng)了對.腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性,有更好的耐受性.美羅培南,帕尼培南,倍他米隆在腦膜炎急性期能較好地透過血腦屏障,因此可擴(kuò)大用藥范圍,尤其對耐青霉素g和耐第3代頭孢的腦膜炎治療有重要的臨床意義.新型的碳青霉烯類抗生素艾他培南抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng),半衰期長,不

21、良反應(yīng)輕,具有良好的臨床應(yīng)用前景.抗生素的廣泛應(yīng)用,使得細(xì)菌的耐藥性不斷增加,給臨床抗感染治療帶來新的挑戰(zhàn).而碳青霉烯類抗生素對多種耐藥菌都具有很高的活性且抗菌譜廣,已成為臨床對抗耐藥菌株的有力武器.參考文獻(xiàn)1張石革,藏靖,梁建華,等.碳青霉烯類抗生素的研究進(jìn)展及其在抗感染中的應(yīng)用評價j.中國醫(yī)院用藥評234567891o1213141516171819價與分析,2004,4(2):71.楊繼章,楊樹民.碳青霉烯類抗生素的開發(fā)與臨床應(yīng)用j.上海醫(yī)藥,2004,25(3):109.朱文英.3種碳青霉烯類抗生素特點(diǎn)及臨床應(yīng)用j.首都醫(yī)藥,2001,8(8):32.林彩,劉松青.美羅培南的藥理及臨床

22、應(yīng)用j.中國藥業(yè),2003,12(3):72.曹國穎,傅得興,孫春華.新型碳青酶烯類抗生素艾他培南j.中國臨床藥理學(xué)雜志,2005,21(1):74.張淑華,肖怡.碳青霉烯類抗生素的藥理特點(diǎn)與研究進(jìn)展j.四川生理科學(xué)雜志,2005,27(4):184.譚玲,呂俊玲,孫春華.艾他培南的藥理和臨床研究j.中國新藥雜志,2003,12(1):24.張石革.回顧碳青霉烯類抗生素的進(jìn)展與臨床應(yīng)用j.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2004,6(2):123.黃祥,梅巍,邸曉輝.碳青霉烯類抗生素的藥動學(xué)藥效學(xué)與臨床應(yīng)用j.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2001,21(12):750.楊帆,張嬰元,鄭麗葉,等.帕尼培南倍他米隆的臨床評價j.中華內(nèi)科雜志,2000,39(2):107.何菊英,劉松青,藏雷.新型碳青霉烯帕尼培南倍他米隆的藥理研究和臨床應(yīng)用j.中國新藥與臨床雜志,2003,22(2):103.yamamuran,imurak,naganumah,a1.panipen