腫瘤相關因素對肝癌肝移植預后的影響

1、腫瘤相關因素對肝癌肝移植預后的影響徐泱 樊嘉* 周儉 邱雙健 吳志全 余耀 黃曉武 湯釗猷 王玉琦【摘要】 目的 分析對預后有顯著影響的腫瘤相關因素，為肝癌肝移植適應證的選擇提供依據(jù)。 方法 回顧性分析我院2001年4月至2006年2月間251例肝細胞癌肝移植病例，Kaplan-Meier生存率統(tǒng)計分析各種腫瘤相關性因素對肝癌肝移植術后生存率及無瘤生存率的影響，Log Rank檢驗組間差異，COX多因素回歸分析對預后有顯著影響的危險因素。結果 對術后生存率和/或無瘤生存率有顯著影響的因素有：大血管癌栓、淋巴結轉移、Edmondson分級、鏡下癌栓、腫瘤部位、播散灶、術前甲胎蛋白（AFP）等（p

2、0.05或p0.01）；而術前治療史及肝炎背景對術后生存率及無瘤生存率均無顯著影響（p0.05）。Cox多因素分析對生存率或無瘤生存率有顯著影響的指標有：大血管癌栓、腫瘤播散灶及鏡下癌栓（p0.05或p0.01）。結論 Edmondson分級-級、鏡下癌栓、腫瘤位于左葉或兩葉、腫瘤有播散灶及術前AFP300ng/dL等都是肝癌肝移植危險因素，提示預后不良。有大血管癌栓、淋巴結轉移的預后極差，應列為肝癌肝移植禁忌證?！娟P鍵詞】肝細胞癌 肝移植 生存率 Influence of tumor characteristics on the outcome of liver transplantatio

3、n among patients with hepatocellular carcinoma XU Yang, FAN Jia, ZHOU Jian, QIU Shuangjian, WU Zhiquan, YU Yao, HANG Xiaowu, TANG Zhaoyou, WANG Yuqi. Department of hepato-surgery ,Zhongshan hospital, Liver Cancer Institute, Fudan University,Shanghai,200032 , P. R. China【Abstract】 Objective To identi

4、fy study the influence of tumor characteristics on the outcome of liver transplantation (LT) among patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Patients and Methods A retrospective analysis was performed on 251 consecutive patients with HCC who underwent LT between April 2001 and February 2006 at o

5、ur institution. We compared tThe outcome of the patients classified by different tumor related factors were compared. Survival analysis was performed using Kaplan-Meier and Cox proportional hazards regression methods. Results Macroscopic vascular invasion, lymph node metastasis, Edmondson pathologic

6、 classification, microscopic tumor thrombosis, tumor location, satellite nodules and -fetal protein (AFP) all significantly affected the overall survival and/or recurrence-free survival post-LT (p0.01 or p0.05). At multivariate Cox regression analysis, the factors associated with mortality or recurr

7、ence were macroscopic vascular invasion, microscopic tumor thrombosis and satellite nodules (p0.01 or p0.05). Conclusion Edmondson grade -, microscopic tumor thrombosis, left lobar or bilobar tumor, satellite nodules and AFP300ng/dL were predictive factors of poor prognosis. LT should be contraindic

8、ated in HCC patients with Presence of macroscopic vascular invasion or lymph node metastasis should be contraindicated.Key Words: Liver transplantation (LT), Hepatocellular carcinoma (HCC), Survival近年來肝移植在我國發(fā)展迅速，為肝癌治療提供了新的選擇1。我院自2001年重新開展肝移植，其中肝癌占了很大比例。本文系統(tǒng)回顧了我院近5年來251例肝細胞癌（以下簡稱肝癌）肝移植病例，分析各種腫瘤相關因素對肝

9、癌肝移植預后的影響。材料和方法1 臨床資料：回顧性分析我院2001年4月至2006年2月間肝癌肝移植手術病例251例，其中男性231例，女性20例，平均年齡51.9歲（25-62歲），平均隨訪時間20.6月（1-58月），隨訪時間超過6個月的208例，隨訪率100%；Child A級182例，B級58例，C級11例；經典原位肝移植（靜脈轉流）5例，經典原位肝移植（不轉流）238例；背馱式肝移植8例；活體供肝肝移植1例；肝腎聯(lián)合移植6例；肝心聯(lián)合移植1例，平均手術時間490min（330-900min）。2 腫瘤情況：按照術前一月內B超、CT或MRI等影像學資料確定術前腫瘤大小、數(shù)目、血管侵犯、

10、肝門淋巴結等情況，對照術中及術后大體標本、病理診斷資料確定腫瘤實際大小、數(shù)量及侵犯范圍等。腫瘤數(shù)目單個的128例，2個43例，3個27例，4個15例，5個11例，6個以上27例；最大腫瘤直徑平均為5.0cm（0.5-23cm），全部腫瘤直徑總和平均為7.8cm（0.5-44cm）。有肝癌肝切除術史的32例，射頻（RF）、介入（TACE）或酒精注射（PEI）史64例，無治療史155例；有乙肝史的163例，有丙肝史的16例，同時合并有乙肝及丙肝的3例；腫瘤有播散灶的74例（29.5）；肝左葉腫瘤14例，右葉192例，兩葉45例；腫瘤無包膜或包膜不完整的164例（65.3）；有淋巴結轉移2例（0.8

11、）；有大血管癌栓（包括門靜脈主干或第一分支、下腔靜脈及肝靜脈癌栓）43例（17.1），其中肝靜脈或下腔靜脈癌栓10例，門靜脈主干或一級分支癌栓37例，兩者皆有4例；有鏡下癌栓的87例（34.7）；腫瘤Edmondson分級I-II級：217例（86.5），-級34例（13.5）；甲胎蛋白（AFP）300ng/dL者155例，300ng/dL 者96例。3 統(tǒng)計方法：Kaplan-Meier生存率分析法統(tǒng)計術后生存率及無瘤生存率，Log Rank檢驗組間差異，Cox多因素回歸分析影響生存率因素，總體死亡率及復發(fā)率比較用卡方檢驗。統(tǒng)計處理用SPSS13.0軟件包，統(tǒng)計學差異水平p0.05。結果1

12、總體生存及腫瘤復發(fā)情況：全部251例病人術后1，2，3年的總體生存率及無瘤生存率分別為：80%，69%，63%及78%，76%，76%，平均生存時間42.3個月（4天-58個月），死亡57例（22.7%）。腫瘤復發(fā)49例（19.5），平均復發(fā)時間5.6個月（1-38個月），因腫瘤復發(fā)死亡32例（占全部死亡總數(shù)的56.1%），從復發(fā)到死亡平均6個月（1-27個月）。非腫瘤復發(fā)死亡25例（占全部死亡總數(shù)的43.9%）。2 腫瘤大小、個數(shù)對肝癌肝移植預后的影響：腫瘤大小、個數(shù)超過如下標準的：單發(fā)腫瘤直徑9cm，或多發(fā)腫瘤3個，且最大腫瘤直徑5cm，全部腫瘤直徑總和9cm，其術后生存率及無瘤生存率較符

13、合此標準病例顯著下降（p0.01,另文詳述）。3 對術后生存率和/或無瘤生存率有顯著影響的其他腫瘤相關因素：腫瘤Edmondson分級-級較-級者無瘤生存率顯著下降（p0.01），術后復發(fā)率顯著增加（p0.05）；有大血管癌栓或有局部淋巴結轉移的，其生存率、無瘤生存率均顯著降低（p0.01），死亡率及復發(fā)率顯著增加（p0.01）；腫瘤位于左葉或兩葉的較右葉腫瘤術后生存率及無瘤生存率顯著下降（p0.05或p0.01），死亡率及復發(fā)率顯著增加（p0.01）。腫瘤有播散灶的術后生存率和無瘤生存率顯著下降（p0.01），死亡率及復發(fā)率顯著增加（p0.01）；術前AFP300ng/dL的術后生存率（p0

14、.05）和無瘤生存率顯著下降（p0.01），死亡率（p0.05）及復發(fā)率顯著增加（p0.01）；腫瘤有鏡下癌栓的術后無瘤生存率顯著下降（p0.01），死亡率及復發(fā)率顯著增加（p0.01）；腫瘤無包膜或包膜不完整的較有包膜的死亡率（p0.01）及復發(fā)率（p0.05）顯著增加；而是否有術前治療史、肝炎背景等對術后生存率、無瘤生存率、死亡率及復發(fā)率均無顯著影響（p0.05）（表1）。4 Cox多因素回歸分析對生存率有顯著影響的指標有：大血管癌栓（p0.042）及腫瘤播散灶（p0.007）；對無瘤生存率有顯著影響的指標：大血管癌栓（p0.008）、腫瘤播散灶（p0.001）及鏡下癌栓（p0.000）。

15、討論我國是全世界肝癌發(fā)病率最高的國家2，肝癌也已成為我國肝移植的主要適應證之一 3。我院近5年來施行的四百余例肝移植中，肝癌肝移植占到70以上。如何降低術后肝癌復發(fā)率，提高肝癌肝移植的整體療效已成為我們面臨的重要課題。選擇合適的適應證是提高肝癌肝移植療效的關鍵。由于腫瘤個數(shù)、大小等形態(tài)學指標在術前可以很方便地通過影像學檢查獲得并得到標準化，因而，世界上一些公認的肝癌肝移植適應證標準如Milan標準4、UCSF標準5等，均以腫瘤個數(shù)、大小等為依據(jù)來篩選受體。我們的資料顯示：單發(fā)腫瘤直徑9cm，或多發(fā)腫瘤3個，且最大腫瘤直徑5cm，全部腫瘤直徑總和9cm的，其術后生存率及無瘤生存率均非常理想，幾乎

16、可以達到良性肝病肝移植的效果，而超過這個范圍則生存率及無瘤生存率顯著下降（待發(fā)表資料）。但所有這些適應證標準都存在一些問題，我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，CT、B超、MRI等術前影像學檢查所得到的腫瘤個數(shù)、大小與術后切下標本的實際情況往往不符，有時誤差可能很大。由于小于1cm的腫瘤術前不易被發(fā)現(xiàn)，腫瘤個數(shù)往往會被低估，而腫瘤直徑通常也有20-50左右的誤差4,6,7，因而單靠術前影像學資料很容易造成誤判；此外，所有這些適應證標準都沒有包括可以反映腫瘤生物學行為的指標，而后者可能對肝癌肝移植的預后有著更為深遠的影響。我們的臨床資料顯示，肝癌的預后與腫瘤大小、個數(shù)并不完全成正比，如一些直徑小于3cm的小肝癌

17、可同時合并門靜脈癌栓，完全符合Milan標準的肝癌肝移植病例也有近10的復發(fā)率等。在肝癌肝移植適應證標準中加入一些可以反映腫瘤生物學行為的指標，可能可以更準確地對預后進行評估，增加受體篩選的科學性，從而提高肝癌肝移植的整體療效。在所有反映腫瘤生物學活性的指標中，“血管侵犯”和“淋巴結轉移”可能是影響最大的兩個因素8。我們的資料顯示，術前有大血管癌栓（包括門靜脈主干或第一分支、下腔靜脈及肝靜脈癌栓）或肝門淋巴結轉移的患者，有一半左右在肝移植后半年內復發(fā)，從復發(fā)到死亡平均存活半年左右，且一般復發(fā)后生活質量極差。雖然也有少數(shù)長期無瘤存活或帶瘤生存的病例，但從總體來說，術前已有大血管癌栓或淋巴結轉移的

18、，腫瘤惡性程度較高，術后極易轉移復發(fā)，應列為明確的肝癌肝移植禁忌證。Edmondson病理分級直接反映了腫瘤的分化程度9，Edmondson-級（低分化肝癌）術后無瘤生存率較-級（中、高分化肝癌）顯著下降，復發(fā)率明顯增加。同樣，脈管內有鏡下癌栓的患者無瘤生存率顯著下降，死亡率及復發(fā)率也顯著增加。腫瘤無包膜或包膜不完整的死亡率及復發(fā)率顯著上升。但這些指標在術前一般很難得到，如Edmondson分級要通過腫瘤穿刺活檢才能獲得，而后者有造成腫瘤播散的危險，一般不作為術前常規(guī)。因而，Edmondson分級、鏡下癌栓及腫瘤包膜等對于病例篩選一般幫助不大，但可以作為肝移植術后選擇輔助治療（如化療等）的參考

19、指標。AFP仍是迄今最好的肝癌診斷和預測指標，對于肝癌肝移植同樣具有很好的預后預測價值10,11。我們的統(tǒng)計資料顯示，術前AFP高于300ng/dL的較低于此限的患者術后生存率及無瘤生存率均顯著下降，死亡率及復發(fā)率顯著增加。以300ng/dL為臨界值較20ng/dL的AFP陽性標準下限能更準確地預測肝癌肝移植的預后。腫瘤生長的部位對于肝癌肝移植預后也有顯著影響，腫瘤位于左葉或累及兩葉的較右葉腫瘤預后差。其原因可能是肝左葉腫瘤更容易突破肝臟被膜造成腫瘤脫落、種植等。而術前手術或局部治療史對肝癌肝移植總體預后無顯著影響。但這并不等于術前治療完全無益，實際上，由于等待供體期間腫瘤的持續(xù)生長，采用適當

20、的治療措施控制腫瘤發(fā)展，可顯著減少受體的剔除率。此外，一些本無移植指針的大肝癌患者在治療后可能因腫瘤縮小而獲得肝移植機會。肝癌肝移植患者大多伴有肝炎，我們的資料顯示，肝炎背景與預后無關，但術后維持規(guī)則性的抗肝炎治療是必要前提?？傊?，在篩選肝癌肝移植受體時，除了要考慮腫瘤大小、個數(shù)等因素，其他腫瘤相關指標對于肝癌肝移植的預后也有著舉足輕重的影響。腫瘤位于左葉或兩葉、腫瘤有播散灶、鏡下癌栓、Edmondson病理分級-級以及術前AFP300ng/dL等都是肝癌肝移植危險因素，提示預后不良。而術前有大血管癌栓、淋巴結轉移的患者預后極差，應列為明確的肝癌肝移植禁忌證。參考文獻1. 周儉, 樊嘉, 吳志

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