遺傳基因與食管癌的關(guān)系

1、陳迪群陳迪群 200871013張虹霞張虹霞 200871015李丹楓李丹楓 200871116 08全英 定義：食道粘膜上皮或腺體發(fā)生的惡生腫瘤。全世界每年約30萬人死于食管癌其中一半是中國人，男性多于女性。 河南林縣、太行山區(qū)、蘇北地區(qū)、大別山區(qū)、川北地區(qū)、閩粵交界（潮汕地區(qū)）。食管癌的病因尚未明了，相關(guān)因素有：1.飲食習(xí)慣：長期慢性刺激損傷粘膜。如：過熱，過硬及粗糙的飲食，自制的酸菜等。2.環(huán)境因素：土壤的微量元素差異。如：鉬缺乏，鉬可降低植物中硝酸鹽的含量。3.遺傳因素：食道癌常有家族高發(fā)現(xiàn)象。 食管癌的發(fā)生發(fā)展是多因素共同作用于食管癌相關(guān)基因及調(diào)控因子，引起相關(guān)基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)水平改變

2、，最終導(dǎo)致食管癌的發(fā)生，包括：食管癌癌基因 激活抑癌基因 失活neoplasia, or uncontrolled cellular proliferation, can result either from mutations that turn on the oncogenes that stimulate growth, or from mutations that result in loss of tumor suppressor genes and their products that inhibit growth.allele:等位基因抑癌基因增殖和分化過程中起重要調(diào)控作用的基

3、因，其產(chǎn)物多為激酶、生長因子或受體。突變導(dǎo)致其正常的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，即原癌基因活化，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起促進(jìn)作用。目前與食管癌相關(guān)的癌基因主要有：ras，cmyc，mdm一2，端粒酶，survivin（生存素），hfri等。 ras（rat sarcoma，ras）突變的ras蛋白：降低了內(nèi)源性gtpase(鳥苷酸三磷酸酶)活性，故gtpase活化蛋白的結(jié)合能力降低，從而導(dǎo)致ras蛋白與gtp的持續(xù)結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞生長。激活方式主要是基因擴(kuò)增，也有基因突變。myc基因被激活后，特別是基因擴(kuò)增或受到增強(qiáng)子的激活，由此表達(dá)高水平的mrna產(chǎn)生大量myc蛋白，從而影響細(xì)胞生長和分化。mdm一2

4、在5種mdm一2蛋白中，p90和p57與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和增殖關(guān)系較為密切， saito h等 研究顯示mdm一2的陽性表達(dá)在很大程度上與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管潤呈負(fù)相關(guān)。端粒酶激活的端粒酶可以維持端粒的長度而使腫瘤細(xì)胞獲得持續(xù)增殖分裂的能力，從而避免細(xì)胞死亡。 koyanagi等發(fā)現(xiàn)有端粒酶活性的患者78有器官轉(zhuǎn)移，而無端粒酶活性者僅為15 ，端粒酶活性與臟器轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性(p00008)。有研究 發(fā)現(xiàn)端粒酶活性高的食管癌患者比活性低者存活時(shí)間短(p=0001)，提示端粒酶活性在食管癌預(yù)后判斷中具有非常重要的作用。survivin是凋亡抑制蛋白(iap)家族的新成員，是迄今發(fā)

5、現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制因子，凋亡相關(guān)基因與食管癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。hrfi是一種新型基因，編碼一個(gè)46kd的蛋白。northem blot分析表明700的食管鱗癌病人hrfi在癌組織中的表達(dá)高于相應(yīng)正常組織的2倍以上，表明hrfi可能是一種促癌基因。抑癌基因通過失活機(jī)制致癌。細(xì)胞的生長增殖是促進(jìn)作用(由原癌基因調(diào)節(jié))與抑制作用(由抑癌基因調(diào)節(jié))互相平衡的結(jié)果如抑癌基因失活，則導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。目前發(fā)現(xiàn)的與食管癌有關(guān)的抑癌基因主要有：p53，p16，pten，fhit，nmes。p53是目前發(fā)現(xiàn)與人食管癌相關(guān)性最好的抑癌基因。p53可以通過點(diǎn)突變、等位基因丟失及基因重排使野生型p53蛋白轉(zhuǎn)化為突變

6、型p53，后者可以加速細(xì)胞的增生及惡性轉(zhuǎn)化。pl6是一種直接參與細(xì)胞生長和增殖的負(fù)調(diào)控抑癌基因。p16基因是迄今第一個(gè)直接控制細(xì)胞增殖周期的細(xì)胞固有蛋白。iroux ma等研究發(fā)現(xiàn)在 食管鱗癌中p16基因突變 率較低而loh(雜合性缺失) 發(fā)生較為頻繁，同時(shí)發(fā)現(xiàn) 82食管鱗癌病人有甲基化 改變。ptenmmac1tep1(vlxn)是具磷酸酯酶活性的抑癌基因其編碼蛋白為蛋白酪氨酸磷酸酶。ffen可使其在局灶粘附點(diǎn)與肌動蛋白結(jié)合 與該位點(diǎn)的復(fù)合物相互作用，在腫瘤細(xì)胞浸潤、腫瘤轉(zhuǎn)移中起到一定作用。shimada等認(rèn)為fhit蛋白 表達(dá)缺失與食管鱗癌的發(fā)生、 發(fā)展有關(guān)。kitamura等研究了fhit基因 在食管鱗癌及侵襲性癌、原位癌和異型增生組織中的表達(dá)，結(jié)果隨著病理組織學(xué)變化嚴(yán)重性的增加，fhit表達(dá)呈進(jìn)行性減少或缺失。免疫組化證實(shí)在食管鱗癌中nmes1表達(dá)水平下調(diào)，表明它是一種核蛋白。nmes1表達(dá)與食管腫瘤發(fā)生的負(fù)相關(guān)，表明它在食管腫瘤發(fā)生中是一種抑制因素(起抑制作用) 食管癌的癌變機(jī)制及腫瘤演進(jìn)過程是多種癌基因與抑癌基因協(xié)同參與、互相調(diào)控的結(jié)果。弄清食管癌的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)的目的是希望它能給臨床診斷、治療、預(yù)后預(yù)測提供簡便有效的方法。隨著對食管癌遺傳因素的深入研究，近年有關(guān)食管癌基因治療的研究已逐漸提上了日程，相信這將會給食