維生素D與癌癥關(guān)系解析

1、維生素 D 與癌癥關(guān)系解析1913 年，美國科學家埃爾默 ? 麥科勒姆 (Elmer McCollum) 和瑪格麗特 ? 戴維斯 (Marguerite Davis) 在魚肝油 里發(fā)現(xiàn)維生素 A 。后來，英國醫(yī)生愛德華 ?梅蘭比 (Edward Mellanby) 發(fā)現(xiàn)魚肝油可以預(yù)防佝僂病， 于是認為是維生素 A 或者其協(xié)同因子在其中發(fā)揮了作用。直到 1921 年，麥科勒 姆發(fā)現(xiàn)，被破壞了維生素 A 的魚肝油具有同樣的預(yù)防佝僂病 的功效，真正發(fā)揮該作用的一種脂溶性維生素由此浮出水面， 它因為是第四種被發(fā)現(xiàn)的維生素而獲名“維生素D”。隨后，科學家發(fā)現(xiàn)，人體在陽光的照射下，能夠經(jīng)由皮膚將體內(nèi)的7-

2、脫氫膽固醇合成為維生素 D ,因此，維生素D也被譽為邙陽 光維生素”。維生素 D 主要包括 5 種化合物，分別為維生素 D1 、D2、 D3、D4和D5，與人體健康關(guān)系較密切的是維生素D2和D3，通常所說的維生素 D即指這兩種形式的維生素 D。其 中，維生素 D2 也稱“骨化醇”，由植物中的麥角固醇經(jīng)過紫外 線照射轉(zhuǎn)化而成 ;維生素 D3 則由人和動物皮膚細胞中含有的 7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后光化學反應(yīng)轉(zhuǎn)變而成，是人體 內(nèi)維生素 D 的重要來源。 食物中獲取的維生素 D 或經(jīng)皮膚合 成的維生素 D 進入肝臟后，在肝微粒體內(nèi)經(jīng) 25-羥化酶的作用形成 25(OH)D ，并伴隨血液循環(huán)進入腎臟

3、， 在腎細胞線粒 體中 1- 羥化酶的作用下生成高生物活性形式1,25(OH)2D 。在維生素 D 發(fā)現(xiàn)后的相當一段時間里， 這種能夠調(diào)節(jié)體 內(nèi)鈣、磷代謝平衡的“陽光維生素”與骨骼健康的關(guān)系受到了 密切關(guān)注，科學家們系統(tǒng)而深入地對其生理學功能進行了研 究和探討。 隨著科學的進步， 人們對于維生素 D 的生理學認 知也在不斷更新。近幾年來，關(guān)于維生素 D 在免疫調(diào)節(jié)、腫 瘤預(yù)防、慢性代謝性疾病預(yù)防以及細胞微環(huán)境調(diào)控等方面的 功能和作用的報道不斷涌現(xiàn)。 美國時代 雜志將“發(fā)現(xiàn)維生 素D更多的健康益處”評為2007年全球醫(yī)學十大發(fā)現(xiàn)之一， 同時也將維生素 D 缺乏列入未被認識的流行病。 尤其值得關(guān)

4、注的是， 近年來科學研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)維生素 D 缺乏可能與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，使得維生素 D 與腫瘤的關(guān)系成為腫瘤預(yù)防研究領(lǐng)域的熱點。正如美國科學家丹尼斯?曼根(Dennis Mangan)所言：“如同癌癥藥物的圣杯，維生素 D 在降低癌癥的發(fā)生率方面所產(chǎn)生的效應(yīng)遠大于戒煙和其他 已知的策略。”維生素 D 可能降低多種癌癥的發(fā)生風險早在 1915 年， 美國科學家霍夫曼 (Hoffman) 發(fā)現(xiàn)，位于不同緯度的城市的居 民癌癥死亡率與其所處地理緯度之間呈現(xiàn)階梯式下降的趨勢。 1937 年，美國學者派勒 (Peller) 等發(fā)現(xiàn)，增加陽光的暴 露能降低癌癥的發(fā)生風險。 基于維生素 D 可

5、經(jīng)日光照射在皮 膚中生成的科學基礎(chǔ)， 加蘭德 (Garland) 等提出， 低水平維生 素D可能與結(jié)直腸癌的高發(fā)生率存在相關(guān)性的假設(shè)。這一推論在隨后開展的大量流行病學研究中得到了驗證。研究顯示， 維生素 D 缺乏和多種腫瘤發(fā)生顯著相關(guān)， 包括結(jié)直腸癌、 乳 腺癌、胰腺癌、肺癌等。首先以結(jié)直腸癌為例， 格蘭特 (Grant) 等在美國人群中開 展的一項關(guān)于日光中 UV-B 射線暴露量與癌癥發(fā)生率的相 關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，在 1970-1994 年長達 24 年的追蹤調(diào)查過 程中，每年約有 23,600 個美國人由于陽光暴露不足而分別 死于 13 種癌癥，其中，結(jié)直腸癌的發(fā)生率與 UV-B 射線暴 露

6、量的相關(guān)性最為顯著。 弗里德曼 (Freedman) 等開展的一項 針對 16,818 例參與者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的發(fā)生 率與血清 25(OH)D 水平呈顯著負相關(guān)，與血清 25(OH)D 水 平低于 50 nmol/L( 毫摩爾 /升 )人群相比，血清 25(OH)D 水平 等于或高于 80nmol/L 的人群結(jié)直腸癌的風險降低了大約 72% 。研究人員運用薈萃分析的系統(tǒng)分析方法，通過對9 項維生素 D 攝入量和 9 項血清 25(OH)D 水平與結(jié)直腸癌發(fā)生 風險的前瞻性人群研究結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)， 高劑量的維生素 D 攝 入和高水平的血清 25(OH)D 分別降低結(jié)直腸癌的風險達 12

7、% 和 33% 。這為維生素 D 在結(jié)直腸癌的預(yù)防方面所發(fā)揮的保 護性作用提供了最有力的證據(jù)。維生素 D 與乳腺癌的發(fā)生風險同樣呈顯著負相關(guān)。 上世 紀 70 年代 (1971-1974 年 )到 1992 年間在美國開展的第一項 全國性健康和營養(yǎng)調(diào)查中進行的回顧性隊列研究結(jié)果表明， 在長達 17 年的跟蹤隨訪過程中， 5009 名受訪的白人女性中， 經(jīng)常接受日光照射的女性比很少或幾乎不接受日光照射的 女性患乳腺癌的風險降低 33% 。迄今，多項人群流行病學研 究關(guān)注了維生素 D 攝入和乳腺癌風險之間的相關(guān)性， 其中最 具有代表性的是以 88,691 名女性為研究對象的護士健康研 究(Nurs

8、es Health Study)。辛(Shin)等人發(fā)現(xiàn)，每天維生素 D 攝入高于 500IU( 國際單位 )的絕經(jīng)前女性相對于攝入量小于 150IU 的絕經(jīng)前女性， 其罹患乳腺癌的風險顯著降低了 28% 左右。病例 -對照人群研究中，意大利學者羅西 (Rossi) 等利 用包括了 78 種維生素 D 來源的食物頻率問卷，對 2569 名 乳腺癌病例和 2588 名正常對照人群的維生素 D 進行比較， 維生素 D 攝入量高的婦女比攝入量低的婦女患乳腺癌的風 險降低 21%,每天攝入維生素 D 多于 143IU ，能有效預(yù)防乳 腺癌。血清 25(OH)D 水平和乳腺癌發(fā)生風險的相關(guān)性研究 也有很

9、多相關(guān)報道，結(jié)果表明低水平的血清 25(OH)D 和乳 腺癌高發(fā)生率之間存在顯著相關(guān)性。本課題組發(fā)表的一項關(guān)于維生素 D 與女性乳腺癌風險關(guān)系的薈萃分析結(jié)果顯示， 血 清 25(OH)D 處于最高水平的女性比血清 25(OH)D 處于最低 水平的女性患有乳腺癌的風險降低近 45% 。因此，維生素 D 在預(yù)防乳腺癌方面的作用是顯而易見的。人群研究還揭示，維生素 D 與胰腺癌、肺癌、卵巢癌、 食管癌等的發(fā)生風險同樣呈負相關(guān)。由 12 萬名男性和女性 參與的衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究 (Health Professionals Follow-Up Study) 和 Nurses Health Study

10、根據(jù)調(diào)查問卷采 集到的飲食信息， 對受訪者的維生素 D 攝入量進行估計。 在 長達 16 年的隨訪中，共有 365 例確診為胰腺癌。研究結(jié)果 顯示，飲食中攝入了較多維生素 D 的受訪者與維生素 D 攝入 量較低的人群相比， 其胰腺癌發(fā)病率較低。 美國學者還發(fā)現(xiàn)， 血清 25(OH)D 水平高于 44nmol/L 的非吸煙者比低于 44nmol/L 的非吸煙者患肺癌的風險降低了近50% 。然而，現(xiàn)有的大多數(shù)維生素 D 相關(guān)的流行病學研究采用 的是包括病例 -對照研究和隊列研究觀察性研究方法， 隨機干 預(yù)人群研究報道較少。 其中，最具影響的是拉佩 (Lappe) 等報 道的在 1179 名婦女中開

11、展的為期 4 年的隨機對照實驗。結(jié) 果發(fā)現(xiàn)，每天同時補充 1100IU 的維生素 D3 和 1450mg( 毫 克 )鈣能降低癌癥的發(fā)生率達 77% 。然而，即使如此，仍亟待開展更多的臨床干預(yù)研究來證明維生素 D 對多種腫瘤的 預(yù)防作用。分子生物學機制研究揭示“陽光維生素”的巨大抗癌潛能 癌癥往往是機體正常細胞在多原因誘導下，經(jīng)多階段與多次 突變所形成的。正常細胞在轉(zhuǎn)化為癌細胞的過程中需要獲得 癌細胞的六大特征： 持續(xù)性地無限制地增殖、 逃避生長抑制、 抵制細胞死亡信號、不朽的復(fù)制機制、血管生成能力、活躍 的侵襲和遷移能力。另外，癌癥細胞還具有招募其他正常細 胞為其生長提供有利的腫瘤微環(huán)境的能

12、力。目前，關(guān)于腫瘤的預(yù)防和治療手段的發(fā)展均是建立在清 楚癌癥發(fā)生發(fā)展的特點，針對癌癥發(fā)展過程中的各個關(guān)鍵環(huán) 節(jié)，將癌癥細胞清除。那么，維生素 D 在抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中究竟能發(fā) 揮哪些作用 ?首先，維生素 D 能有效抑制腫瘤細胞的增殖并促進其分 化 ;其次，維生素 D 能促進癌細胞凋亡；再次，維生素 D 能 抑制癌細胞的侵襲和遷移。 近來研究還顯示， 維生素 D 可能 通過直接抑制主動脈或腫瘤起源的血管內(nèi)皮細胞的增殖，并阻斷血管內(nèi)皮細胞生長因子 (VEGF) 誘導的內(nèi)皮細胞的分支 和延伸所誘導的血管生成。 此外， 維生素 D 還能調(diào)節(jié)細胞的 先天性免疫和獲得性免疫，從而影響腫瘤細胞的微環(huán)境

13、，最 終抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展。警惕維生素 D 缺乏，適當補充維生素 D 既然維生素 D 有如此巨大的抗癌潛能，補充維生素 D 是否是必不可少的 ? 什么樣的人需要補充維生素 D? 又該如何補充呢 ?通常，科學家以血清 25(OH) D 濃度作為人體維生素 D 的營養(yǎng)狀況衡量標準， 25(OH)D 水平高于 20ng/ml( 納克 /毫 升)視為維生素 D充足，12ng/ml 20ng/ml為維生素D不足， 小于12ng/ml則視為維生素D嚴重不足。以此為標準，美國 加州大學河濱分校生物化學家諾曼 (Norman) 等估計， 全球一 半以上的人口維生素 D 缺乏。 調(diào)查研究顯示， 我國中老年人 群

14、中維生素 D 缺乏和不足人群分別占 69.2% 和 24.4% 之多。 由此可見， 維生素 D 缺乏是個相當嚴峻的全球性問題。 老年 人、肥胖者、孕婦以及一些特定的患病人群更容易發(fā)生維生 素D缺乏。目前已知曬太陽是最簡單經(jīng)濟的獲取維生素 D 的方式。 每天進行足量的戶外活動，適當?shù)乇┞队谔柟庀履軒椭つw合成能滿足我們?nèi)梭w大部分需求的維生素D 。值得注意的是，涂抹防紫外線的防曬霜或撐遮陽傘會使獲得維生素 D 的 量大大減少。另外，由于受生活區(qū)域的緯度、種族習俗、人 種膚色、個人的穿衣習慣、季節(jié)變化等影響以及某些特定人 群（如老年人等 ）自身合成維生素 D 的能力下降，單單依靠日 光照射，很多時

15、候并不能獲得足量的維生素D ，此時膳食補充就顯得尤為重要。 2010 年，美國醫(yī)學研究院提出了最新 的維生素 D 推薦膳食攝入量， 1 歲以下嬰兒每天適宜攝入量 為 400IU ； 1-70 歲每日推薦攝入量為 600IU;70 歲以上每日 推薦攝入量為 800IU 。動物性食物是天然維生素 D 的主要來 源，如魚肝油、含脂肪高的海魚和魚卵、動物肝臟、蛋黃、 奶油和奶酪等。 由于富含維生素 D 的天然食物并不多， 所以， 在從天然食物獲取不足的情況下， 通過維生素 D 強化食品或 維生素 D 補充劑適當?shù)匮a充也是必要的。然而，上述維生素 D 推薦攝入量很大程度上是基于維生 素 D 在維持骨健康

16、及正常鈣代謝的功能的基礎(chǔ)上擬定的，很多學者指出這樣的劑量并不足以使維生素 D 發(fā)揮包括抗癌 作用在內(nèi)的其他生理功能。為此，美國維生素 D 協(xié)會提出， 在缺乏適量的陽光暴露的情況下，每日推薦補充維生素 D3 的量分別為： 1 歲以下的健康嬰兒 1000IU ；1 歲以上健康兒 童 1000IU/25 磅（約 11.3 千克 ）體重 ;健康青少年和成人至少5000IU; 孕婦和哺乳期婦女至少 6000IU 。癌癥患者或肥胖者 還應(yīng)在此基礎(chǔ)上適當增加補充量。當然， 過高劑量地攝入維生素 D 也可能引起高鈣血癥等 毒副作用， 因此，美國醫(yī)學研究院將維生素 D 的每日最高耐 受量定為 4000IU 。但這個劑量的設(shè)定由于過于保守而備受 爭議。有研究表明，持續(xù) 20 周，每天攝入 10,000IU 的維生 素 D ，并沒有對人體產(chǎn)生明顯的毒副作用。實際上，在持續(xù) 每天口服 10,000IU 的維生素 D