化療相關(guān)性嘔吐的分類、分級及急性嘔吐的處理原則

1、化化療相關(guān)性療相關(guān)性嘔吐嘔吐的的分類分類、分級分級及急性嘔吐的處理原則及急性嘔吐的處理原則上 海 交 通 大 學 附 屬 第 一 人 民 醫(yī) 院上 海 交 通 大 學 胰 腺 癌 診 治 中 心上 海 市 胰 腺 疾 病 重 點 實 驗 室王理偉王理偉提高緩解率提高緩解率惡性腫瘤治療目標惡性腫瘤治療目標延長生存期延長生存期延長延長DFS根根 治治提高生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量提高病人生活質(zhì)量提高病人生活質(zhì)量在腫瘤治療中占據(jù)越來越重要的地位在腫瘤治療中占據(jù)越來越重要的地位腫瘤治療相關(guān)性嘔吐腫瘤治療相關(guān)性嘔吐伴隨腫瘤治療過程中發(fā)生的惡心嘔吐 部分或完全性腸梗阻 前庭功能障礙 腦轉(zhuǎn)移 電解質(zhì)紊亂:高鈣血癥

2、,高血糖癥,低鈉血癥 尿毒癥 其他伴隨治療，如阿片類 化療藥物（如長春新堿）導致胃肌輕癱 精神生理學的因素，如焦慮導致嘔吐導致嘔吐的因素的因素： CINV （Chemotherapy -induced Nausea and Vomiting) 化療相關(guān)性惡心嘔吐 RINV（Radiation-Induced Nausea and Vomiting） 放療相關(guān)性惡心嘔吐導致嘔吐導致嘔吐的因素的因素：腫瘤治療相關(guān)性嘔吐腫瘤治療相關(guān)性嘔吐伴隨腫瘤治療過程中發(fā)生的惡心嘔吐腫瘤治療相關(guān)嘔吐腫瘤治療相關(guān)嘔吐對病人生活質(zhì)量和抗腫瘤治療的影響對病人生活質(zhì)量和抗腫瘤治療的影響 輕微 ：不適感 嚴重 ：脫水、電解

3、質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良、胃腸道粘膜撕裂出血 治療依從性降低 治療貽誤 中止有效治療CINV分類分類 急性嘔吐 化療后24h內(nèi)發(fā)生 延遲性嘔吐 化療后24h or 更長時間 預期性嘔吐 曾有CINV經(jīng)歷，化療前、中、后發(fā)生 暴發(fā)性嘔吐 預防處理后發(fā)生 難治性嘔吐 CINV預防、解救治療失敗*預期性嘔吐預期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐急性嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐 Delayed化療化療24 hours具有中高度催吐反應的化療引起具有中高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)的惡心嘔吐反應至少持續(xù)3天天u爆發(fā)性嘔吐：爆發(fā)性嘔吐：即使進行了預防性止吐處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進行“

4、解救性治療”u難治性嘔吐：難治性嘔吐：CINV預防和解救措施失敗CINV相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)*Gamma-aminobutyric acid. Diemunsch P, Grlot L Drugs 2000;60:533546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060.5-5-羥色胺羥色胺乙酰膽堿乙酰膽堿組胺組胺內(nèi)啡肽類內(nèi)啡肽類多巴胺多巴胺 P P 物質(zhì)物質(zhì)GABA*EmeticR

5、eflex嘔吐發(fā)生的解剖學機制嘔吐發(fā)生的解剖學機制 外周通路： 迷走神經(jīng)傳入纖維 、交感神經(jīng)節(jié)、舌咽神經(jīng)等 催吐化學感受區(qū)(Chemoreceptor triggerzone，CTZ)：位于延髓第四腦室兩側(cè)，血腦屏障之外 前庭機制 高級皮層中樞的刺激 嘔吐中樞（TC）： 位于延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的側(cè)面 直接調(diào)節(jié), 控制嘔吐的發(fā)生嘔吐相關(guān)受體及其體內(nèi)分布嘔吐相關(guān)受體及其體內(nèi)分布n 5HT3受體 迷走神經(jīng)傳入纖維、CTZ、孤束核n 神經(jīng)激肽 (neurokinin, NK) 受體 胃腸道、CTZ、孤束核(P物質(zhì)作用點位于中樞)n 多巴胺受體 胃腸道、CTZ、孤束核神經(jīng)遞質(zhì)與嘔吐類型神經(jīng)遞質(zhì)與嘔吐類型n 5

6、HT 急性CINV,RINVn P物質(zhì)急性、延遲性CINVn 炎癥因子 延遲性CINVn 多巴胺急性CINV嘔吐發(fā)生的病理生理學嘔吐發(fā)生的病理生理學Chemoreceptor Trigger ZoneVomiting CenterCortexVestibular SystemPeripheral Pathways迷走神經(jīng)迷走神經(jīng)Intracerebral projections前庭神經(jīng)核前庭神經(jīng)核Mechanical tretch GI mucosal injury chemotherapyMotion Labyrinth disordersSensory input Anxiety、fear

7、 memoryD2 5HT3NK15HT3Chemo-receptorsAChH1AChH15HT3ChemotherapyCINV發(fā)生的危險因素發(fā)生的危險因素 化療藥物致吐性：高致吐性化療藥物 病史： 既往化療時發(fā)生過嘔吐 電解質(zhì)紊亂 暈動病病史 焦慮 個人因素 : 年齡 90%MODERATE中度致吐風險中度致吐風險 30-90%LOW 輕度致吐風險輕度致吐風險10-30%MINIMAL 輕微致吐風險輕微致吐風險 1500 mg/m2順鉑 50 mg/m2蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺1500 mg/m2異環(huán)磷酰胺順鉑 75 mg/m2伊立替康紫杉醇多西他賽 (iv & 口服)白蛋白結(jié)合型紫杉醇吉西他濱5

8、-Fu多柔比星脂質(zhì)體培美曲塞VP-16西妥昔單抗赫賽汀(曲妥珠單抗)貝伐單抗吉非替尼索拉非尼希羅達(卡培他濱)2004年意大利佩魯賈會議達成共識，先后被年意大利佩魯賈會議達成共識，先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用HIGH (高度致吐風險,levels 4-5)MODERATE(中度致吐風險,levels 3)AC方案(蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺)順鉑 50 mg/m2環(huán)磷酰胺 1500 mg/m2卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)鏈脲霉素順鉑 75 mg/m2伊立替康長春瑞濱 (口服)阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺1500 mg/m2環(huán)磷酰胺 (口服)異環(huán)

9、磷酰胺白消安 4 mg/d阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷白介素-2 12-15 萬U/m2三氧化二砷苯達莫司汀柔紅霉素洛莫司汀卡莫司汀250 mg/m2Vp-16 (口服)伊達比星伊馬替尼 (口服)放線菌素D美法侖 50 mg/m2甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫唑胺 (口服)氨磷汀 300 mg/m2LOW (輕度致吐風險,levels 2)MINIMAL (輕微致吐風險,levels 1)紫杉醇多西他賽 (iv & 口服)吉西他濱卡培他濱培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷 (低劑量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤 50-250 mg/m2絲裂霉素氨磷汀300 m

10、g/m2多柔比星脂質(zhì)體貝沙羅汀米托蒽醌尼羅替尼紫杉醇-白蛋白納米粒VorinostatIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達沙替尼厄洛替尼長春堿長春新堿長春瑞濱美法侖 (口服低劑量)甲氨蝶呤50 mg/m2羥基脲 (口服)博來霉素-干擾素奈拉濱氟達拉濱克拉屈濱地西他濱來那度胺噴司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鳥嘌呤 (口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥 (口服)地尼白介素2右丙亞胺門冬酰胺酶硼替佐米化療藥物聯(lián)合用藥致吐風險化療藥物聯(lián)合用藥致吐風險單個化療藥物致吐風險聯(lián)合致吐風險2+232+2+

11、233+243+2+243+3+35*不良事件（CTCAE v4.0）1級2級3級4級5級惡心食欲降低，不伴進食習慣改變。經(jīng)口進食減少，但無明顯體重下降，無脫水或營養(yǎng)不良。經(jīng)口攝入能量或水分不足；需鼻飼、靜脈營養(yǎng)或住院治療。-嘔吐24小時內(nèi)發(fā)生12（至少間隔5分鐘）。24小時內(nèi)發(fā)生35次（至少間隔5分鐘）。24小時內(nèi)發(fā)生6次或以上（至少間隔5分鐘），鼻飼、靜脈營養(yǎng)或住院。危及生命，需要緊急處理。死亡惡心嘔吐的惡心嘔吐的毒性毒性分級（分級（NCI-CTC）源自美國國家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標準4.0版本（CTCAE v4.0）。止吐藥物的發(fā)展歷史止吐藥物的發(fā)展歷史 從20世紀50年代的無知

12、60-70年代的束手無策（魯米那） 80年代初多巴胺受體拮抗劑（胃復安） 80年代后期及90年代陸續(xù)出現(xiàn)5HT3受體拮抗劑 21世紀NK-1神經(jīng)受體拮抗劑和新一代5-HT3受體拮抗劑止吐藥物分類止吐藥物分類 5-羥色胺拮抗劑（恩丹西酮等、帕洛諾司瓊） NK1 R拮抗劑（阿瑞吡坦） 多巴胺拮抗劑 吩噻嗪類(異丙嗪、氯丙嗪等) 苯丁酮類(氟哌啶醇) 甲氧氯普胺（胃復安） 皮質(zhì)激素 苯二氮卓類(勞拉西泮)：皮質(zhì)機制 大麻酚類(屈大麻酚,大麻隆) 抗阻胺藥：止吐和對抗多巴胺受體拮抗劑的張力障礙作用 草藥：姜、薄荷皮質(zhì)激素的止吐作用機制皮質(zhì)激素的止吐作用機制 不詳 中樞：可能通過影響腦內(nèi)前列腺素的活動、

13、調(diào)節(jié)血腦屏障、抑制皮質(zhì)向嘔吐中樞發(fā)放沖動 外周：通過其抗炎作用抑制腸道釋放5-羥色胺或干擾胃腸道5-HT3受體的功能5-HT3 RA的分類的分類n 第一代 Ondansetron（樞復寧）-1984年開發(fā)，1991年批準上市 Tropisetron-歐洲 Granisetron-1988年開發(fā)，1991 及1994年分別在英國及美國被批準上市 Dolasetron-1997年批準上市 Ramosetron-日本及東亞地區(qū)n 第二代 Palonosetron-2003年常用常用5-HT3R拮抗劑的特點拮抗劑的特點消除半衰期消除半衰期與與5-HT3R5-HT3R親和力親和力pKipKi（- -Ki

14、Ki） 用法用法分類分類恩丹西酮恩丹西酮3 34h4h8.398.398mg8mg，3 3次次/ /日日第一代第一代多拉司瓊多拉司瓊7.3h7.3h7.67.610mg/10mg/日日第一代第一代托烷司瓊托烷司瓊8h8h/ /5mg/5mg/日日第一代第一代格拉司瓊格拉司瓊9h9h8.918.913mg/3mg/日日第一代第一代雷莫司瓊雷莫司瓊6h6h/ /0.3mg/0.3mg/日日第一代第一代帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊40h40h10.4510.450.25mg0.25mg第二代第二代CINV治療策略的發(fā)展治療策略的發(fā)展Monotherapy( a 5-HT3 RA)Dual Therapy(p

15、lus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist)more嘔吐控制的原則嘔吐控制的原則 目標：預防惡心嘔吐的發(fā)生 中高度催吐風險化療藥物引起惡心嘔吐至少持續(xù)4天。需要采取措施使患者度過整個危險期 口服和靜脈給予止吐藥物療效相當 放化療前用藥 考慮止吐藥的毒性 選擇止吐藥物應考慮抗腫瘤治療的催吐性、既往止吐的體驗、患者的因素CINV處理步驟處理步驟n 評估 化療方案致吐風險評估 患者個體因素評估 病史評估n 預防方案選擇n 解救措施 總原則是給予不同類型止吐藥 非口服給藥 多種藥物聯(lián)合（作用不同途徑） 按時給藥 足量補液，及時糾正電解質(zhì)